專(zhuān)利名稱(chēng)：：氨基雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列新型化合物，它們是9型磷酸二酯酶(PDE9)的選擇性抑制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種用于治療和預(yù)防神經(jīng)退行疾病和其他受PDE9調(diào)節(jié)影響的疾病和失調(diào)癥的吡唑并[3.4-d]嘧啶酮化合物。
背景技術(shù)：
：環(huán)核苷環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸酯(cGMP)和環(huán)腺苷單磷酸酯(cAMP)是重要的第二信使，因而是控制和調(diào)節(jié)各種器官中的多數(shù)細(xì)胞事件(生理學(xué)上和病理生理學(xué)上)的關(guān)鍵因素。環(huán)狀GMP由GTP通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)的催化反應(yīng)而形成，其通過(guò)一氧化氮(NO)活化。之后，環(huán)狀GMP使cGMP依賴(lài)型蛋白激酶活化，從而介導(dǎo)局部和全身信號(hào)發(fā)送。心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中的各種生理學(xué)過(guò)程通過(guò)NO/cGMP通路控制，這種通路包括離子通道傳導(dǎo)、肝糖分解、細(xì)胞凋亡和平滑肌松弛。在血管中，血管平滑肌的松弛導(dǎo)致血管舒張和血流增加。磷酸二酯酶(PDE)家族的酶使cGMP禾HcAMP水解。PDE9酶被認(rèn)為是PDE酶家族中新的一員，其對(duì)cGMP而非cAMP選擇性水解。參見(jiàn)Fisher等人的乂歷o/.C/ie肌，273(25)，15559-15564(1998)。已發(fā)現(xiàn)PDE9存在于各種人體組織中，即存在于睪丸、大腦、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺和脾中以及存在于各種人體組織的脈管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞中。近來(lái)的研究直接暗示了阿爾茨海默氏癥(Alzheimer'sDisease)中NO/cGMP/cGK信號(hào)發(fā)送功能紊亂。例如，研究表明，淀粉樣-fi肽對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP，一種與認(rèn)知和記憶力相關(guān)的生理現(xiàn)象)的破壞源自NO/cGMP信號(hào)發(fā)送功能失調(diào)。Puzzo等人丄A^/廠osc/.，25(29):6887-6897(2005)。此外，在大鼠中的研究表明，由于前腦乙酰膽堿脂酶的損耗因而記憶力損耗(這與阿爾茨海默氏癥相關(guān))，服用一氧化氮模擬劑使GC活性提高并且扭轉(zhuǎn)記憶力中的認(rèn)知不足。Bennett等人A/eMro/^yc/ic^/wrwaco/ogy,32:505-513(2007)。因此，人們認(rèn)為能夠增強(qiáng)GC/NO/cGMP/cGK信號(hào)級(jí)聯(lián)的治療劑可被用作治療阿爾茨海默氏癥和其它神經(jīng)退行失調(diào)癥的新途徑。通過(guò)降低或抑制通過(guò)PDE9的cGMP水解，PDE9抑制劑提高了細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平，因而增強(qiáng)或延長(zhǎng)了其作用。還發(fā)現(xiàn)，提高大鼠中cGMP的濃度導(dǎo)致在社交和物體識(shí)別測(cè)試中的學(xué)習(xí)和記憶能力改善。參見(jiàn)例如Boess等人的A^Mra/Aawwco/ogy,47:1081-1092(2004)。研究表明抑制PDE9使LTP增加。Hendrix,5MC尸Aamiaco/.,5(Supp1):55(2005)。因此，需要一種PDE9抑制劑，其可以有效治療通過(guò)抑制PDE9來(lái)調(diào)節(jié)或正?；牟“Y。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>及其藥學(xué)上可接受鹽，其中R、Ri、R2和R3如本文所定義。本發(fā)明還涉及一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽以及藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑，并且可選進(jìn)一步包含第二藥學(xué)試t明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種式(I)化合物，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于抑制哺乳動(dòng)物中的PDE9的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述抑制，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物PDE9抑制量的a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或b)藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽以及藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物中的神經(jīng)退行疾病的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述治療，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的神經(jīng)恢復(fù)的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述神經(jīng)恢復(fù)，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明進(jìn)一步還涉及一種用于改善哺乳動(dòng)物中的認(rèn)知缺陷和治療哺乳動(dòng)物中的認(rèn)知受損的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述改善和治療，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。通過(guò)參照以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述以及所附權(quán)利要求書(shū)可以更清楚地理解本發(fā)明的性質(zhì)，其中本發(fā)明的前述優(yōu)點(diǎn)和特征和其它優(yōu)點(diǎn)和特征在此后會(huì)變得顯而易見(jiàn)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括一種式(I)的新型的選擇性PDE9抑制，11及其藥學(xué)上可接受鹽，其中R選自由(C廣C6)垸基、(C2-Q0烯基、(CVC6)炔基、(CrCs)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組，各個(gè)基團(tuán)可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(C,-C4)垸基、(Q-C4)垸氧基、鹵素和(d-C4)鹵代垸基組成的組；Ri選自由氫、(C廣GO垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C廣C4)鹵代烷基和環(huán)丙基組成的組；R2選自由(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C廣QO鹵代烷基、雜芳基(選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基組成的組)和ERs組成的組，其中所述雜芳基可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(d-CO烷基和(d-Q:i鹵代烷基組成的組；R3選自由氫、(C廣C4)垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(CrC6)環(huán)垸基和(CVC4)鹵代烷基組成的組；E選自由-CH2—、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—和—C(O)-組成的組；R5選自由(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基組成的組，這些基團(tuán)中的任意一個(gè)可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(C廣C4)垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(d-C4)羥烷基、(d-Q)鹵代垸基、(C廣C4)烷氧基、(Q-CO鹵代烷氧基、(C3-Cs)環(huán)烷基、鹵素、氰基、苯基、嗎啉基、(d-C4)烷氨基、吡唑基、三唑基和咪唑基組成的組。優(yōu)選地，R選自由乙基、異丙基、三氟乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二氟環(huán)己基、甲氧基苯基和四氫-2H-吡喃-4-基組成的組；Ri是氫或甲基；112是甲基、三氟乙基、三氟丁基、嘧啶基、三氟甲基嘧啶基或ER5;113是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基或環(huán)丙基；E是-CH2-或-C(O)-;Rs選自由被取代的或未被取代的環(huán)戊基、嗎啉基、苯基、萘基、芐氧基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、噌啉基、萘啶基(naphthydrinyl)、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并噻二唑基、四氫吡唑并[l,5-a]吡啶基、二氫苯并二噁英基、咪唑基、二氫苯并呋喃基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并二噁英基、噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氫苯并噻唑基、二氫苯并噁嗪基、四氫吡喃基、四氫吡唑并[l,5-a]氮雜卓基和二氫吡咯并[l,2-b]吡唑基組成的組。更優(yōu)選地，R選自由異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和四氫-2H-吡喃-4-基組成的組；Ri是氫；R2是ERs;113是甲基或乙基；E是-CH2-;Rs選自由苯基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基和5-甲基吡嗪-2-基組成的組。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，該化合物是6-[(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-1-(2-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-萄-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-l-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]卩比咯烷-3-基卜1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[a4-反式)-l-苯甲?；?4-甲基吡咯垸-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[3-(三氟甲基)芐基]卩比咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-2-基甲基)口比咯烷-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-{[6-(三氟甲基)卩比啶-3-基]甲基}吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-l-(喹喔啉-6-基甲基)妣咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(嘧啶-5-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫_411-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l,4-二甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(2,2,2-三氟乙基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲萄吡咯垸-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-8-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-異丙基吡咯垸-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-3-甲基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(33,48)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(2-苯基乙基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基〉-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(吡啶-2-基甲基)P比咯垸-3-基]-l,5陽(yáng)二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-4-甲基-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]噴、卩定-4-酉同；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-2-基甲基)吡咯垸-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯垸-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-(三氟甲基)口比咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-[(38,48)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-節(jié)基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯垸-3-基P1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(l-芐基吡咯垸-3-基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-K3S,4S)-l-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-4-乙基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(3，4-反式)-4-乙基-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-4-乙基-l-(喹喔啉-6-基甲基)吡咯垸-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3S,4S)-l-[(l,3-二甲基-lH-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(4,5,6,7-四氫吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基》-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基V1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(33,43)-1-(噌啉-3-基甲基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1-環(huán)戊基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(喹喔啉-6-基甲基)-4-(三氟甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡咯垸-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-l-([2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基卜4-甲基吡咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-環(huán)丙基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基〉-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-環(huán)丙基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-環(huán)丙基-l-甲基吡咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-乙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(3，4-反式)-4-乙基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基}-1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-(2，2,2-三氟乙基)P比咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(4，4-二氟環(huán)己基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l，5-萘啶-4-基甲基)P比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l,8-萘啶-4-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[3S,4S]-4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基甲基)吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-{(3,4-反式)-1-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(3，4-反式)-1-[(8-氟喹啉-2-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基}-1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-{(力-1-[(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)丁基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38，48)-4-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{(3，4-反式)-4-乙基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]口比咯垸-3-基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33，43)-4-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯垸-3-基}-1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,45)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(33，43)-4-甲基-1-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1-(四氫-2^1-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,43)-4-甲基-1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]卩比咯烷-3-基}-1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-H[6-(三氟甲基)口比啶-3-基]甲基)吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33,48)-4-甲基-1-[(1-甲基-111-咪唑并[4,5-(;]吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33,48)-1-[(1,3-二甲基-111-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；18"環(huán)丁基-6j(3+反式)l甲基小[(2-甲基嘧啶-5-基)甲蜀吡咯烷-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(33，48)-1-(2,1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹喔啉-2-基甲基)卩比咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(33，48)-4-甲基-1-(喹啉-4-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(38,43)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯垸-3-基]-1-(四氫-21^吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(3-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-(35-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[4-(三氟甲基)芐基]口比咯烷-3-基Ll-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-乙基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯垸-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,48)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(2-氟芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[2-(三氟甲基)芐基]口比咯垸-3-基Ll-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]噴啶-4-酮；6-[(33,48)-1-(2,4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-噻喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(2-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-(3-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4SM-甲基-l-[3-(三氟甲基)芐基]吡咯垸-3-基pi-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-卩比唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(26-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-乙基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-乙基-l-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-乙基-l-(吡啶-2-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；206-[(3S,4S)-4-乙基-l-(喹喔啉-2-基羰基)卩比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(嘧啶-2-基甲基)P比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；2-(K3S,4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-45-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-l-基〉甲基)苯甲腈；3-G(3S,4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-45-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-1-基}甲基)苯甲腈；4-(((3S,4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-P比喃-4-基)-45-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯垸-1-基}甲基)苯甲腈；l-環(huán)戊基-6-K3，4-反式)-4-甲基-l-[3-(lH-吡唑-l-基)芐基]口比咯烷-3-基p1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]吡咯垸-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-1-(2-氯-6-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2,3-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-1-[2-(二氟甲氧基)芐基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(2-乙氧吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-l-(4,5,6,7-四氫吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2，3-二氫-l,4-苯并二噁英-6-基甲基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-1-[4-(111-咪唑-1-基)芐基]-4-甲基吡咯垸-3-基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,5-二氯芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,3-二氫-l-苯并呋喃-7-基甲基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(2,3-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(5-氟-2-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-氟-4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(3-氟-4-甲基芐基)-4-甲基吡咯院-3-基]-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(4-異丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式)-l-[(l,3-二甲基-lH-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基卜l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,3-二氟-4-甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-H[6-(lH-吡唑-l-基)吡啶-2-基]甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-口比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1陽(yáng)環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(2-萘基甲基)吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基卜l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-乙氧芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基;]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式)-4-甲基-l-[4-(lH-l,2,4-三唑-l-基)芐基]吡咯垸-3-基Ll,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(1-萘基甲基)吡咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(3-氟-4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,5-二甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲萄吡咯烷-3-基》-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-氟-6-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2，3-二氫-l,4-苯并二噁英-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6陽(yáng)[(3,4-反式)-1-(2-氯-4-氟芐基)陽(yáng)4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-口比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2,4-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；231-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3,5-二甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3-乙氧芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-1-(4-氯-2-氟芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-([(3,4-反式)-3-(l-環(huán)戊基-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)_4_甲基吡咯烷-1_基]甲基}苯甲腈；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(2,5-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-{[(3,4-反式)-3-(1-環(huán)戊基-4-氧代-4，5-二氫-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-6-基)_4-甲基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲腈；6-[(3,4-反式)-1-(3-氯-4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-1-[4-(二氟甲氧基)芐基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(3-甲基芐基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3,4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2，5-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基H,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6_[(3,4-反式)-1-(3-氯-2-氟芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-口比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,3-二氯芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3-氟-2-甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫—4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯垸-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-1-[(2-乙基嘧啶-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(4-異丙基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(1-乙基-111-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基〉-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(異噁唑-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(4-乙氧芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-萄甲基}-4-甲基吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基H，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯垸-3-基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3,4-反式)-4-甲基-l-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)甲基]P比咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；251-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(2-甲基芐基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-異丙氧芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-1-(噌啉-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-[3-(二氟甲氧基)芐基]-4-甲基吡咯垸-3-基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(4-氟-3-甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式)-4-甲基-l-[4-(lH-吡唑-l-基)芐基]卩比咯垸-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3，4-反式)-l-[(2,7-二甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基H，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(3,5-二氯芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(4-異丙氧芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-([2-(l-羥基-l-甲基乙基)P比啶-4-基]甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-l-(4,5，6,7-四氫-l，3-苯并噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(米基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,6-二氯芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-口比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-{[(3，4-反式)-3-(1-環(huán)戊基-4-氧代-4,5-二氫-1^吡唑并[3,4-，密啶-6-萄_4_甲基吡咯烷_(kāi)1-基]甲基}苯甲腈；1陽(yáng)環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,6-二甲基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-1-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基H，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3,5-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3,4-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3,4-反式)-4-甲基-l-[(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基]P比咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式)-4-甲基-l-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-l,4-苯并噁嗪-7-基)甲基]卩比咯垸-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(3-苯基丙基)口比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[2-(三氟甲基)芐基]口比咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(4,4，4-三氟丁基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-卩比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(環(huán)戊基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,4-二甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]口比咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；276-[(3,4-反式)-1-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-萄-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(3,4-反式)-1-[2-(芐基氧)乙基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,6-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(3，5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基》-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,4-二氯芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(5,6,7,8-四氫-411-吡唑并[1,5-^氮雜卓-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3-氟芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2-甲氧基-5-甲基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(2-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1，5-二氫-很-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3，4-反式)-l-(2-氯芐基)陽(yáng)4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(3,4-二氯芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3,4-反式)-l-(2，l,3-苯并噻二唑-4-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[(2-丙基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯垸-3-基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3,4-反式)-l-[(l-乙基-lH-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基卜l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)芐基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)芐基卩比咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3,4-反式)-4-甲基-l-[(l-甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3,5-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學(xué)上可接受鹽。我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)活性(包括選擇性抑制PDE9)，這使得它們適于治療、預(yù)防和/或控制可以通過(guò)抑制PDE9來(lái)調(diào)節(jié)或正?；牟“Y。可以根據(jù)IUPAC(國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))或CAS(化學(xué)文摘社，Columbus，OH)的命名體系對(duì)本發(fā)明的化合物和中間體進(jìn)行命名。定義本文所用某些術(shù)語(yǔ)通常如下定義本文中各種含有碳?xì)涞钠沃械奶荚雍靠梢酝ㄟ^(guò)前綴表示，該前綴表示該片段中碳原子的最少個(gè)數(shù)和最多個(gè)數(shù)。因此，例如(CVQ)烷基指具有1至6個(gè)碳原子的烷基，包括兩個(gè)端點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指結(jié)合有氧原子的直鏈的或支化的一價(jià)飽和脂族烴基，該氧原子被連接到核心結(jié)構(gòu)上。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。術(shù)語(yǔ)"烷基"指飽和的一價(jià)直鏈或支鏈脂族烴基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基等等。術(shù)語(yǔ)"烯基"指具有1個(gè)或更多個(gè)雙鍵的部分不飽和的直鏈或支鏈脂族烴基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、正戊烯基等等。術(shù)語(yǔ)"烯基"涵蓋了具有"順式"方向和"反式"方向的基團(tuán)，或者具有"Z"方向和"E"方向的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"炔基"指具有1個(gè)或更多個(gè)雙鍵的部分不飽和的直鏈或支鏈脂族烴基。炔基的實(shí)例包括l-丙炔基、2-丙炔基(也被稱(chēng)為炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等等。術(shù)語(yǔ)"芳基"指單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系，例如為蒽基、芐基、芴基、茚基、萘基、苯并蒽基、苯基等等。術(shù)語(yǔ)"芳基"還包含上述環(huán)系的部分氫化衍生物，例如1,2,3,4-四氫萘基。術(shù)語(yǔ)"芳基氧"指結(jié)合有氧原子的芳基，該氧原子連接到核心部分，諸如芐基氧。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指飽和的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基。環(huán)垸基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣"表示氯、溴、氟和碘的原子和基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"指其中至少一個(gè)氫基被鹵素基團(tuán)替代的烷基和環(huán)烷基。在一個(gè)以上氫被鹵素替代時(shí)，這些鹵素可以是相同的或不同的。鹵代垸基的實(shí)例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4，4,4-三氟丁基、4,4-二氟環(huán)己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴甲基等等。術(shù)語(yǔ)"鹵代烷氧基"指其中至少一個(gè)氫基被鹵素基團(tuán)替代的垸氧基。在一個(gè)以上氫被鹵素替代時(shí)，這些鹵素可以是相同的或不同的。鹵代烷氧基的實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2,2-三氟乙氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基等等。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"包括含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(諸如氮、氧和硫)的雜環(huán)不飽和環(huán)系。如果該雜芳基包含一個(gè)以上雜原子，那么這些雜原子可以是相同的或不同的。該雜芳基可以通過(guò)碳原子或雜原子結(jié)合。術(shù)30語(yǔ)"雜芳基"還包括上述環(huán)系的部分氫化衍生物。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、咪哇啉基、咪唑基(也被稱(chēng)為"l，3-二唑基")、n引哚基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、異噁唑基、吡喃基、吡嗪基(也被稱(chēng)為1,4-二嗪基)、吡唑基(也被稱(chēng)為"l，2-二唑基")、吡唑啉基、pyrazyl、、噠嗪基(也稱(chēng)為1,2-二嗪基)、吡啶基、嘧啶基(也被稱(chēng)為"l,3-二嗪基")、吡咯基、噻二嗪基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、硫代呋喃基(thiof函yl)(也被稱(chēng)為"苯硫基")、噻喃基(thiopyranyl)、三嗪基、三唑基等等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還涵蓋了其中2個(gè)或3個(gè)環(huán)稠合到一起的基團(tuán)，其中這些環(huán)中至少一個(gè)環(huán)包含雜原子作為環(huán)原子，其包括其中(a)雜環(huán)烷基環(huán)與芳基或雜芳基環(huán)稠合的基團(tuán)或者(b)環(huán)烷基環(huán)與雜芳基環(huán)稠合的基團(tuán)。2-稠合雜芳基環(huán)的實(shí)例包括苯并二噁英基、二氫苯并二噁英基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、四氫苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(也被稱(chēng)為"苯并苯硫基"、"硫萘基"和"苯并硫代呋喃基")、苯并噁嗪基、二氫苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、異苯并二氫吡喃基(isochromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(也被稱(chēng)為"l,2-苯并二嗪基")、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[l,2-a]吡啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基)、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、萘啶基、氧硫雜環(huán)并吡咯基(oxathiolopyrrolyl)、蝶啶基、pthalazinyl、嘌呤基(也被稱(chēng)為"咪唑并[4,5-d]嘧啶基")、吡喃并吡咯基、吡唑并氮雜卓基、四氫吡唑并氮雜卓基(例如四氫吡唑并[l,5-a]氮雜卓基)、吡唑并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基(例如四氫吡唑并[l,5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[3,4-d]嘧啶基)、吡啶并吡嗪基(例如吡啶并[2,3-b]吡嗪基)、吡啶并吡啶基、吡咯并吡唑基、二氫吡咯并吡唑基(例如二氫吡咯并[l,2-b]吡唑基)、喹唑啉基(也被稱(chēng)為"l,3-苯并二嗪基")、喹啉基(也被稱(chēng)為"l-benzazinyl")、異喹啉基(也被稱(chēng)為"2-benzazinyl")、喹嗪基(quinolizinyl)、酉昆醇基(quinolyl)、異醌醇基(isoquinolyl)、喹喔啉基、二硫萘二基(d池ianaphthalenyl)、噻吩并呋喃基(例如噻吩并[3，2-b]呋喃基)等等。三稠合雜芳基環(huán)的實(shí)例包括吖啶基、二吖蒽基、三吖菲基、咔唑基、咔唑啉基、糠并噌啉基(furocinnolinyl)、萘嵌間二氮(雜)苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、噻蒽基、占卩屯基(xanthenyl)術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指其中碳原子中的至少一個(gè)被諸如氮、氧或硫的雜原子替代的飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)垸基。如果雜環(huán)包含一個(gè)以上雜原子，那么這些雜原子可以是相同的或不同的。雜環(huán)烷基可以通過(guò)碳原子或雜原子結(jié)合。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧雜環(huán)戊基、咪唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噻嗪烷基等等。環(huán)狀基團(tuán)可以以一種以上的方式結(jié)合其它基團(tuán)。如果沒(méi)有特別說(shuō)明結(jié)合方式，那么意指所有可能的排列方式。例如術(shù)語(yǔ)"吡啶基"包含2-、3-或4-吡啶基。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"指包括例如狗、貓、牛、綿羊、山羊、馬和人類(lèi)的動(dòng)物。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)"氧代"指通過(guò)碳原子和氧原子組合而形成的羰基。術(shù)語(yǔ)"患者"包括人類(lèi)患者和非人類(lèi)患者。短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受"表示，所指定的載劑、載體、稀釋劑和/或鹽通常在化學(xué)上和/或物理學(xué)上與包含在制劑中的其它成分相容并且在生理學(xué)上與其受體相容。術(shù)語(yǔ)"鹽"指式(I)化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。上述鹽可以在最終分離和純化化合物期間原位制成，或者可以通過(guò)如下制成單獨(dú)地將式(I)化合物、前藥或立體異構(gòu)體與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸或件進(jìn)行反應(yīng)，然后分離所形成的鹽。具有代表性的陰離子鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸32鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。具有代表性的陽(yáng)離子鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽等等。通常參見(jiàn)例如Berge等人的,尸/^rm.66,1-19(1977)。式(I)化合物的鹽可以通過(guò)如下容易地制成將式(I)化合物的溶液和適當(dāng)?shù)乃峄驂A混合到一起。該鹽可由溶液沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集或者可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。術(shù)語(yǔ)"基團(tuán)"指一組原子，其在化學(xué)反應(yīng)中以單一反應(yīng)物的形式起作用，例如有機(jī)基團(tuán)是賦予包含該基團(tuán)的化合物特定性質(zhì)或者在一系列反應(yīng)或轉(zhuǎn)化期間保持不變的一組原子。符號(hào)"-"表示共價(jià)鍵。短語(yǔ)"反應(yīng)惰性溶劑"或"惰性溶劑"指不會(huì)以對(duì)所需性質(zhì)產(chǎn)生不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用的溶劑或溶劑混合物。本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"、"治療的"、"被治療的"或"治療作用"包括預(yù)防性(例如預(yù)防疾病的)、緩解性或治愈性應(yīng)用或結(jié)果。式(I)化合物可以包含不對(duì)稱(chēng)或手性中心，因而以不同立體異構(gòu)形式存在。除非另有聲明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本文所描述、闡述和/或討論的新型化合物的所有立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋混合物)都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，除非另有聲明，本發(fā)明涵蓋了所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。優(yōu)選的是核心吡咯烷基的構(gòu)象為(3S,4S)對(duì)映異構(gòu)體?？梢曰诜菍?duì)映異構(gòu)混合物的物理化學(xué)差異通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法(諸如色譜分離和/或分級(jí)結(jié)晶)將該混合物分離成單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)如下分離使對(duì)映異構(gòu)體的混合物與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如醇)進(jìn)行反應(yīng)從而將其轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；分離該對(duì)映異構(gòu)體；然后將單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。其它方法包括采用手性鹽以及手性色譜拆分外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式(I)化合物可以以如下結(jié)晶形式存在，諸如以水合物(其中水分子結(jié)合到該化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)中)形式存在和以溶劑化物(其中溶劑分子結(jié)合到其中)形式存在。所有上述水合物和溶劑化物形式被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。從業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到式(I)化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在，即兩種異構(gòu)體(它們彼此間處于快速平衡狀態(tài))之間存在平衡。常見(jiàn)的互變實(shí)例是酮-烯醇互變，即一種互變異構(gòu)體超過(guò)其它互變異構(gòu)體的程度取決于各種因素，包括取代形式和溶劑類(lèi)型。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明將認(rèn)識(shí)到其它實(shí)例。式(I)的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有聲明。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)"前藥"指在施用后通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程(例如當(dāng)遇到生理pH時(shí)或通過(guò)酶作用)在體內(nèi)釋放藥物的藥物前驅(qū)體。前藥本身在其保留在體內(nèi)期間可以具有生物學(xué)活性或者可以轉(zhuǎn)化成生物活性化合物(例如通過(guò)代謝或水解)。關(guān)于前藥制備和使用的討論由Higuchi禾卩Stella的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",Vol.14，ACSSymposiumSeries禾卩"BioreversibleCarriersinDrugDesign",E.B.Roche編輯，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供。各種式(I)化合物的所有前藥都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還涵蓋了經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其與本文所述那些化合物相同，不同之處在于一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占主導(dǎo)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢該饺胧?I)化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受鹽都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物，例如，摻入了放射性同位素(諸如3H和14C)的那些，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。氚(即3H)和"C特別有利于，因?yàn)樗鼈円子谥苽洳⑶胰菀讬z測(cè)。此外，用較重的同位素(例如氘，即2H)進(jìn)行取代可提供某些治療好處(由于更好的代謝穩(wěn)定性)，例如，增加的體內(nèi)半衰期或者降低的劑量需求，因此，在某些情況下這可能是優(yōu)選的。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受鹽通常通過(guò)如下制成實(shí)施與以下示意圖和/或?qū)嵤├泄_(kāi)的那些類(lèi)似的工藝，但用容易得到的經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑代替未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含一定量的式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽，可選包含藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物具有有效抑制哺乳動(dòng)物中的酶PDE9的用量。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明包括組合使用式(I)所提供的PDE9抑制劑化合物和一種或多種額外的藥學(xué)上可接受活性試劑。如果組合施用活性試劑，那么它們可以以單獨(dú)劑型形式順序施用或同時(shí)施用，或者可以以單一劑型形式組合施用。因此，本發(fā)明還包含一種藥物組合物，其包含一定量的(a)第一試劑，該第一試劑包含式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽；和(b)第二藥學(xué)上活性試劑；和(c)藥學(xué)上可接受載劑、載體或稀釋劑。根據(jù)待治療的疾病、失調(diào)癥或病癥，可選選擇各種藥學(xué)活性試劑與式(I)化合物結(jié)合使用?？膳c本發(fā)明的組合物組合使用的藥學(xué)活性試劑包括但不限于(i)乙酰膽堿酯酶抑制劑，諸如多萘哌齊鹽酸鹽(donepezilhydrochloride，E2020,ARICEPT,MEMAC)、毒扁豆堿水楊酸鹽(physostigminesalicylate，ANTILIRIUM)、毒扁豆堿硫酸鹽(physostigminesulfate,ESERINE)、美曲磷酯(metrifonate)、新斯的明(neostigmine)、溴比斯的明(MESTINON)、阿伯斯的明(ambenonium，MYTELASE)、demarcarium、Debio992(也被稱(chēng)為ZT-1)、利凡斯的明(rivastigmine，EXELON)、拉多替吉(ladostigil，也被稱(chēng)為T(mén)V3326)、NP-0361、氫溴酸加蘭他敏(galantaminehydrobromide，RAZADYNE,RIMINYL，NIVALIN)、他可林(tacrine,COGNEX)、維35口丫啶馬來(lái)酸酉旨(velnacrinemaleate)、memoquin、石杉石咸甲A(huperzineA，HUP-A)、苯羥基丙氨酸(phenserine)禾卩氯化騰喜龍(edrophonium,ENLON,TENSILON);(ii)淀粉樣蛋白-J3(或其片段)，諸如與panHLADR-結(jié)合抗原(PADRE)共軛的A13w5、ACC-OOl、ACI-01、ACI-24、AN-1792、AffitopeAD-01、CAD106和V-950;(iii)淀粉樣蛋白-15(或其片段)的抗體，諸如Bapineuzumab(也被稱(chēng)為AAB-001)、AAB-002、ACI-01-Ab7、BAN-2401、靜脈內(nèi)Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人性化m266)、PF-04360365(也被稱(chēng)為RN-1219)、RN-6G、R-1450、ACU-5A5、huC091以及國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959、美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)EP0994728和1257584和美國(guó)專(zhuān)利5,750,349中公開(kāi)的那些；(iv)淀粉樣蛋白的降低或抑制試劑(包括用于降低淀粉樣堆積和纖維溶解的那些試劑)，諸如Bisnorcymserine(也被稱(chēng)為BNC)、比格列酮(pioglitazone)、PBT2、氟比洛芬(flurbiprofenANSAID,FROBEN)及其R-異構(gòu)體、Tarenflurbil(也被稱(chēng)為MPC-7869;FLURIZAN)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen，F(xiàn)ENOPRON,NALFON)、布洛芬(ibuprofen，ADVIL,MOTRIN,NUROFEN)、布洛芬賴(lài)氨酸鹽(ibuprofenlysinate)、甲氯芬另卩酸(meclofenamicacid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamatesodium，MECLOMEN)、吲哚美辛(indomethacin，INDOCIN)、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium，VOLTAREN)、雙氯芬酸鉀(diclofenacpotassium)、舒林酸(sulindacCLINORIL)、舒林酸硫化物(sulindacsulfide)、二氟尼柳(diflusinal，DOLOBID)、萘普生(Naproxen，NAPROSYN)、萘普生鈉(ANAPROX,ALEVE)、胰島素降解酶(也被稱(chēng)為胰島素抵抗細(xì)胞)、白果萃取物Egb-761(ROKAN,TEBONIN)、高?；撬?tramiprosate，NC-758,CEREBRIL，ALZHEMED)、Eprodisate(NC-503,FIBRILLEX,KIACTA)、化合物W(3,5-雙(4-硝基苯氧基)苯甲酸)、NGX-96992、腦菲肽酶(也被稱(chēng)為中性肽鏈內(nèi)切酶NEP)、青蟹肌醇(也被稱(chēng)為鯊肌醇，ELND005,AZD-103)、阿托伐他汀(atorvastatinLIPITOR)、辛伐他汀(simvastatin,ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3和RAGE(高度糖基化終產(chǎn)物的受體)抑制劑；(v)a-腎上腺素受體拮抗劑，諸如氯壓定(clonidine，CATAPRES)、間羥胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET,DOPAMET,NOVOMEDOPA)、替扎尼定(tizanidine，ZANAFLEX)、苯腎上腺素(也被稱(chēng)為去氧腎上腺素)、甲氧胺(methoxamine)、西拉唑林(cirazoline)、胍法辛(guanfacine，INTUNIV)、洛非西定(lofexidine)、甲苯噻嗪、莫達(dá)非尼(modafinilPROVIGIL)、艾捉非尼(adrafinil)和阿莫達(dá)非尼(a麵dafmil，NUVIGIL);(vi)/3-腎上腺素受體阻斷劑(/3阻斷劑)，諸如卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol，BREVIBLOC)、拉貝洛爾(labetalol，NORMODYNE,TRANDATE)、氧烯洛爾(oxprenolol，LARACOR,TRASACOR)、剛哚洛爾(pindolol,VISKEN)、普萘洛爾(propanolol，INDERAL)、索他洛爾(sotalol，BETAPACE,SOTALEX,SOTACOR)、噻嗎洛爾(timolol,BLOCADREN,TIMOPTIC)、醋丁洛爾(acebutolol，SECTRAL,PRENT)、納多洛爾(nadolol，CORGARD)、酒石酸美托洛爾(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛爾(TOPROL-XL)、阿替洛爾(atenolol,TENORMIN)、丁氧胺和SR59230A(Sanofi);(vii)抗膽堿能藥，諸如阿米替林(amitriptyline，ELAVIL,ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸苯扎托品(benztropinemesylate,COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl,ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine，BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine，NORFLEX)、天仙子胺(hyoscyamine)、阿托品(ATROPEN)、車(chē)莨菪堿(反式DERM-SCOP)、車(chē)莨菪堿甲基溴化物(PARMINE)、雙環(huán)維林(dicycloverine(BENTYL，BYCLOMINE,DIBENT,DILOMINE)、托特37羅定(tolterodine，DETROL)、奧昔布寧(oxybutyninDITROPAN,LYRINELXL，OXYTROL)、噴噻溴胺(penthienatebromide)、丙胺太林(propantheline，PRO-BANTHINE)、苯甲嗪(cyclizine)、丙咪嗪鹽酸鹽(imipraminehydrochloride，TOFRANIL)、丙咪嗪馬來(lái)酸鹽(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine，NORPRAMIN)、多塞平(doxepin，SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(trimipramine，SURMONTIL)和甘羅溴胺(glycopyrrolate，ROBINUL);(viii)抗驚厥藥，諸如卡巴咪嗪(carbamazepine，TEGRETOL,CARBATROL)、奧卡西平(oxcarbazepine，TRILEPTAL)、苯妥英鈉(phenytoinsodium，PHENYTEK)、磷苯妥英(fosphenytoin，CEREBYX,PRODILANTIN)、雙丙戊酸鈉(divalproexsodium，DEPAKOTE)、加巴噴丁(gabapentin，NEURONTIN)、普瑞巴林(pregabalinLYRICA)、托吡酉旨(topirimateTOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸鈉(DEPACON)、l-芐基-5-溴尿嘧啶、普羅加比(progabide)、節(jié)氯丙酰胺和普里米酮(MYSOLINE);(ix)安定藥，諸如Lurasidone(也被稱(chēng)為SM-13496)、阿立哌唑(aripiprazoleABILIFY)、氯丙嗪(chlorpromazine，THORAZINE)、氟哌丁苯(haloperidol，HALDOL)、癸酸(DEPIXOL,FLUANXOL)、利血平(reserpine，SERPLAN)、哌迷清(pimozide，ORAP)、氟非那嗪癸酸(fluphenazinedecanoate)、氟非那嗪鹽酸、普魯氯嗪(COMPRO)、阿莫沙平(asenapine)、洛沙平(loxapineLOXITANE)、美索達(dá)嗪(mesoridazine)、嗎B引酮(molindone，MOBAN)、奮乃靜(perphenazine)、Thiothixine、硫禾lj達(dá)嗪(thiothixine)、三氟拉嗪(trifluoperazineSTELAZINE)、氯氮平(clozapineCLOZARIL)、去甲基氯氮平(norclozapineACP-104)、利培酮(risperidoneRISPERDAL)、帕潘立酮(paliperidoneINVEGA)、Melperone、奧氮平(olanzapineZYPREXA)、喹硫平(quetiapineSEROQUEL)、舍口引哚(sertindole)、舒必禾U(sulpirideMERESA，DOGMATYL，SULPITIL)、氨磺必禾U(amisulpride)、齊拉西酮(ziprasidoneGEODON)、Blonanserin(LONASEN)禾口Bifeprunox;(x)鈣通道阻斷齊U，諸如尼伐地平(nilvadipineESCOR，NIVADIL)、氨氯地平(amlodipine，NORVASC，ISTIN，AMLODIN)、非洛地平(felodipinePLENDIL)、尼卡地平(nicardipineCARDENE)、硝苯地平(nifedipineADALAT，PROCARDIA)、MEM1003及其母體化合物尼莫地平(nimodipineNIMOTOP)、尼索地平(nisoldipineSULAR)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipineLACIPIL，MOTENS)、樂(lè)卡地平(lercanidipineCARDENE)、地爾硫(diltiazemCARDIZEM)、維拉帕米(CALAN，VERELAN)禾卩enecadin(也被稱(chēng)為NS-7);(xi)兒茶酚-(9轉(zhuǎn)甲基酶(COMT)抑制劑，諸如托卡朋(tolcaponeTASMAR)，恩他卡朋(ntacaponeCOMTAN)和環(huán)庚三烯酚酮(tropolone);(xii)中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，諸如咖啡因、苯甲嗎啉、苯甲曲秦(phendimetrazine)、匹莫林(pemoline)、Fencamfamine(GLUCOENERGAN，REACTIVAN)、fen乙基line(CAPTAGON)、pipradol(MERETRAN)、deanol(也被稱(chēng)為二甲氨基乙醇)、利他林(MethylphenidateDAYTRANA)、鹽酸利他林(RITALIN)，Dexmethylphenidate(FOCALIN)，安非他明(amphetamine,單獨(dú)或與其他CNS刺激劑組合，如Adderall(安非他明天門(mén)冬氨酸，硫酸安非他明，右旋安非他明糖酸鹽和右旋安非他明硫酸鹽))、右旋安非他明硫酸鹽(DEXEDRINE，DEXTROSTAT)、甲基安非他明(DESOXYN)、Lisdexamfetamine(VYVANSE)和節(jié)非他明(DIDREX);(xiii)皮質(zhì)類(lèi)固醇，諸如強(qiáng)的松(prednisoneSTERAPRED，DELTASONE)、潑尼松(prednisolonePRELONE)、醋酸潑尼松(OMNIPRED,PREDMILD,PREDFORTE)、潑尼松磷酸鈉(ORAPREDODT)、甲潑尼松(MethylprednisoloneMEDROL)、醋酸甲基潑尼松(DEPO-MEDROL)和甲潑尼松琥珀酸鈉(A-METHAPRED,SOLU-MEDROL);(xiv)多巴胺受體激動(dòng)劑，諸如阿樸嗎啡(apomorphineAPOKYN)、溴麥角隱亭(bromocriptinePARLODEL)、卡麥角林(cabergolineDOSTINEX)、Dihydrexidine、Dihydrexidine、非諾多泮(fenoldopamCORLOPAM)、Lisuride(DOPERGIN)、培高利特(pergolidePERMAX)、吡貝地爾(piribedilTRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(pramipexoleMIRAPEX)、Quinpirole、羅匹尼羅(ropiniroleREQUIP、)和羅替戈汀(NEUPRO);(xv)多巴受體拮抗劑，諸如四苯喹嗪(tetrabenazineNITOMAN，XENAZINE)、7-羥基阿莫沙平(7-hydroxyamoxapine)、氟哌利多(droperidolINAPSINE，DRIDOL，DROPLETAN)、多潘立酮(domperidoneMOTILIUM)、L-741742、L-745870、氯雷必利(Raclopride)、SCH—23390、Ecopipam、SKF-83566和胃復(fù)安(metoclopramideREGLAN);(xvi)多巴胺再攝入抑制劑，諸如來(lái)酸諾米芬新馬(nomifensinemaleateMERITAL)、伐諾司林(vanoxerine也被稱(chēng)為GBR-12909)和其癸酸酯DBL-583和阿米庚酸(amineptine);(xvii)T氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，諸如巴氯芬(baclofenLIORESAL，KEMSTRO)、戊巴比妥(pentobarbitalNEMBUTAL)、普羅加比(progabideGABRENE)和氯美噻唑(clomethiazole);(xviii)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如醋酸格拉默(也稱(chēng)為共聚物-1;COPAXONE)、MBP-8298(髓鞘堿性蛋白合成肽)、富馬酸二甲酯、芬戈莫德(fmgolimod，也被稱(chēng)為FTY720)、，羅喹美克(roquinimexLINOMIDE)、拉喹莫德(laquinimod，也被稱(chēng)為ABR-215062和SAIK-MS)、ABT-874(人抗IL-12抗體)、美羅華(RITUXAN)、阿來(lái)組單抗(alemtuzumabCAMPATH)、賽尼哌(daclizumabZENAPAX)和那他珠單抗(natalizumabTYSABRI);(xix)免疫抑制齊U，諸如甲氨蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)，米托蒽醌(mitoxantroneNOVANTRONE)，嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetilCELLCEPT)、麥考酚鈉(MYFORTIC)、咪唑硫嘌呤(AZASAN，IMURAN)、巰基嘌呤(PURI-NETHOL)、環(huán)磷酰胺(NEOSAR，CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、克拉曲濱(cladribineLEUSTATIN，MYLINAX)、o胎蛋白、益塞普(ENBREL)、4-芐基氧-5-((5-H^—垸基-2H-吡咯-2-亞基)甲基)-2，2'-二-lH-吡咯(也被稱(chēng)作PNU-156804);(xx)干擾素，包括干擾素]8-la(AVONEX,REBIF)和干擾素/3-lb(BETASERON,BETAFERON);(xxi)左旋多巴(或其甲基或乙酯)，單獨(dú)或與DOPA脫羧酶抑制劑(如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA，VI512)、節(jié)絲肼(benserazideMADOPAR)、a-甲基多巴、一氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利那(brocresine)或m-羥基芐基肼)組合；(xxii)N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金胺(memantineNAMENDA，AXURA，EBIXA)、金剛烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸韓(acamprosateCAMPRAL)、Besonprodil(也稱(chēng)為PD-196，860或CI-1041)、克他命(KetamineKETALAR)、Delucemine(也稱(chēng)為NPS1506)、地塞米諾(Dexanabinol也被稱(chēng)為HU-211)、右旋美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil，也被稱(chēng)為CP-101，606)、Himantane、Idantadol(也稱(chēng)為V-3381)、Lancicemine(也稱(chēng)為AR-R15896)、左卩非諾(levorphanolDROMORAN)、美沙酮(DOLOPHINE)、Neramexane(也被稱(chēng)為MRZ2/579)、Perzinfotel、苯環(huán)己哌啶、塞奈普汀(tianeptineSTABLON)、地卓西平(也稱(chēng)為MK-801)、伊菠加因(ibogaine)、伏康京堿(voacangine)、替來(lái)他明(tiletamine)、禾lj魯唑(riluzoleRILUTEK)、阿替加萘(aptiganelCERESTAT)、加維斯替奈(gavestinel)禾口Remacimide;200880024273.2(xxiii)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，諸如司來(lái)吉蘭(selegilineEMSAM)、鹽酸司來(lái)吉蘭(l-deprenyl，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基司來(lái)吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzineNARDIL)、雙苯胺(tranylcyprominePARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemideAURORIX,MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬酰胺(safmamide，也被稱(chēng)為PNU-151774E)、異唑阱(isocarboxazidMARPLAN)、煙阱酰胺(nialamideNIAMID)、Rasageline(AZILECT)、異丙異煙阱(iproniazideMARSILID,IPROZID,IPRONID)、異丙氯阱(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatoneHUMORYL,PERENUM)、二苯美侖(bifemelane)、Desoxypeganine、駱駝蓬堿(也被稱(chēng)為南美卡皮根堿或banasterine)、二氫駱鴕蓬堿(harmaline)、雷奈佐利(linezolidZYVOX,ZYVOXID)和巴吉林(pargylineEUDATIN，SUPIRDYL);(xxiv)毒蕈堿受體(特別是Ml亞型)激動(dòng)劑，諸如烏拉膽堿鹽酸鹽(DUVOID,URECHOLINE)、匹魯卡品(SALAGEN)、NGX267、檳榔堿、L-687306、L-689660、呋索碘銨(furtrethoniumiodideFURAMON,FURANOL)、呋索苯磺酸銨、呋索對(duì)甲苯磺酸銨、McN-A-343、氧化震顫素和卡巴可(CARBASTAT,MIOSTAT,CARBOPTIC);(xxv)煙堿受體激動(dòng)劑，諸如地棘蛙素(epibatidine)、ABT-089、ABT-594、AZD-0328、R-4996(也被稱(chēng)為MEM-63908)、TC-5619禾QEVP-6124;(xxvi)神經(jīng)保護(hù)藥物，諸如2，3,4,9-四氫-1//-咔唑-3-酮肟、AL-108、ACD3480(也被稱(chēng)為T(mén)C-1734)、雙(4-)8-D-吡喃葡萄糖醛羧基節(jié)基)-2-^D-吡喃葡萄糖醛酸吉-2-異丁基酒石酸(也被稱(chēng)為dactylorhinB或DHB)、扎利羅登(XaliprodenXAPRILA)、Dimeboline鹽酸鹽(DIMEBON)、Disufenton(NXY-059，CEROVIVE)、Arundic酸(ONO-2506，PROGLIA，CEREACT)、胞二磷膽堿(也被稱(chēng)為胞啶5'-二磷膽堿)、依達(dá)拉奉(RADICUT)、AEOL—10150、AGY-94806(也被稱(chēng)維SA-450和Msc-l)、粒細(xì)胞克隆刺激因子(AX-200)、BAY-387271(也被稱(chēng)為KN-387271)、DP-b99、HF-0220(17-|8-羥基表雄甾酮)、HF-042042(也稱(chēng)為oligotropin)、吡眵醛5'-磷酸(也被稱(chēng)為MC-1)、微纖溶酶(microplasmin)、S-18986、Piclozotan(也被稱(chēng)為SUN-N4057)、NP031112、L-絲氨酰基-L-甲硫基-L-丙氨?；?L-賴(lài)氨酸基-L-谷氨酰甘氨酰-L-纈氨酸和SUN-N8075;(xxvii)降腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝入抑制劑，諸如阿托莫西汀(atomoxetineStrattera)、多塞平(doxepinAPONAL，ADAPIN，SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL，PAMELOR，NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN，DEMOLOX，MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX，VESTRA)、維洛沙秦(VIVALAN)、馬普替林(DEPRILEPT，LUDIOMIL，PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)禾QRadaxafme;(xxviii)其它PDE9抑制劑，諸如BAY73-6691和美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372和US2006/0106035中公開(kāi)的那些；(xxix)其它磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，其包括(a)PDE1抑制劑(例如長(zhǎng)春乙酯(vinpocetineCAVINTON,CERACTIN,INTELECTOL)和美國(guó)專(zhuān)利No6,235,742中公開(kāi)的那些；(b)PDE2抑制劑(例如赤型-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY60-7550和美國(guó)專(zhuān)利6,174,884中描述的那些);(c)PDE4抑制劑(例如咯利普蘭(rolipram)、Ro20-1724、異丁司特(ibudilastKETAS)、吡拉米特(piclamilast也被稱(chēng)為RP73401)、CDP840、西洛司特(cilomilastARIFLO)、羅氟司特(roflumilast)、妥非司特(tofimilast)、Oglemilast(也被稱(chēng)為GRC3886)、替托司特(tetomilast，也被稱(chēng)為OPC-6535)、Lirimifast、茶堿(UNIPHYL，THEOLAIR)、阿羅茶堿(arofylline，也被稱(chēng)為L(zhǎng)AS-31025)、多索茶堿、RPR-122818或松葉菊堿(mesembrine));禾n(d)PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafilVIAGRA,REVATIO)、他達(dá)拉非(tadalafilCIALIS)、伐地那非(vardenafilLEVITRAVIVANZA)、Udenafil、阿伐夷卩非(avanafil)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamolePERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、敏喘寧(zaprinast)、PF-489791、UK-357903、DA-8159和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO05/049616、WO06/120552和WO07/122466中公開(kāi)的那些)；(XXX)喹啉類(lèi)，諸如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和葡萄糖酸鹽)、氯喹、羥基氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(mefloquineLARIAM)和阿莫地喹(amodiaquineCAMOQUIN,FLAVOQUINE);(xxxi)/3-分泌酶抑制劑(/3-secretaseinhibitors)，諸如WY-25105、(+)-苯羥基丙氨酸(POSIPHEN)、LSN-2434074(也被稱(chēng)為L(zhǎng)Y-2434074)、PNU-33312、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙酰基-D-精氨?；?L-精氨酸)、Loxistatin(也被稱(chēng)為E64d)和CA074Me;(xxxii)7-分泌酶抑制劑，諸如LY-411、575、LY-685、458、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-A42-乙基-l(S;K羥甲基)丁基]苯磺酰胺；(xxxiii)血清素(5-羥色胺)1A(5-HT!A)受體拮抗劑，諸如螺哌隆(spiperone)、左旋心得樂(lè)(/evo-pindolol)、BMY7378、NAD-299、)-UH-301、NAN190、WAY100635、Lecozotan(也被稱(chēng)為SRA-333);(xxxiv)血清素(5-羥色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，諸如米安色林(mianserinTORVOL,BOLVIDON,NORVAL)、Methiothepin(也被稱(chēng)為甲替平)、利坦絲林(rita雨in)、ALX-116KALX-1175、MS-245、LY-483518(也被稱(chēng)為SGS518)、MS-245、Ro04-6790、RO43-68544、Ro63-0563、RO65-7199、Ro65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457和PRX-07034;(xxxv)血清素(5-HT)再攝入抑制劑，諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(CELEXA,CIPRAMIL)、依他普侖(LEXAPRO,CIPRALEX)、氯米帕明(ANAFRANIL)，度洛西汀(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetineMALEXIL)、芬氟拉明(fenfluraminePONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(PROZAC)、氟伏沙明(LUVOX)、茚達(dá)品(indalpine)、米那普侖(milnacipranIXEL)、帕羅西汀(PAXIL,SEROXAT)、舍曲林(ZOLOFT,LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL,MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、齊美利定(zimelidineNORMUD,ZELMID)、比西發(fā)定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxinePRISTIQ)、Brasofensine禾口Tesofensine;(xxxvi)營(yíng)養(yǎng)因子，諸如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)和刺激營(yíng)養(yǎng)因子局部生成的試劑，諸如丙戊茶石咸(propentofylline)、艾i也苯醌(idebenone)和AIT-082(NEOTROFIN);等等。本發(fā)明還包含一種用于抑制哺乳動(dòng)物中的PDE9的方法，所述方法包括向需要上述抑制的哺乳動(dòng)物施予PDE9抑制量的(a)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或(b)—種藥物組合物，該藥物組合物包含在藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑中的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽；以上試劑單獨(dú)施用或者與上述第二試劑組合施用。本發(fā)明還包含一種用于治療哺乳動(dòng)物中通過(guò)PDE9抑制作用介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要上述治療的哺乳動(dòng)物施予治療有效量的(a)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或(b)—種藥物組合物，該藥物組合物包含在藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑中的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽；以上試劑單獨(dú)施用或者與上述第二試劑組合施用?？赏ㄟ^(guò)本發(fā)明的方法治療、控制或預(yù)防的疾病包括與神經(jīng)退行相關(guān)的疾病和失調(diào)癥，諸如亞歷山大病(Alexanderdisease)、阿爾珀氏病(alper，sdisease)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer'sdisease)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS，也被稱(chēng)為L(zhǎng)ouGehrig病或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、Batten疾病(又稱(chēng)Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten癥)、Binswanger老年癡呆癥(皮層下動(dòng)脈硬化性腦病)、雙相情感障礙、牛海綿狀腦病(BSE)、Canavan疾病、化療引起的癡呆、Cockayne綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneration)、Creutzfeldt-Jakob病、抑郁癥、唐氏綜合癥、顳葉病變(包括額顳葉癡呆、語(yǔ)義性癡呆、進(jìn)行性失語(yǔ))、Gerstmann-Straiissler-Scheinker病、青光目艮、Huntington氏病(舞蹈病)、HIV相關(guān)老年癡呆癥、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮、Kennedy氏病、Korsakoff綜合征(健忘-虛構(gòu)綜合征)、Krabbe病、Lewy體癡呆、Logopenic進(jìn)行性失語(yǔ)、Machado-Joseph病(3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào))、多發(fā)性硬化癥、多系統(tǒng)萎縮(橄欖體腦橋小腦萎縮)、重癥肌無(wú)力、帕金森氏癥、Pelizaeus-Merzbacher病、Pick病、前期老年性癡呆(輕度認(rèn)知功能損害)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)、輻射誘發(fā)癡呆癥、Refsum病(植垸酸貯積病)、Sandhoff病、Schilder病、精神分裂癥、語(yǔ)義性癡呆、老年性癡呆、Shy-Drager綜合征、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski病(進(jìn)行性核上性麻痹)、脊髓癆、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、血管淀粉樣變性、血管性癡呆(多梗死性癡呆)。優(yōu)選地，神經(jīng)退行疾病或失調(diào)癥是阿爾茨海默氏癥?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明的方法治療或控制的與PDE9相關(guān)的其它病癥和失調(diào)癥包括泌尿生殖系統(tǒng)失調(diào)癥(諸如性功能障礙)，注意力缺乏(ADD)，注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)，糖尿病，心血管失調(diào)癥或疾病(如全身性高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心力衰竭、冠心病、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、血栓形成、低血管通暢病癥(如后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)))，外周血管疾病，腎病，心絞痛(包括穩(wěn)定的、不穩(wěn)定和變異(Prinzmetal)心絞痛)以及改善血流會(huì)導(dǎo)致改善終端器官功能的任何病癥。本發(fā)明還涉及一種用于促進(jìn)下述患者神經(jīng)恢復(fù)和功能恢復(fù)的方法，這些患者的頭部、脊髓或外周神經(jīng)遭受創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性傷害。創(chuàng)傷性腦損傷包括閉合性頭部受傷(其中頭骨沒(méi)有損壞)和開(kāi)放性或穿透性頭部受傷(其中物體剌入頭骨并破壞硬腦膜)，其中突發(fā)性外傷(例如事故、摔倒、受襲擊)通過(guò)撕裂、拉伸、撞擊或腫脹對(duì)腦組織造成破壞。非創(chuàng)傷性腦損傷的起因包括動(dòng)脈瘤，中風(fēng)、腦膜炎，由于缺氧癥、組織缺氧或缺血造成的缺氧，腦腫瘤，感染(如腦炎)，中毒，藥物濫用等等。本發(fā)明可用于治療由腦損傷引起的以及由神經(jīng)退行疾病和失調(diào)癥引起的認(rèn)知受損和認(rèn)知功能失調(diào)。本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))中的上述病癥的方法，所述方法包括如下步驟向哺乳動(dòng)物施予一定量的(a)式(I)化合46物或其藥學(xué)上可接受鹽或(b)—種藥物組合物，該藥物組合物包含在藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑中的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽；以上試劑單獨(dú)施用或者與上述第二試劑組合施用，作為為了預(yù)防上述病癥而設(shè)計(jì)的適當(dāng)劑型。本發(fā)明還涉及一種改善認(rèn)知不足的方法，所述認(rèn)知不足包括理解不足、注意力不足、學(xué)習(xí)力不足、記憶力不足、交流不足、推理不足和解決問(wèn)題不足。適當(dāng)?shù)膭┬汀⑺┯璧拿看蝿┝恳约皟蓚€(gè)化合物劑量之間的間隔取決于所使用的本發(fā)明的式(I)化合物、所使用的藥物組合物的類(lèi)型、所治療的對(duì)象的特性以及所治療的病癥的嚴(yán)重程度。一般而言，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的有效劑量在每天約0.1mg至約3500mg的范圍內(nèi)。對(duì)于體重約70kg的正常成人來(lái)說(shuō)，每kg體重約0.01mg至約50mg的劑量通常是足夠的，優(yōu)選劑量為每kg約0.2至2.5mg，一天一次或一天多次。施予可以以單一劑量(例如一天一次)或多劑量形式進(jìn)行或者可以通過(guò)持續(xù)輸液形式進(jìn)行。通常的劑量范圍內(nèi)可能需要一些變化，這取決于受治對(duì)象的年齡和體重、所需施予途徑、所施予的具體化合物等等。確定具體哺乳動(dòng)物對(duì)象的用量范圍和最佳用量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。式(I)化合物可以通過(guò)各種常規(guī)施予途徑施予，包括口用、頰用、舌下、眼用、局部用(例如透皮)、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉或皮下)、直腸、腦池內(nèi)、葉鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如粉、膏、或液滴)、鼻用和/或吸入劑型；或使用"快速"劑型，即，使藥物在口腔內(nèi)溶解，而無(wú)需使用水。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，適當(dāng)?shù)膭┬汀⑺┯璧拿看蝿┝恳约皟蓚€(gè)化合物劑量之間的間隔取決于所用的式(I)化合物或其前藥、所使用的藥物組合物的類(lèi)型、所治療的對(duì)象的特性和/或所治療的病癥的嚴(yán)重程度。具有不同量活性成分的各種藥物組合物的制備方法是已知的，且根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯然的。參見(jiàn)例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，Eastern,PA，第19片反(1995)。對(duì)于上述組合物來(lái)說(shuō)，適當(dāng)?shù)乃幬镙d劑、載體和稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。通過(guò)組合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受載劑、載體或稀釋劑而形成的藥物組合物易于通過(guò)各種劑型(諸如片劑、散劑、錠劑、糖漿、可注射溶液等等)形式施用?？诜霉腆w劑型包括膠囊、片劑、散劑和顆粒。在上述固體劑型中，活性化合物與如下組合至少一種惰性常規(guī)藥物賦形劑(或載劑)，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣或磷酸二鈣；或(a)填料或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)結(jié)合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基甲基酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，諸如丙三醇；(d)繃解劑，諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑(solutionretarder)，諸如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物；(g)潤(rùn)濕劑，諸如鯨蠟醇和丙三醇一硬脂酸酯；(h)吸附劑，諸如高嶺土和斑脫土，和/或(i)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊和片劑中，劑型可以進(jìn)一步包含緩沖劑。固體劑型可以配制成修飾釋放劑型和脈沖釋放劑型，這些劑型包含諸如以上詳細(xì)描述的立即釋放劑型用賦形劑以及起到釋放速率調(diào)節(jié)劑作用的額外賦形劑，其中額外賦形劑包覆在劑型體上和/或包含在劑型體中。釋放速率調(diào)節(jié)劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、固體石蠟、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。修飾釋放劑型和脈沖釋放劑型可以包含一種或組合的釋放速率調(diào)節(jié)賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含快速分解或溶解的劑型(FDDF)。本文所用于描述FDDF的術(shù)語(yǔ)"分散或溶解"取決于所用藥物的溶解性，即在藥物不可溶時(shí)，可以制備快速分散劑型；在藥物可溶時(shí)，可以制備快速溶解劑型。類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物還可以用作軟質(zhì)或硬質(zhì)填充明膠的膠囊的填料，該膠囊使用乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等等作為上述賦形劑。固體劑型(諸如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒)可以采用包衣和殼(諸如腸衣以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的其它包衣)來(lái)制備。它們還可以包含濁化劑，并且還可以是以延遲、持續(xù)或可控方式釋放活性化合物的組合物?？梢圆捎玫陌窠M合物的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镞€可以為微膠囊形式，如果需要其具有上述賦形劑中一種或多種?？诜靡后w劑型包括藥學(xué)上可接受乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑(諸如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體為棉花子油、花生油、玉米芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻子油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，或者這些物質(zhì)的混合物等等。除了活性化合物以外，藥物組合物可以進(jìn)一步包含懸浮劑，諸如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、斑脫土、瓊脂和黃芪膠，或者這些物質(zhì)的混合物等等。還可以包含甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含如下佐劑，諸如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？刹捎酶鞣N抗菌劑和抗真菌劑防止本發(fā)明的組合物受到微生物的污染，所述抗菌劑和抗真菌劑例如為對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等。還可能希望包含等壓試劑，諸如糖、氯化鈉等等。通過(guò)使用能夠延長(zhǎng)吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可以使可注射藥物組合物的長(zhǎng)期吸收受到影響。對(duì)于胃腸外施用，可以采用在蓖麻油或花生油、水性丙二醇或者在無(wú)菌水溶液中的溶液。如果需要，上述水性溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)緩沖，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖對(duì)液體稀釋劑進(jìn)行等壓處理。這些水溶液尤其適于靜脈內(nèi)施用、肌肉施用、皮下施用和腹膜內(nèi)施用。在上下文中，所用無(wú)菌水性介質(zhì)都可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地得到。對(duì)于鼻內(nèi)施用或通過(guò)吸入施用，式(I)化合物便于以溶液或懸浮液形式從患者擠壓或抽吸的泵噴容器輸送或者作為氣溶膠噴霧從加壓容器或噴霧器輸送，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓氣溶膠的情況下，通過(guò)遞送計(jì)量量的閥來(lái)確定劑量單位。加壓容器或噴霧器可以包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹藥器(insufflator)的膠囊或藥筒(cartridges)可被配制為含有本發(fā)明的化合物和合適的粉末基底(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。本發(fā)明的藥物組合物還可以配制成用于獸用治療，其中本發(fā)明的化合物或其獸醫(yī)學(xué)上可接受鹽或其獸醫(yī)學(xué)上可接受溶劑化合物或前藥根據(jù)常規(guī)獸醫(yī)實(shí)踐以適于接受的制劑形式施用，并且獸醫(yī)能確定最適于具體動(dòng)物的劑型和施予途徑。一般而言，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽可以根據(jù)以下示意圖和實(shí)例中公開(kāi)的示例性途徑以及通過(guò)其他本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或由本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容而明顯的常規(guī)制備過(guò)程制備。這些方法形成本發(fā)明的其他方面。示意圖和實(shí)例中描述的反應(yīng)用起始化合物中的一些根據(jù)本文所述制備。所有其他起始化合物可由一般性商業(yè)來(lái)源(諸如Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,M0)得到。除非另有聲明，以下實(shí)驗(yàn)中的縮寫(xiě)具有如下含義:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>本發(fā)明的示意圖和實(shí)例公開(kāi)的方法僅僅為了闡述本發(fā)明的實(shí)例，但并不構(gòu)成對(duì)其限制。示意圖1舉例說(shuō)明多個(gè)用于形成脂族肼的方法，該脂族肼可用于制備本發(fā)明的化合物。酮可以轉(zhuǎn)換成酰肼酰亞胺并被硼烷或氰基硼氫化鈉還原。還可以使用其他還原劑。然后可以用酸除去Boc基團(tuán)從而形成所希望的肼中間體?；蛘呖梢杂萌交⒑投s羧酸二叔丁酯對(duì)脂族醇進(jìn)行處理從而轉(zhuǎn)換成boc保護(hù)的肼。然后可以用酸除去Boc基團(tuán)，從而釋放肼。文獻(xiàn)中已知通過(guò)如下合成芳族肼使苯胺先后通過(guò)重氮化化學(xué)反應(yīng)和還原反應(yīng)從而轉(zhuǎn)化成肼。示意圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>吡咯烷中間體可以通過(guò)如下形成通過(guò)用酸催化使CH3不飽和酯與在商業(yè)上可獲得的N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基甲硅垸基)甲基)甲胺偶聯(lián)。這個(gè)化學(xué)反應(yīng)在以下實(shí)驗(yàn)部分舉例說(shuō)明，還通過(guò)若干文獻(xiàn)實(shí)例(諸如Hosomi等人的CAew.13(7)1117-1120,1984)舉例說(shuō)明。吡咯烷還通過(guò)如下以對(duì)映異構(gòu)純的方式合成對(duì)酯使用手性佐劑(參見(jiàn)Nichols等人Org.8(7),1495-1498，2006)或者在環(huán)加成化學(xué)反應(yīng)中使用手性芐基胺(參見(jiàn)Haight等人LDev.,8(6),897-902,2004)。然后，肼可以在諸如甲氧化鈉或三乙胺的堿的存在下與2-(乙氧基亞甲基)丙二腈或其取代變體偶聯(lián)，從而得到所需氨基氰基吡唑。氰基可以通過(guò)各種試劑氧化，但使用兩種條件來(lái)制備本專(zhuān)利的化合物。用濃硫酸或過(guò)氧化氫和氫氧化銨進(jìn)一步處理，從而得到氨基-酰胺吡唑。然后，在加熱下，使氨基-酰胺-吡唑在諸如叔丁氧化鉀的堿的存在下與酯偶聯(lián)。這個(gè)反應(yīng)選擇的溶劑是四氫呋喃，在一些情況下，可以采用諸如分子篩的脫水劑來(lái)改善偶聯(lián)產(chǎn)率。示意圖2示意圖3H202,NH4OH或H2S04諸』知.^OtBu的碑THF60。C52然后，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)氫化條件除去芐基，從而得到仲胺，該仲胺備用于進(jìn)一步的官能化。胺可以在堿的存在下用烷基鹵化物烷基化，或者利用各種氫化物還原劑進(jìn)行還原氨化化學(xué)反應(yīng)作用從而得到所需化合物。示意圖4H2,Pd/C或Pd(OH)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>實(shí)例以下實(shí)例意欲說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)例和其制備方法，但并不意欲以任何方式限制本說(shuō)明書(shū)(包括權(quán)利要求書(shū))。除非另有聲明，所使用的所有試劑商購(gòu)。實(shí)例1(a)5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向l-(2-甲氧基苯基)肼氯化氫(3g,0.017mol)在乙醇(50mL)中的溶液添加2-(甲氧基亞甲基)丙二腈(1.89g,0.9當(dāng)量)和甲醇鈉(1.92g,2.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱18小時(shí)，并濃縮。將反應(yīng)混合物在鹽水和乙酸乙酯中進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。用20-60%乙酸乙酯/己垸洗脫的MPLCBiotage色譜得到53%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.64(m,1H)，7.40(m,2H),7.08(m，2H)4.51(bs,2H)，3.87(s,3H);MS:(M+Hm/z=215.2)。(b)5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺向5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈(1.53g)在飽和氫氧化銨(30mL)中的溶液添加30%的過(guò)氧化氫溶液(6mL)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪袢18小時(shí)，并用60mL的飽和硫酸鈉溶液緩緩猝滅。將水層用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。用20-60%甲醇/二氯甲烷洗脫的MPLCBiotage色譜得到標(biāo)題化合物1.38g(84%)。400MHz力NMR(DMSO)S7.79(s,1H),7.42(m,1H),7.25(d，/=7.5Hz,2H),7.19(d,/=8.3Hz,2H),7.03(t,J=6.2Hz，1H),5.83(s，2H),3.76(s，3H);MS:(M+Hm/z=233.2)。(c)a4-反式Vl-節(jié)基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯向(E)-丁-2-烯酸甲酯(1.6g)的溶液中添加甲苯(30mL)、N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(3.7g)和三氟乙酸(1.5g)。將反應(yīng)混合物在5(TC下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉猝滅，用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。用20-30%乙酸乙酯/己烷洗脫通過(guò)MPLC色譜純化得到標(biāo)題化合物(1.5g)。400MHz&NMR(CDC13)57.33-7.20(m,5H),4.15-4.08(m,1H)，3.66-3.53(m,2H),2.87-2.74(m，2H),2.53-2.44(m，2H),2.23-2.19(m,1H),1.23(t,/=7.1Hz,3H)，1.11(d,/=6.6Hz,3H)。(d)6-「(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基1-1-(2-甲氧基苯基〗-1,5-二氫-4&吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮(Rac表示外消旋，下同)向(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(241mg)和5-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-lH-吡咯-4-甲酰胺(200mg)中添加叔丁醇鉀在THF中的溶液(1M,4.31mL,5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)，并倒入飽和碳酸氫鈉中。將水層用乙酸乙酸萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。采用1-4%甲醇/二氯甲烷(具有0.5%飽和氫氧化銨)洗脫的MPLCBiotage色譜得到79mg標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(DMSO)58.16(d,J=7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.34(m,5H),7.09(m,1H)，6.92(m,2H),3.89(s,3H)，3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.37(t，J=9.1Hz,1H),3.09(m，1H)，2.85(m,1H),2.65(m，lH),2.47(m,1H),2.03(m,2H),1.19(d,^7=7.1Hz,3H);MS:(M+Hm/z=416.1)。實(shí)例26-r(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶陽(yáng)4陽(yáng)酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-1-環(huán)戊基-11^-吡唑-4陽(yáng)甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CD3OD)58.00(s:1H),7.38-7.23(m，5H),5.14-5.10(m,1H),3.80-3.57(m，2H),3.34(t,■/=8.3Hz,1H)，2.979.9Hz，1H)，2.80-2.78(m,1H),2.53-2.49(m，1H),2.41-2.38(m,1H),2.10-1.89(m,7H),1.70-1.66(m,2H),1.17(d,/=6.6Hz3H)。MS:(M+Hm/z=378.1)。實(shí)例36-「(3S,4SU-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮在ChiralcelOD手性HPLC柱上分離外消旋物，移動(dòng)相90/10庚烷/EtOH，TR=6.807，從而得到對(duì)映異構(gòu)體。400MHz&NMR(CDC13)58.00(s,1H),7.38-7.22(m,5H),5.27-5.10(m,1H)，3.78(d,J=12.5Hz,1H),3.6(d,7=12.5Hz,IH)，3.34(t,8.3Hz,1H),2.97(d,J=9.9Hz,1H),2.80-2.78(m,1H),2.52-2.48(m,IH)，2.41-2.38(m，IH)，2.10-1.89(m,7H),1.70-1.66(m,2H),1.18(d,J=6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=378.1)。ChiralcelOD，移動(dòng)相90/10庚烷/IPA，TR=9.433實(shí)例4(a)l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-甲基吡咯烷-3-基l-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮將6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(970mg)在乙醇250mL中的溶液加入Parr瓶中。添加乙酸(2.5mL)和Pd(OH)2(500mg)。將反應(yīng)混合物放置在氫化器中在40PSI下16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并濃縮。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鹽溶液和二氯甲垸中分配。將各層分離，并將水層用二氯甲垸萃取6x。將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并濃縮，從而得到429mg的標(biāo)題化56合物。400MHziHNMR(CD30D)59.25(brs,1H)，8.02(s，1H),5.20-5.17(m,1H)，3.91(m,1H),3.77-3.68(m,2H),3.46-3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.89(m,1H),2.13-1.87(m,6H),1.74-1.65(m,2H)，1.20(d，《/=6.2Hz,3H)。MS:CM+Hm/z=288.1)。(b)l-環(huán)戊基-64(3,4-反式V4-甲基-l-「4-(三氟甲基)嘧啶-2-基l吡咯烷-3-基V1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg)在二甲基甲酰胺(lml)中的溶液添加碳酸銫(2當(dāng)量)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(1.2當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在60。C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)MPLCBiotage色譜儀采用20-60%乙酸乙酯/己垸洗脫純化，從而得到40mg的標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.02(m,IH),6.79(d，/=4.6Hz,IH),5.16-5.08(m,IH),4.243.97(m,3H),3.37-3.32(m,IH),3.20-3.14(m,IH),2.09-2.05(m,3H)，1.96-1.90(m,IH)，1.73-1.56(m,5H),1.24(d，J=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=434.1)。實(shí)例5l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-甲基-l-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-dl嘧啶-4-酮57遵循1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯垸-3-基H，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用2-氯嘧啶替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CD3OD)58.29(d,J:5.0Hz2H),7.96(s,1H)，6.60(t，J=5.0Hz,1H),5.08-5.04(m,1H),4.06-3.87(m,3H),3.23-3.18(m，1H),3.12(q，/=7.9Hz,1H),2.80-2.76(m,1H),2.05-1.98(m,4H),1.90-1.82(m,2H)，1.66-1.61(m,2H),1.17(d,=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=366.1)。實(shí)例66-「(3,4-反式)-l-苯甲?；?4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg)在二氯甲烷(lml)中的溶液添加三乙胺(2.5當(dāng)量)和苯甲酰氯(1.2當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉中，用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)BiotageMPLC色譜儀采用2-4%甲醇/二氯甲垸洗脫純化，從而得到標(biāo)題化合物(27mg)。400MHz丄HNMR(CDC13)58.06-8.03(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.43-7.37(m，3H),5.20-5.13(m,1H)，4.16-4.03(m，1H),3.92(d/=8.3Hz，1H),3.81-3.76(m，1H),3.47-3.29(m,1H)，3.17-3.03(m，1H)，2.84-2.67(m,1H),2.11-1.80(m,3H)，1.79-1.72(m,1H),1.56-1.30(m,4H),1.21-1.11(m,3H)。MS:(M+Hm/z=392.1)。實(shí)例7l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-l-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg)的1，2-二氯乙垸(2mL)溶液中添加乙酸(2當(dāng)量)、煙醛(L5當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(58mg)。將反應(yīng)混合物在4(TC下加熱4小時(shí)，然后倒入飽和碳酸氫鈉中，在二氯甲烷中萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)BiotageMPLC色譜儀采用1-4%甲醇/二氯甲烷/0.5%氫氧化銨洗脫純化，從而得到標(biāo)題化合物(47mg)。400MHz&NMR(CDC13)58.55Cm,2H),2.02(s,1H)，7.84(m，1H),7.36(m,1H)，5.16-5.09(m,1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.36(m,1H),3.05-2.38(m,4H),2.13-1.89(m,7H),1.73-1.68(m,2H),1.21(m,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=379.1)。實(shí)例8l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式V4-甲基-l-「3-(三氟甲基)芐基l卩比咯烷-3-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3，4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用3-(三氟甲基)苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.02(s,1H),7.66(s，1H),7.53-7.50(m,3H),5.16-5.09(m,1H)，3.80(m,1H)，3.69-3.66(m,1H),3.35(m,1H)，2.99(m,1H)，2.83(m,1H),2.42(m,1H),2.12-1.93(m,7H),1.74-1.68(m，2H),1.56(m,1H)，1.21(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=446.0)。實(shí)例91-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)口比咯烷-3-基1-1,5-二氫-犯-吡唑并「3，4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.22-8.15(m,2H),8.07(s,1H),7.80(d,■/=7.9Hz,1H),7.71(t,/=8.3Hz,1H),7.69-7.50(m,2H)，5.18-5.11(m,1H),4.25(m,1H),3.91(m,1H),3.71(m,1H),3.49(m,1H),3.17(m,1H),2.87(m，lH),2.73-2.45(m,2H),2.13-1.94(m，6H)，1.75-1.68(m,2H),1.23(d,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=429.1)。實(shí)例10l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-甲基-l"喹啉-4-基甲基)吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉-4-甲醛替代，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.92-8.89(m,1H),8.27-8.25(m,1H),8.18-8.16(m,1H),8.00(s,1H)，7.80-7.74(m,2H)，7.63-7.50(m，1H),5.14-5.07(m,1H),4.18(m，2H),3.37(m,1H),3.10-2.30(m,5H),2.15-1.93(m,6H),1.74-1.64(m,2H)，1.21(01,/=6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=429.1)。實(shí)例111-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-{「6-(三氟甲基)口比啶-3-基1甲基}吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-(三氟甲基)煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)S8.63(m，1H)，8.01(s,1H),7.7(d，7.80Hz,1H),5.12(m,1H),4.82(m,1H),3.79(q,/=13.2,16.2,Hz,2H)，3.32(t,J:8.5Hz,1H),3.02(m，1H),2.86(m,1H),2.63(m，1H)2.45(m，1H)，2.12-2.88(m，6H)，)，1.74-1.64(m,3H)，1.32(d，7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=447.0)。實(shí)例121-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(喹喔啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹喔啉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz1!!NMR(CDC13)S8.86(s,1H),8.31-8.29(m,1H)，8.05-8.08(m,2H)，7.79-7.70(m,2H),5.16-5.12(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.94-3.98(m,1H),3.46(t,/=8.3Hz,1H),3.26(d,J=9.5Hz，1H),2.90-2.88(m,1H),2.64-2.60(m,1H)，2.50-2.47(m,1H),2.18(t,J=8.3Hz,1H)，2.11-1.91(m,6H),1.71-1.66(m,2H)，1.23(d，/=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=430.1)。實(shí)例131-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-B比唑并「3，4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)S8.82(s，2H),8.14(d/=8.3Hz,1H),8.07-7.93(m，3H)，5.15-5.08(m，1H),4.00-3.87(m,2H)，3.37(t，/=8.7Hz,1H),3.04(d,/=9.5Hz,1H),2.85-2.84(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.46-2.42(m,1H)，2.11-1.92(m,7H),1.71-1.63(m,2H),1.20(d，>7.05Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=430.1)。實(shí)例14l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-甲基-l-(嘧啶-5-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用嘧啶-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR，(CDC13)S9.16(s,1H)，8.76(s,2H),8.02(s,1H),5.17-5.10(m,1H),3.78-3.69(m，2H),3.27(1:，/=8.7Hz,1H)，3.07((!,/=9.5Hz,1H)，2.89(m,1H),2.69(m,1H),2.48-2.46(m，1H),2.12-1.89(m,6H),1.74-1.63(m,3H),1.26-1.19(m,3H)。MS:(M+Hm/z=380.1)。實(shí)例15l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式Vl,4-二甲基吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，但用甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR,(CDC13)S8.04(s，1H),5.18-5.11(m,1H),3.39(m,1H)，3.15(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.70(m，1H),2.51(m,4H),2.15-1.90(m，7H),1.75-1.66(m，2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=302.2)。實(shí)例16l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-l-(2,2,2-三氟乙基〗吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1&吡唑并[3，4-(1]嘧啶-4(5H)-酮(40mg)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液添加碳酸鈉(30mg)和1,1,1-三氟-2-碘代乙烷(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在4CTC下加熱3天。將額外3當(dāng)量的1,1,1-三氟-2-碘代乙烷以及碳酸銫(2當(dāng)量)和反應(yīng)混合物在60°C下加熱3天。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲垸萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)MPLCBiotage采用0.5-2%甲醇/二氯甲烷/0.5%氫氧化銨洗脫純化，從而得到標(biāo)題化合物(9mg)。400MHz&NMR,(CDC13)58.03(s,1H),5.16-5.10(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.30-3.25(m,632H),2.52(m,1H)，2.25(m,1H),2.13-1.94(m,5H),1.72-1.57(m,6H)，1.22((!,7=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=370.1)。實(shí)例171-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-「(2-甲基吡啶-3-基)甲基1卩比咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)口比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用2-甲基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)58.40-8.39(m,1H),7.99(s,1H),7.62-7.60(m，1H)，7.12-7.09(m,1H),5.15-5.08(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.30(t,/=8.7Hz,1H),3.04(d,/=9.95Hz,1H),2.86-2.84(m,1H),2.66-2.62(m,4H)，2.46-2.39(m,1H),2.11-1.89(m,7H),1.71-1.64(m,2H),1.19(d,J=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=393.2)。實(shí)例18l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-8-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3，4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)59.10-9.09(m,1H),8.1364(dd,/=8.3，1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.76-7.74(d,J=7.88Hz,2H),7.50(t，J=7.88Hz，IH),7.45-7.42(m,IH)，5.14-5.07(m,IH),4.52(d,12.40Hz,IH),4.21(d，J=12.40Hz,IH)，3.34(t,/=8.3Hz,IH)，3.1(d,J=9.95Hz,IH)，2.8-2.79(m，IH)，2.71-2.67(m,IH),2.37-2.31(m,IH),2.10-1.88(m,7H)，1.72-1.62(m,2H)，1.17(d,J=6.64Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=429.2)。實(shí)例19l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.87(s,IH)，8.29(s,IH)8.07(d,/=7.8Hz,IH),8.02(s，IH)，7.89(d，J=7.9Hz,IH),7.70-7.66(m，IH),7.54(t,J=7.5Hz,IH),5.16-5.08(m,IH),4.02-3.98(m,IH),3.86-3.83(m,IH)，3.47(s,IH)，3.40(t,J=8.3Hz,IH),3.07(d，《/=8.5Hz,IH),2.85(m,IH),2.65-2.61(m，IH)，2.47-2.46(m,IH),2.15-1.87(m，6H),1.73-1.63(m,2H),1.20(d，J=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=429.2)。實(shí)例20l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式V4-甲基-l-「(6-甲基吡啶-3-基)甲基l卩比咯烷-3-基H,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-甲基煙醛替換，/>\III」1守工'J1/J、M2S'ru口1%/。^tuu丄v丄nzn丄、丄v丄jv、Li^L丄3)u/、Cl，丄.ZJrlZ,丄h入8.00(s,1H),7.73(dd,7.9,2.1Hz，1H)，7.18(d,/=8.3Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.61-3.57(m，1H),3.32(t，7=8.71Hz,1H),2.98((!,/=9.9Hz,1H),2.83-2.81(m,1H),2.57-2.51(m,4H)，2.42-2.38(m,1H),2.11-1.89(m,7H),1.72-1.64(m,2H),1.19(d,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=393.2)。遵循(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯的制備方法，但用(E)-4-甲基戊-2-烯酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.31-7.20(m,5H),3.66(s，3H),3.62-3.49(m,2H),2.79-2.69(m,3H)2.31-2.27(m,2H),1.61-1.56(m，1H),1.27-4.25(m,1H),0.86(t，J=2.9Hz,6H)。MS:(M+Hm/z=262.2)。(b)6-「(3,4誦反式)陽(yáng)1-芐基-4-異丙基吡咯烷-3-基卜1-環(huán)戊基-1,5-二氫-犯-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-異丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到實(shí)例21(a)(3，4-反式)-l-芐基-4-異丙基吡咯烷-3-羧酸甲酉i66標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.00(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.27-7.24(m,1H),5.13-5.05(m，1H),3.78(d,/=12.5Hz,1H),3.6(d，J=12.5Hz,1H),3.27-3.21(m,1H),2.98-2.96(m,2H),2.37(m，1H)，2.10-1.88(m,7H)，1.69-1.60(m,3H),0.98(d,/=6.6Hz，3H)，0.86(d,/=6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=406.1)。遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用1-環(huán)戊基肼和2-(l-甲氧基亞乙基)丙二腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13):S4.24(m,3H),2.24(s,3H),2.01(m，4H)，1.90(m,2H),1.67(m,2H)。(b)5-氨基-l-環(huán)戊基-3-甲基-lH-吡唑-4-甲酰胺遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-3-甲基-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。&麗R(300MHz,CDC13):S5.39(br,2H)，5.32(br,2H),4.26(m,1H)，2.38(s,3H)，2.04(m,4H)，1.9(m,2H),1.66(m，2H)。(c)6-r(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)戊基-3-甲基-l,5-二氫—4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮實(shí)例22(a)5-氨基-l-環(huán)戊基-3-甲基-lH-吡唑-4-甲腈67遵循6-[(3,4-反式)-l-節(jié)基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl;057.45-7.20(m,5H),5.13-4.96(m，1H)，3.85-3.61(m,2H),3.45-3.30(m，1H),3.08-2.98(m,1H),2.82-2.74(m，1H),2.60-2.45(m,4H)，2.45-2.30(m，1H)，2.18-1.80(m,6H),1.79-1.50(m,3H)，1.2-1.1(m,3H)。MS:(M+Hm/z=392.5)。(a)1-環(huán)戊基-6-「(38,48)-4-甲基吡咯烷-3-基1-1^吡唑并「3,4-卵密啶-4(5HV酮將6-[(3S,4S)l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(9.25g)在乙醇100mL中的溶液添加到Parr瓶中。先后添加2mL的濃HC1和3g的氫氧化鈀。將反應(yīng)混合物放置在氫化器中45psi的H2氣體下4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾并濃縮，從而得到HC1鹽形式的標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.00(s,1H)，5.14-5.10(m,1H),4.89-3.84(m，1H),3.72-3.67(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.85-2.81(m，1H)，2.08-1.85(m，7H),1.69-1.61(m，2H),1.19-1.10(m,3H)。MS:(M+Hm/z=288.2)。(b)1-環(huán)戊基-6-「(38,48)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡咯烷-3-基1-1,5-二氫—4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮實(shí)例23遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用1-環(huán)戊基-6-[(38,48)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.82(s,2H),8.14(d，J=8.3Hz,1H),8.07-7.93(m，3H),5.15-5.08(m，1H),4.00-3.87(m,2H)，3.37(t,8.7Hz,1H),3.04(d,/=9.5Hz,1H),2.85-2.84(m，1H)，2.66-2.62(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.11-1.92(m，7H),1.71-1.63(m,2H),1.20(d,J=7.05Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=430.1)。實(shí)例24l-環(huán)戊基—6-「(3,4-反式V4-甲基-l-(2-苯基乙基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用2-苯基乙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)58.03(s,1H),7.32-7.19(m,5H)，5.18-5.11(m,1H),3.44(t,/=8.7Hz,1H),3.14(d,J=9.9Hz,1H)，2.90-2.78(m,5H)，2.56-2.52(m,1H),2.40-2.39(m，1H),2.14-1.89(m,7H),1.73-1.67(m，2H),1.19(d,/=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=392.1)。實(shí)例251-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-1-「(6-甲氧基吡啶-3-基伸基卜4-甲基吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)58.01(dd,J=31.5，2.5Hz,1H),8.00(s,1H)，7.69(dd,8.3,2.5Hz,1H)，6.76(d,8.3Hz,IH)，5.16-5.09(m，1H),3.90(s,3H),3.68(d,J=12.9Hz,IH)，3.55(d，J=12.9Hz,IH)，3.31(t，/=8.7Hz,1H),2.98((!,/=9.9Hz,1H),2.81-2.79(m,1H),2.54-2.50(m,IH),2.41-2.36(m,IH)，2.12-1.87(m,7H),1.73-1.64(m,2H),1.18(<!，/=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=409.1)。實(shí)例261-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-411-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基〗-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用比考啉醛(picolinaldehyde)替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.63-8.62(m,IH)，8.02(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.41(d,J=7.9Hz,IH)，7.20-7.17(m,1H),5.18-5.10(m,1H),4.03(d，/=13.7Hz,1H),3.75(d,/=13.7Hz,IH)，3.41(t,J=8.3Hz，1H),3.07(d,/=9.9Hz,1H),2.83-702.82(m,1H),2.58(m，1H),2.46-2.40(m,1H),2.13-1.89(m，7H),1.74-1.64(m,2H),1.21(d，A7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=379.1)。實(shí)例27l-環(huán)戊基-6-K3,4-反式)-4-甲基-l-「(3-甲基吡啶-2-基〗甲基l吡咯烷-3-基V1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用3-甲基比考啉醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDC13)58.02(s，1H)，7.57(t，/=7.5,1H),7.22(d，《/=7.8Hz,1H),7.02(d,7.5Hz,IH),5.17-5.09(m,IH)，3.97(d，《/=13.3Hz,IH),3.68(d，J=13.3Hz,IH),3.42(t,J=8.3Hz，IH)，3.05(d，/=9.9Hz,IH),2.82-2.80(m，IH),2.57-2.53(m，IH),5.54(s,3H),2.44-2.38(m,IH),2.12-1.89(m,7H),1.72-1.64(m,2H),1.19(d,J=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=393.1)。實(shí)例28(a)(3,4-反式)-1-芐基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸乙酯遵循(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯的制備方法，但用(E)-戊-2-烯酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)57.33-7.19(m,5H),4.15-4.08(m,2H),3.65-3.52(m，2H),2.82-2.71(m,3H),712.60-2.55(m,1H)，2.38-2.24(m,2H),1.59-1.50(m,1H)，1.47-1.38(m,1H)1.23(t，7.5Hz，3H),0.87(t,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=262.2)。(b)6-「a4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基卜l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯垸-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.00(s,1H),7.39-7.24(m，5H),5.13-5.07(m，1H)，3.78(d,J^13.3Hz,1H),3.58((!,/=12.9Hz,1H)，3.42(tJ=12.9Hz,1H),3.33(t,/=8.7Hz,1H),2.98(d,/=9.9Hz,1H),2.86(m,IH),2.46-2.42(m,1H),2.19-1.44(m,llH),0.92(t,/=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=392.1)。實(shí)例29(a)(3,4-反式)-1-芐基-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯遵循(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-羧酸甲酯的制備方法，但用(E)-3-環(huán)丙基丙烯酸酯甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)S7.33-7.20(m,5H),3.66(s，3H),3.64-3.54(m,2H),2.87-2.81(m，2H)，2.77-2.70(m，2H)，2.47-2.43(m,1H),1.84-1.78(m,1H)，0.87-0.79(m,1H),0.45-0.36(m，2H)，0.20-0.06(m，2H)。MS:(M十Hm/z=260.2)。(b)6-「(3,4-反式)-l-芐基-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基卜l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-1-環(huán)戊基-111-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S7.99(s,1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.23(m,1H),5.14-5.10(m,1H),3.7812.4Hz,1H)，3.63(d,J=12.4Hz,1H),3.32(t,8.7Hz，1H)，3.12-3.10(m,1H),3.01(d,J=9.9Hz,1H),2.59-2.57(m,1H),2.20-1.87(m,8H),1.71-1.65(m,2H),0.86-0.84(m,1H),0.52-0.48(m,2H),0.19-0.09(m,2H)。MS:(M+Hm/z=393.1)。實(shí)例30(a)5-氨基-l-異丙基-lH-吡唑-4-甲腈遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用1-異丙基肼替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDCl3)S7.50(s，1H)，4.22-4.16(m，3H),1.45(d,■/=6.6Hz,6H)。MS:(M+Hm/z=151.1)。(b)5-氨基-l-異丙基-lH-吡唑-4-甲酰胺遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-異丙基-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S7.67(s，1H),4.40-4.33(m,1H),1.37(d，J=6.6Hz，6H)。MS:(M+Hm/z=169.1)。73(c)6-「(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-異丙基-lH-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.98(s,1H)，7.38-7.22(m,5H),5.07-5.04(m,1H),3.77-3.64(m，2H)，3.12-3.08(m,1H)，2.99-2.91(m,3H)，2.67-2.63(m,1H)，2.27-2.25(m,1H),1.48(d,/=7.1Hz,6H),1.146.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=352.1)。實(shí)例316-「(3S,4SVl-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基卜l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮在ChiralcelOD手性HPLC柱上分離外消旋物，移動(dòng)相90/10庚烷/EtOH，TR=8.917，從而得到對(duì)映異構(gòu)體。400MHzNMR(CD3OD)57.98(s,1H)，7.38-7.33(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.07-5.02(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.12-3.07(m,1H)，2.99-2.91(m，3H),2.67-2.63(m,1H),2.29-2.25(m，1H),1.48(d,/=6.6Hz,6H)，1.14(d,6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z352.1)。實(shí)例32(a)l-異丙基-6-「(3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基l-m-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5HV酮甲基吡咯烷-3-基]-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.02(s,1H)，5.11-5.08(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.64-3.57(m,IH),3.30-3.22(m,IH),3.07-3.02(m,IH),2.75-2.71(m,IH),1.49((!(!,/=6.6，1.7Hz,6H)，1.15(d,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=262.2)。(b)1-異丙基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹啉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz力NMR(CD3OD)58.31(d,J=8.7Hz,1H),8.02((!，/=8.7Hz，1H)，7.98(s,1H),7.95(d,/=7.9Hz,IH),7.75-7.68(m,2H),7.58-7.54(m，IH),5.07-5.04(m,IH)，4.11-3.96(m，2H)，3.22-3.18(m,IH),3.14-3.11(m,IH),3.05-2.96(m,2H),2.71-2.68(m,IH),2.42-2.37(m,IH),1.49(q,/=6.6Hz，6H),1.17(d,7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z403.1)。實(shí)例331-異丙基-6-「(3,4-反式)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮75遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.84-8.81(m,2H)8.04-8.00(m,2H),7.96(s，1H),7.91-7.88(m,1H),5.09-5.02(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.14-3.93(m,4H),2.72-2.66(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，1.47(dd，/=6.6,1.2Hz，6H)，1.15((!，/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z404.1)。實(shí)例34l-異丙基-6-「(3,4-反式V4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基—6-[(3，4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.87(d,J=2.1Hz,1H)，8.30(d，■/=1.2Hz,1H),7.99(d，8.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,/=7.5Hz，1H),7.74-7.69(m，1H),7.60-7.56(m,1H),5.06-4.99(m，IH)，3.97-3.87(m,2H),3.13-3.09(m,1H),3.05-3.02(m,2H),2.97-2.93(m，1H),762.73-2.66(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.46(dd,J二6.6,2.3Hz,6H)，1.15(d/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z403.1)。實(shí)例35(a)(3,4-反式)-l-芐基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯遵循(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-羧酸甲酯的制備方法，但用(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&麗R(CDC13)57.33-7.22(m,5H),4.16(q，J=7.1Hz,2H),3.65-3.56(m,2H),3.40-3.32(m,1H)，3.12-3.07(m,1H),2.90-2.76(m,3H),2.70-2.66(m,1H)，1.24(t，h7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=302.1)。(b)6-「(3，4-反式)-1-芐基-4-(三氟甲基)卩比咯烷-3-基1-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-很-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-(三氟甲基)卩比咯垸-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)58.02(s,1H),7.38-7.26(m,5H)，5.15-5.11(m,1H),3.83(d,^12.5Hz，1H),3.64(d,/=12.5Hz,1H),3.44-3.41(m,1H),3.34(t,J=9.1Hz，1H),3.12-3.10(m,IH),3.03(d,J=9.9Hz,IH)，2.70-2.65(m,IH),2.55-5.50(m,IH),2.11-1.93(m,4H)，1.72-1.66(m,2H),0.86-0.83(m，2H)。MS:(M+Hm/z=432.0)。實(shí)例36(a)l-異丙基-6-[Y3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基l-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S8.02(s,1H)，5.11-5.08(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.64-3.57(m,1H)，3.30-3.22(m,1H),3.07-3.02(m,1H)，2.75-2.71(m,1H),1.49(dd,/=6.6，1.7Hz,6H)，1.15((!，/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=262.2)。(b)1-異丙基-6-「(38,48)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3，4-dl嘧啶-4-酮(Abs表示絕對(duì)構(gòu)型，下同)遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz力NMR(CD3OD)511.0(brs，1H),8.81(s,2H),8.13((!，/=8.7，1H),8.01-7.92(m,3H)，5.01-4.94(m,1H)，4.01-3.88(m，2H)，3.37(t,J=8.3,1H),3.05(d,/=9.9,1H),2.86-2.85(m,1H),2.70-2.68(m,1H)，2.49-2.44(m,1H),2.07-2.01(m,1H)，1.48(dd，J=15.3,6.6Hz,6H),1.20(d,/=7.05Hz，3H)。MS:(M+Hm/z404.1)。實(shí)例37l-異丙基-6-「(3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酉同和喹啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)511.0(brs,1H),8.87(d，J=2.1Hz，IH),8.29(s,IH)，8.07(d，J=8.3Hz,IH),8.02(s，IH),7.90-7.88(m,IH),7.70-7.66(m,IH),7.56-7.51(m,IH),5.01-4.92(m,IH),4.03-3.83(m,2H),3.40(t,/=8.7Hz,IH),3.07(d,9.5Hz,IH)，2.89-2.86(m,IH),2.68-2.67(m，IH)，2.48-2.47(m,IH),2.08-2.02(m，IH),1.48(dd,J=6.6,16.59Hz,6H),1.20((!，/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z403.1)。實(shí)例38l-環(huán)戊基-6-K3S,4SV4-甲基-l-「(5-甲基吡嗪-2-基)甲基l吡咯烷-3-基Vl,5-二氫—4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮禾卩5-甲基吡嗉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz力NMR(CDC13)58.53(s，1H),8.53(s，1H),8.01(s,1H)，5.16-5.05(m,1H),4.02(d，J二14.1Hz,1H),3.74(d/=14.1Hz,1H),3.45-3.41(m，1H),3.38(t,8.3Hz,1H),3.08(d,9.9Hz,1H),2.84-2.83(m,1H),2.62-2.54(m,1H)，2.52(s，3H),2.47-2.40(m，1H),2.14-1.89(m,6H),1.71-1.64(m,2H)，1.24-1.16(m,3H)。MS:(M+Hm/z=394.1)。79實(shí)例396-「(3,4-反式)-1-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基1-1-異丙基-1,5-二氫-41~1-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-異丙基-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.01(s,IH),7.38-7.22(m,5H)，5.06-5.01(m,IH),3.76-3.64(m，2H)，3.12(t,J=8.71Hz,IH)，3.00-2.91(m,2H),2.87-2.82(m,IH),2.51-2.47(m,IH)，2.30-2.26(m,IH),1.60-1.50(m,2H),1.49(d,7.05Hz,6H),3.08(d，7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=366.1)。實(shí)例406-R3S,4SVl-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基l-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮在ChiralcelOJ手性HPLC柱上分離外消旋物，移動(dòng)相80/20庚垸/EtOH，TR=9.177，從而得到對(duì)映異構(gòu)體。400MHz&NMR(CD3OD)58.01(s,IH)，7.38-7.22(m，5H),5.06-5.01(m,IH),3.76-3.64(m,2H),3.12(t,/=8.71Hz,IH),3.00-2.91(m,2H),2.87-2.82(m，IH),2.51-2.47(m,IH)，2.30-2.26(m,IH),1.60-1.50(m，2H),1.49(d,J=7.05Hz,6H),3.08(d，J=7.5Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=366.2)。實(shí)例41l-異丙基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-r(2-甲基嘧啶-5-基)甲基l卩比咯烷-3-基W,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-甲基嘧啶-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CD3OD)S8.68(s，2H),7.97(s，1H),5.08-5.01(m,1H),3.78-3.68(m，2H),3.08-2.92(m，4H)，2.74-2.67(m，1H)，2.65(s，3H),2.36-2.32(m,1H),1.48(d,6.6Hz,6H)，1.15(d,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=368.1)。實(shí)例426-(l-芐基吡咯烷-3-基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-lH-吡唑-4-甲酰胺和l-芐基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.01(s,1H),7.39-7.32(m,4H)，7.27-7.23(m，1H),5.12-5.09(m,1H),3.84(d,/=12.4Hz，1H)，3.61(d,/=12.4Hz，1H),3.30-3.26(m，1H),3.18-3.14(m，1H)，3.01((!，/=9.9Hz,1H),2.45-2.32(m,3H),2.11-1.90(m，7H)，1.71-1.65(m,2H)。MS:(M+Hm/z=364.1)。81實(shí)例43l-異丙基-6-R3S,4S)-l-「(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基l-4-甲基吡咯烷-3-基Vl二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.02(s，2H),7.72(m，1H),6.778.3Hz,1H),3.90(s，3H)，3.73-3.53(m,2H),3.39-3.33(m,1H)3.30(m,1H),2.8(m,1H)，2.55-2.40(m，1H),1.9(m,1H)，1.57-1.53(m,2H)，1.52-1.47(m，6H)，1.19(d,6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=383.2)。實(shí)例44(a)6-((3,4-反式)-4-乙基吡咯烷-3-基)-1-異丙基-111-吡唑并「3,4-(11嘧啶-4(5H)-酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz丄HNMR(CD3OD)58.02(s,1H),5.10(m,1H),3.78-3.60(m，3H)，3.32-3.28(m,1H),3.10(m,1H),2.62(m,1H),1.65(m,1H),1.58(m,1H),1.49(dd,/=6.6,1.7Hz,6H)，0.97(t,/=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=276.1)。(b)6-「(3,4-反式)-4-乙基-1-(喹啉-3-基甲基俯匕咯烷-3-基1-1-異丙基-1,5-二氫-4H-批唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-((3,4-反式)-4-乙基吡咯烷-3-基)-l-異丙基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S8.86(d,J=2.1Hz，1H)，8.29(d，1.7Hz，1H)，7.98(d,■/=8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(d,/=8.3Hz,1H),7.73-7.68(m,1H)，7.59-7.55(m,1H),5.05-4.98(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.13-3.09(m,1H),3.02-2.94(m,3H)，2.57-2.52(m,1H)，2.39-2.34(m,1H),1.58-1.48(m,2H),1.48(d,/=6.6Hz，6H)10.87(t，7.05Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=417.0)。實(shí)例456-{(3,4-反式)-4-乙基-1-「(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基1吡咯烷-3-基}-1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-((3，4-反式)-4-乙基吡咯烷-3-基)-l-異丙基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)510.83(brs,IH),8.02(d,/=2.1Hz，IH),8.00(s,IH),7.69(dd,/=8.7,2.1Hz,IH),6.77(d,J=8.3Hz,IH),4.98-4.94(m,IH),3.89(s，3H),3.69-3.54(m，2H),3.29(t,■/=838.5Hz,1H)，2.98(d，9.9Hz，1H),2.88-2.87(m，1H),2.55(m，1H)，2.18(m,1H)，1.91(m，1H),1.60-1.55(m,1H),1.51-1.47(m,7H),0.91(t,J^7.5Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=397.0)。實(shí)例466-「(3,4-反式)-4-乙基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基卜1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-((3,4-反式)-4-乙基吡咯烷-3-基)-l-異丙基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S10.83(brs，1H),8.81(s,2H),7.79(d,J=2.5Hz，1H)，8.15-7.92(m,3H),4.99-4.92(m,1H),3.98-3.86(m,2H),3.35(t,/=8.7Hz,1H),3.04(d,/=9.9Hz,1H),2.92-2.91(m,1H),2.61-2.57(m，1H)，2.25-2.2(m,1H),2.02(t,>/=8.7Hz,1H)，1.64-1.52(m，1H),1.50-1.45(m,7H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。MS:(M十Hm/z=418.1)。實(shí)例47l-環(huán)戊基-64(3S,4S)-l-r(U-二甲基-lH-吡唑-5-基)甲基l-4-甲基吡咯烷-3-基W,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和1，3-二甲基-lH-吡唑-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.99(s,1H)，5.95-5.94(m，1H)，5.14-5.09(m，1H),3.87(s,3H),3.81(s,1H),3.66(q14.5Hz,2H),3.33(t，■/=8.3Hz,1H),3.03(d,/=9.9Hz,1H),2.84-2.82(m，1H)，2.59-2.55(m,1H),2.44-2.41(m，1H),2.20-2.19(m，3H),2.12-1.90(m，5H)，1.70-1.65(m,2H),1.25-1.18(m,3H)。MS:(M+Hm/z=396.1)。實(shí)例48l-環(huán)戊基-6-「(3S,4SV4-甲基-l-(4,5,6,7-四氫吡唑并「l,5-al吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基l丄5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S7.99(s,1H),7.35(s,1H)，5.16-5.09(m,1H)，4.11-4.06(m,2H),3.68(d，J二13.3Hz，1H),3.57(d,J=13.3Hz,1H),3.32(t,/=8.7Hz,1H)，3.00(d,J=9.9Hz,1H)，2.94-2.80(m,2H),2.78-2.77(m,IH)，2.49-2.45(m，IH),2.38-2.33(m,IH)，2.11-1.83(m，IIH)，1.73-1.61(m,2H),1.17(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=422.1)。實(shí)例49l-環(huán)戊基-6-((3S,4SV4-甲基-l-「(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基l卩比咯烷-3-基W,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和l-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S7.98(s,1H),7.73(m,1H),7.35(dd,/=7.1,1.2Hz,1H),7.29-7.21(m，2H),5.13-5.09(m,1H),4.11-4.06(m，2H),3.97(s,3H)，3.37(t,8.3Hz,1H),3.06=10.4Hz,1H),2.88-2.85(m，1H),2.77-2.73(m，1H),2.16-1.92(m,8H)，1.70-1.66(m，2H)，1.21((!,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=投l)。實(shí)例50l-異丙基-64(3S,4S)-4-甲基-l-「(5-甲基吡嗪-2-基)甲基l卩比咯烷-3-基ri,5-二氫4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和5-甲基吡嗪-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz}HNMR(CDC13)511.4(brs,IH)，8.49(s，1H),8.44(s，IH)，7.99(s，1H),5.00-4.93(m,IH)，4.00-3.97(m,1H),3.78-3.67(m，1H),3.33(t,J=8.3Hz，1H),3.04(d,/=9.9Hz,1H),2.85-2.82(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.49(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.13(t，/=8.5Hz,1H),1.46(dd，/=11.6,6.6Hz,6H),1.17(d,</=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=368.1)。實(shí)例516-r(3S,4S)-l-(噌啉-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和噌啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.49(d,J=8.7Hz，1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H)，7.93(d,/=7.9Hz,1H),7.83-7.81(m,IH)，7.79-7.71(m,1H),5.16-5.09(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.35-4.32(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.10-3.07(m,IH)，2.87-2.71(m,2H),2.49-2.48(m,1H),2.23(m,1H),2.11-1.87(m，5H)，1.73-1.63(m,2H),1.22(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=430.1)。實(shí)例52(a)l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-(三氟甲基)卩比咯烷-3-基l-lH-吡唑并「3,4-cn嘧啶-4(5HV酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-1-芐基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S7.98(s,IH),5.23(m,IH),3.73(m，IH)3.42(m,2H),3.10(m,2H),2.19-1.92(m,7H),1.75(m,2H),1.23-1.19(m,3H)。(b)l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式Vl-(喹喔啉-6-基甲基V4-(三氟甲基)B比咯烷-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基—6-[(3，4-反式)-4-(三氟甲基)卩比咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)S8.80(s，1H)8.08(d,/=8.3Hz,1H),7.99(m,1H),7.86-7.83(m,1H),5.13-5.10(m，1H),4.88(s,1H),3.96-3.88(m,2H),3.50-3.35(m，2H)，3.17(t,9.9Hz，1H)，3.03-2.99(m,1H),2.92-2.88(m，1H),2.79-2.75(m，1H),2.11-1.90(m,6H),1.71-1.65(m,1H)。實(shí)例53l-環(huán)戊基-6-K3S,4SV4-甲基-l-「(2-甲基嘧啶-4-基伸基l卩比咯烷-3-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-甲基嘧啶-4-甲酵替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.60(d,5.4Hz,881H),8.03(s,1H)，7.24(s,1H),5.18-5.10(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.40(t,J=8.3Hz,1H),3.15((!，/=9.5Hz,IH)，2.89(m,1H),2.73(s,3H),2.68-2.63(m，1H),2.53-2.47(m,1H),2.15-1.89(m,7H),1.74-1.65(m,2H),1.21((!，/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=394.1)。實(shí)例541-環(huán)戊基-6-「(35,45)-1-{「2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基1甲基卜4-甲基吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.24-8.21(m,1H),8.00-7.99(m,1H),6.52-6.50(m，1H)，5.13-5.10(m,1H),3.72-3.68(m,1H)，3.56-3.52(m,1H),3.46-3.40(m,3H)，3.17-3.11(m，7H),2.84-2.82(m,1H),2.64-2.60(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.06-1.92(m,5H),1.66-1.65(m,2H)，1.20-1.16(m,3H)。MS:(M+Hm/z=423.1)。實(shí)例55(a)1-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基1-111-吡唑并「3,4-€11嘧啶-4側(cè)-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(38,48)-4-甲基吡咯垸-3-基]-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)58.08-7.94(m，1H)，5.17-5.10(m,1H)，3.39-3.34(m1H),3.29-3.28(m,2H),3.17-3.14(m,1H),2.13-1.91(m,7H),1.78-1.67(m,3H)，0.82(m,1H),0.47-0.44(m,2H),0.13-0.08(m,2H)。MS:(M+Hm/z=314.2)。(b)1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-環(huán)丙基-1-「(5-甲基吡嗪-2-基)甲基1卩比咯烷-3-基卜l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和5-甲基吡嗪-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.52(d,0.8Hz,1H),8.46(s，1H)，8.00(s,1H),5.14-5.10(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.35(t,/=8.7Hz,1H)，3.15-3.09(m，2H),2.66-2.64(m,1H),2.52(s，3H)，2.38(t，J=8.7Hz,1H),2.11-2.01(m,3H),1.96-1.91(m，2H),1.73-1.65(m,2H)，1.24-1.20(m,1H),0.59-0.83(m,2H)，0.53-0.49(m，2H),0.23-0.11(m，2H)。MS:(M+Hm/z=420.1)。實(shí)例56l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式V4-環(huán)丙基-l-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡哇并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹喔啉-6-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.82(s,2H),8.14(d,/=8.7Hz,1H),8.00(s，2H),7.96-7.94(m,1H),5.16-5.09(m,1H),3.98-3.95(m，2H),3.35(t,J=8.3Hz,1H),3.15-3.08(m,2H),2.70(m，1H),2.27(m,1H),2.15-1.88(m,6H)，1.74-1.62(m，3H),0.91-0.87(m，1H),0.55-0.47(m,2H),0.21-0.09(m,2H)。MS:(M+Hm/z=456.1)。實(shí)例57l-環(huán)戊基-6-「(3,4-反式)-4-環(huán)丙基-l-甲基吡咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz力NMR(CDC13)S8.01(s,1H)，5.19-5.11(m,1H),3.31(d,J=8.7Hz,1H),3.14-3.13(m,1H),3.06(d,J=9.9Hz，1H),2.57(m,1H),2.43(s,3H),2.14-1.91(m，7H),1.75-1.64(m，3H),0.91-0.82(m,1H),0.53-0.50(m，2H),0.20-0.14(m,2H)。MS:(M+Hm/z=328.2)。實(shí)例586-「(3,4-反式Vl-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-乙基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-乙基-lH-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.02(s,1H),7.42-7.27(m,5H),4.38-4.30(m,2H),3.83-3.80(m,1H)，3.63-3.59(m,1H),3.49-3.35(m,1H),2.99(d,J=10.3Hz，1H),2.83-2.80(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.44-2.378(m,1H),1.95-1.90(m，1H),1.47(t,/=7.1Hz,3H)，1.22(t，/=10.3Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=338.1)。(a)6-((3S,4S)-4-乙基吡咯烷-3-基Vl-異丙基-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3S,4S)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CD3OD)S8.02(s,1H),5.10(m,1H),3.78-3.60(m,3H),3.32-3.28(m,1H),3.10(m，1H),2.62(m,1H),1.65(m,1H),1.58(m,1H),1.49(dd，J=6.6,1.7Hz,6H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=276.1)。(b)6-{(3,4-反式)-4-乙基-1-「(2-甲基嘧啶-5-基)甲基1卩比咯烷-3-基卜1-異丙基-1，5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循l-環(huán)戊基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-((3S,4S)-4-乙基吡咯垸-3-基)-l-異丙基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-甲基嘧啶-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&畫(huà)R(CDC13)510.8(brs,1H),8.62(s,2H),8.01(s,1H),實(shí)例59925.00-4.93(m,1H),3.66(s,2H),3.25-3.20(m,1H)，3.02(d,9.9Hz,1H),2.95-2.92(m,1H),2.70(s,3H),2.62-2.58(m，1H)，2.28-2.23(m,1H),1.98(t,J二8.7Hz,1H),1.62-1.52(m,1H),1.48(t,/=6.6Hz,6H),1.46-1.42(m,1H)3.08(t,/=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=382.2)。實(shí)例60(a)l-(四氫-2H-吡喃-4-基)肼在環(huán)境溫度下，向四氫吡喃-4-酮(71.6g,715mmol)在甲醇(2L)中的溶液中添加肼基甲酸叔丁基酯(100g，758mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，從而得到白色固體(154g)。向白色固體(154g,715mmol)在水(lL)中的懸浮液中添加乙酸(500mL,8.73mol)，然后將混合物攪拌30分鐘從而得到澄清溶液。向該溶液中分批添加固體NaCNBH3(44.5g，708mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。然后，將混合物轉(zhuǎn)移到12L燒瓶中，冷卻至0°C，并用1NNaOH(8.73L，8.73mol)猝滅。將混合物用CH2C12(3x3L)萃取并在Na2S04上干燥。將有機(jī)層過(guò)濾并濃縮，從而得到白色固體(164g，包含15M的N-乙?；?N，-Boc-肼衍生物)。色譜分離[硅石，乙酸乙酯/MeOH(95:5]得到94g純度90%的Boc-肼。將Boc-肼(50g,231mmol)在甲醇(500mL)中的溶液添加到HC1在二氧雜環(huán)己烷的溶液(462mL,1.85mol,4.0M)中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(43g，98%)。400MHz&NMR(DMSO)53.85-3.82(m,2H),3.27-3.21(m,2H)，3.13-3.05(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.48-1.38(m,2H).MS:(M+Hm/z=117.2)。(b)5-氨基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲腈在0°C(冰浴)下，向l-(四氫-2H-吡喃-4-基)肼二氯化氫(18g,96mmol)在200mL的EtOH中的混合物中添加Et3N(30g,40mL，288mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，然后緩緩添加2-(乙氧基亞甲基)丙二腈(12g,96mmol)在100mL的EtOH中的溶液，以將反應(yīng)溫度保持在5'C以下。將這個(gè)混合物在環(huán)境溫度下攪拌整夜，然后加熱至回流2小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物用300mL的水洗滌。將固體收集，用額外200mL的水、200mL的1:1己烷和醚洗滌，干燥，從而得到17g黃色固體。400MHz&NMR(CD3OD)S7.71(s,1H),4.29-4.21(m,1H),4.02(dd,J=11.6,4.6Hz,2H),3.28(t,J=1.7Hz，2H),2.12-2.02(m，2H),1.80-1.76(m,2H).MS:(M+Hm/z=193.1).(c)5-氨基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基V1H-P比唑-4-甲酰胺先后用35%的11202水溶液(100mL)和氨水(300mL)處理攪動(dòng)的5-氨基-l-(四氫—2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲腈(~228mmol)在乙醇(300mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)，然后用飽和的硫代硫酸鈉水溶液(800mL)猝滅，并在減壓下濃縮，以除去大多數(shù)乙醇。通過(guò)過(guò)濾取出所得固體，然后將其用水(2x200mL)和醚(2x150mL)洗漆。將固體在真空下干燥至恒重(31g,2個(gè)步驟的產(chǎn)率65%)。400MHz&NMR(CD3OD)S7.67(s,1H),4.27-4.21(m,1H),4.03(dd,/=11.6,4.6Hz,2H),3.28(t,/=1.7Hz,2H),2.14-2.04(m，2H),1.81-1.78(m，2H)。MS:(M+Hm/z=382.2)。(d)6-「(3,4-反式Vl-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向5-氨基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基-lH-吡唑-4-甲酰胺(6.0g,28.54mmol)和(3，4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯垸-3-羧酸甲酯(13.3g,57.08mmol)的混合物中添加分子篩(小球)。向攪動(dòng)的混合物中添加1.0M的,-BuOK在THF中的溶液(57.1ml,57.08mmol)，然后在劇烈攪拌的同時(shí)將所得混合物在回流、氮?dú)夥障录訜嵴?。通過(guò)LC/MS對(duì)反應(yīng)混合物的分析表明原料的消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并通過(guò)過(guò)濾取出固體。將固體用EtOAc(2x)洗滌，將合并的濾液在減壓下濃縮。將剩余物在CH2Cl2和H20之間進(jìn)行分配，然后分離水層和有機(jī)層。將有機(jī)層用CH2Cl2(lx)萃取，然后將合并的有機(jī)萃取物在Na2S04上干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將剩余的殘余物用色譜(硅膠，1%EtOAc中的Et3N)進(jìn)行純化，從而得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(7.8g，70%產(chǎn)率)。400MHz&NMR(CDC13)58.02(s,1H),7.39-7.25(m,6H),4.83-4.75(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.82(m，1H),3.62-3.54(m,3H),3.39-3.37(m，1H),3.00(m，1H),2.83(m,1H)，2.66-2.27(m,4H)，2.10-1.83(m,3H),1.20(d，/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=394,2)。實(shí)例616-r(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮在ChiralcelOD-H手性HPLC柱上分離實(shí)例60的外消旋物，移動(dòng)相70/30庚烷/EtOH，TR=11.465，從而得到對(duì)映異構(gòu)體。400MHz&NMR(CDC13)58.02(s,1H),7.39-7.25(m,6H),4.82-4.76(m,1H),4.14-4.09(m,952H)，3.82-3.79(m,1H),3.62-3.54(m,3H)，3.37(d，《/=8.7Hz,1H),3.00(d,J=9.9Hz,1H),2.79(dd,/=6.3,2.5Hz,IH)，2.52-2.48(m,IH)，2.42-2.30(m,3H)，1.94-1.82(m,3H),1.20(d，J=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=394.2)。實(shí)例62(a)(3,4-反式)-1-芐基-4-(2,2,2-三氟乙基)卩比咯烷-3-羧酸乙酯遵循(3，4-反式)-l-節(jié)基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯的制備方法，但用(E)-5，5,5-三氟戊-2-烯酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.32-7.21(m,5H),4.18-4.10(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.90-2.63(m,4H),2.43-2.34(m,2H),2.24-2.15Cm，1H),1.27-1.22(m,3H)，0.88-0.85(m,1H)。(b)6-「(3,4-反式)-1-芐基-4-(2,2,2-三氟乙基)卩比咯烷-3-基1-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)戊基-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3,4-反式)-l-芐基-4-(2，2,2-三氟乙基)吡咯垸-3-羧酸乙酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.02(s,1H),7.36-7.26(m，5H),5.12-5.08(m,1H)，3.85-3.81(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.42(t,J=8.3Hz,1H),3.02-2.96(m,2H),2.64(m,1H),2.53-2.44(m,2H)，2.34-1.89(m:6H),1.81-1.62(m，4H)。實(shí)例63(a)l-(4,4-二氟環(huán)己基)肼向4,4-二氟環(huán)己醇(0.9g)在甲苯中的溶液添加三苯基膦(2.6g)和二叔丁基二氮雜草酸酯(1.82g)，并將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并添加甲醇(13mL)。向甲醇溶液中添加在二氧雜環(huán)己烷中的HC1(4M，13mL)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)并濃縮。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離各層，將水層用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。將標(biāo)題化合物直接用在5-氨基-l-(4,4-二氟環(huán)己基)-lH-吡唑—4-甲腈的制備中，無(wú)需純化。400MHziHNMR(CD30D)S2.15-2.07(m,4H)，2.00-1.81(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。(M+Hm/z=279.0)。(b)5-氨基-l-(4,4-二氟環(huán)己基)-lH-吡唑-4-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用1-(4,4-二氟環(huán)己基)肼替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)57.5(m,1H),3.90(m，1H),2.40-1.00(m，8H)。(c)5-氨基-l-(4,4-二氟環(huán)己基)-lH-吡唑-4-甲酰胺遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-(4,4-二氟環(huán)己基)-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CD3。D)58.01(s,1H),4.19(m,1H),2.22-1.90(m，8H)。(d)6-「(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基1-1-(4,4-二氟環(huán)己基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酉同遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-(4,4-二氟環(huán)己基)-lH-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)S8.00(s,1H),7.40-7.25(m，5H)，4.73-4.67(m，1H),3.85-3.82(m，1H)，3.64-3.61(m,1H)，3.38(t，8.7Hz，1H),3.00(m,1H)，2.83(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.43-2.25(m,5H),2.04-1.90(m,5H),1.20(d,J=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=428.1)。實(shí)例64(a)5-氨基-l-(2,2,2-三氟乙基VlH-吡唑-4-甲腈遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用1-(2,2,2-三氟乙基)肼替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S7.60(s,1H),4.59(m，2H),4.40(brs,2H)。98(b)5-氨基-l-(2,2,2-三氟乙基MH-吡唑-4-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(DMSO)57.75(s，1H)，7.30(brs,1H),6.78(brs,1H)6.58(m,2H),4.88(m，2H)。(c)6-「(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基1-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>遵循6-[(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.15(s,1H),7.59-7.57(m，2H),7.44-7.41(m,3H),4.96-4.88(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.57-3.37(m,4H),2.85(m,2H),1.26-1.23(m,3H)。MS:(M+Hm/z=392.1)。實(shí)例651-異丙基-6-「(38,48)-4-甲基-1-(1,5-萘啶-4-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S，4S》4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮禾卩1,5-萘啶-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)59.09-9.08(m，1H),8.95-8.87(m,1H),8.44-8.39(m,1H)，8.00(s,1H)，7.73-7.70(m,1H),7.67-7.64(m，1H),5.00-4.96(m,1H),4.56-4.53Cm,1H)，4.33-4.29(m,1H),3.34(t,J:8.3Hz,1H),3.19(d,J:9.5Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.12(t,/=8.3Hz，1H),1.48(dd，/=9.9，6.6Hz,6H),1.18(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=404.2)。實(shí)例661-異丙基-6-「(38,48)-4-甲基-1-(1,8-萘啶-4-基甲基)卩比咯'烷-3-基1-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮l遵循1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和1,8-萘啶-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S9.15(dd，J=4.1,1.7Hz,1H)，9.07(d,/-4.6Hz,IH),8.69(dd,/=8.3,1.66Hz，IH)，7.99(s,IH),7.69-7.65(m,IH),7.46((!，/=4.6Hz,IH),5.00-4.93(m,IH)，4.14(s,3H),3.26(t,/=8.3Hz,IH),3.03(d,J=9.5Hz,IH),2.92-2.90(m,IH),2.80-2.76(m,IH)，2.52-2.43(m，IH),1.50-1.46(m,6H),1.20(d,J=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=404.1)。實(shí)例67l-異丙基-6-「3S,4SV4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮100遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和喹啉-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)510.63(brs,1H)，8.85(d,J=4.6Hz,1H),8.26-8.24(m,1H),8.13-8.11(m,IH)，7.99(s,1H),7.77-7.69(m，2H),7.39(d,/=4.6Hz,IH)，5.00-4.94(m,1H),4.13(d,J=3.3Hz,2H)，3.32(t,/=8.3Hz,IH)，3.06((!，/=9.5Hz，1H),2.89-2.87(m，1H),2.74-2.70(m，1H),2.46-2.42(m，1H),2.048.7Hz,IH)，1.48(dd，J=12.9,7.1Hz,6H),1.20(d,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z403.2)。實(shí)例68l-異丙基-6-「(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶并「2,3-bl吡嗪-8-基甲基)卩比咯烷-3-基卜1,5—二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)510.00(brs,1H)，9.16-9.10(m,3H),8.00(s,1H),7.78(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.63-4.58(m,1H),4.34-4.18(m,1H),3.30(m,1H),3.27(m,1H),2.92-2.77(m，2H)，2.49-2.38(m,1H)，2.09-1.97(m,1H),1.48(dd,J=10.8,6.6Hz,6H)，1.20(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z405.2)。101實(shí)例691-異丙基-6-{(3,4-反式)-1-[(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基卜l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和6-甲氧基-l,5-萘啶-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)S8.78((!，/=4.6Hz，1H),8.21(d,J=9.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.63(m,1H),7.17(d,/=9.1Hz，1H),5.01-4.95(m，1H),4.4(m，1H),4.07(s,3H)，3.48(m,1H),3.18(m，1H),2.89-2.75(m,2H),2.43(m，1H),2.10-2.08(m,2H)，1.49(dd，J=11.6,6.6Hz,6H),1.21(d，■/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z434.2)。實(shí)例706-{(3,4-反式)-1-「(8-氟喹啉-2-基)甲基1-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和8-氟喹啉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.27-8.25(m,1H),8.04(s，1H)，7.86(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.50-7.38(m,2H),5.04-4.97(m,1H)，4.30(m,1H),4.18(m,1H),3.47(m，2H),3.28(m,1H),3.00(m,1H),2.59(m,1H),2.40(m,1H)，1.50(dd,J=11.2,6.6Hz,6H),1.22(d,7=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z421.2)。實(shí)例71l-異丙基-6-RvVl-r(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基l-4-甲基吡咯烷-3-基VL4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用l-異丙基-6-[(3，4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和6-甲氧基喹啉-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.87(d,/^5.0Hz,1H),8.08(d,9.5Hz,1H)，8.00-7.95(m,2H),7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.61(d，/=2.9Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.08(s,3H),4.08-4.02(m,3H),3.91-3.86(m,2H),3.46-3.41(m,1H)，3.33(s,1H)，2.94(m,1H),1.48(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d，/=6.6Hz,3H),1.21(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z433.2)。實(shí)例72(a)5-氨基-l-環(huán)丁基-lH-吡唑-4-甲腈遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用1-環(huán)丁基肼替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDCl3)S7.50(s，1H),4.48-4.40(m，1H),4.23(m,2H)，2.70-2.58(m,2H),2.48-2.35(m,2H),1.97-1.79(m,2H)。MS:(M+Hm/z163.1)。(b)5-氨基-l-環(huán)丁基-lH-吡唑-4-甲酰胺cNNH2103)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)丁基-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CD3OD)57.71(s，1H),4.71-4.55(m,1H),2.61-2.50(m，2H),2.46-2.31(m,2H)，1.89-1.83(m,2H)。(c)6-r(3,4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-環(huán)丁基-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl卩密卩定-4-酮遵循6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-環(huán)丁基-lH-吡唑-4-甲酰胺替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDCl3)58.03(d,/=3.32Hz,1H)，7.35-7.24(m,5H)，5.25-5.20(m,1H),3.79-3.57(m，3H),3.36-3.32(m,1H),2.98(d,/=9.9Hz,1H),2.80-2.60(m,3H),2.53-2.38(m,3H),1.92-1.79(m,3H),1.25-1.12(m，3H)。MS:(M+Hm/z464.2)。實(shí)例73(a)6-「(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮將6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5.6g)溶于100mL的甲醇中，并加入Parr瓶中。氫氧化鈀(3.76g)與3.56mL的濃鹽酸一起添加。將反應(yīng)混合物放置在氫化器中在40psi的H2T18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，從而得到4.47g鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)58.03(s，1H),4.49(m,1H)，4.09-4.06(m,2H),3.74-3.57(m，4H)，3.24(m,1041H),3.05(m,1H),2.89(m，1H),2.77(m,1H),2.30(m,2H),1.90(m,2H),1.22(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=304.2)。(b)64(38,48)-4-甲基-1-「(2-甲基嘧啶-5-基)甲基1口比咯烷-3-基卜1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(493mg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加乙酸(174mg)、2-甲基嘧啶-5-甲醛(236mg)和三乙酰氧硼氫化鈉(635mg)。將反應(yīng)混合物在5(TC下加熱整夜。將反應(yīng)混合物在硅膠上濃縮并通過(guò)CombiFlash色譜純化，從而得到標(biāo)題化合物(146mg).400MHz^NMR(CDC13)S8.63(s,2H),8.01(s,1H)，4.82-4.76(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.68(d，/=5.0Hz，3H),3.64-3.54(m,2H),3.28(t,/=8.3Hz，1H),3.04(d,J=9.9Hz,1H),2.89-2.86(m,1H),2.71(s,3H)，2.66-2.62(m，1H),2.49-2.27(m,3H),1.97(t,/=7.9Hz，1H)，1.91-1.83(m,2H)，1.19(d,/=7.05Hz,3H)。MS:(M+Hm/z410.2)。實(shí)例746-K3,4-反式V4-乙基-l-「(2-甲基嘧啶-5-基)甲基l卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)S10.55(brs,1H),8.64(s,2H),8.01(s,1H),4.81-4.73(m，1H),4.11-4.09(m,2H)，3.68(s，2H),3.61-3.53(m,2H)，3.28(t，/=8.7Hz，1H),3.03(d,J=9.9Hz，1H),2.94-2.92(m,1H)，2.71(s,3H)，2.57-2.53(m,1H),2.40-2.20(m,3H),1.96(t,J^8.7Hz,1H)，1.89-1.84(m，2H),1.64-1.57(m,1H),1.52-1.44(m,1H),0.91(t乂二7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z424.3)。實(shí)例756-"3S,4S)-4-甲基-l-「(5-甲基吡嗪-2-基伸基l吡咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-甲基吡嗪-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.53(s,1H),8.47(s，1H)，8.03(s,1H),4.83-4.79(m,1H)，4.12-4.03(m,2H)，3.78-3.75(m,1H),3.61-3.55(m，2H)，3.46-3.40(m,1H),3.12-3.09(m，1H),2.87(m,1H),2.64(m，1H),2.53(m，2H),2.47-2.28(m,4H),2.16(m,2H),1.91-1.84(m，2H),1.23-1.20(m，3H)。MS:(M+Hm/z410.3)。實(shí)例766-W3S,4S)-l-「(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基l-4-甲基吡咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基H,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮o遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.03(d,J^2.1Hz,1H)，8.01(s,1H),7.69(dd,J=8.7，2.5Hz，1H)，7.77((!,/=8.7Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.89(s,3H),3.72-3.68(m1H),3.62-3.3.54(m,3H),3.33(t,/=8.3Hz,1H),2.99(d，9.9Hz，1H)，2.84-2.82(m，1H),2.57-2.53(m,1H),2.43-2.27(m,3H),1.95-1.82(m,3H)，1.19(d,J=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z425.3)。實(shí)例776-r(3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基1-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮o遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉-3-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDCl3)58.86(d,/=2.1Hz，1H),8.27((!，/=1.7Hz,1H),8.08-8.06(m,1H),8.03(s,1H),7.90-7.57(m,1H)，7.70-7.66(m,1H)，7.56-7.52(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.11-4.07(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.33(t，J二8.3Hz，1H),3.05(d，/=9.9Hz,1H),2.87-2.85(m,1H),2.68-2.60(m,1H)，2.53-2.40(m,1H)，2.38-2.29(m，2H),2.05(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.19((!，/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z445.1)。107實(shí)例786^3S,4S)-4-甲基-l-r(2-甲基嘧啶-4-基伸基l卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3.4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯垸-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用2-甲基噴啶-4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.59(d，/=5.0Hz,1H),8.03(s，1H)，7.20(d,5.0Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.40(t,/=8.3Hz，1H),3.149.5Hz,1H),2.88(m,1H)，2.72(s,3H),2.69-2.63(m,1H),2.47-2.27(m,3H),2.10-2.08(m，1H),1.91-1.83(m,2H)，1.21(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z410.2)。實(shí)例796-((3S,4SV4-甲基-l-r(6-甲基吡啶-3-基)甲基l吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-甲基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CD3OD)58.38(d,/=2.1Hz,1H),7.99(s，1H)，7.77(d，/=2.07Hz，1H),7.75(d，J=2.07Hz，1H),4.94-4.83(m，1H),4.09-4.05(m，2H)，3.78-3.57(m，4H)，3.31-3.28(m,1H),3.11-3.06(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.50(s,1083H),2.33-2.23(m,3H),1.90-1.86(m，2H)，1.14(d,7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z409.2)。實(shí)例806-「(38,48)-4-甲基-1-{「6-(三氟甲基)卩比啶-3-基1甲基}吡咯烷-3-基1-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-(三氟甲基)煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.64(d，■/=1.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(d,/=1.7Hz,1H),7.70(d,8.3Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.86-3.74(m，2H),3.61-3,53(m，2H)，3.30(t,J=8.7Hz,1H),3.03(d,■/=9.9Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.50-2.47(m，1H)，2.38-2.30(m，2H),2.07-2.03(m,1H)，1.91-1.82(m,2H),1.20(d，/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z412.2)。實(shí)例816-{(35,45)-4-甲基-1-「(1-甲基-111-咪唑并[4,5-(;1吡啶-2-基)甲基1口比咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯垸-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用1-甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz丄HNMR(CDC13)S10.83(brs1H),9.01(s,1H)，8.41((!，■/=15.8Hz,IH),7.98(s,IH),7.30(d,4.98Hz,IH),4.79-4.75(m，IH),4.13-4.06(m,3H),4.00-3.96(s，4H),3.60-3.52(m,2H)，3.30(t,J=8.7Hz,IH)，3.07(d,/=9.9Hz，IH)，2.92-2.89(m，IH),2.82-2.77(m,IH),2.48-2.45(m,IH),2.36-2.27(m,2H),2.19-2.17(m，IH),1.89-1.79(m,2H)，1.23((!，/=6.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z449.2)。實(shí)例826-{(38,45)-1-「(1,3-二甲基-1^吡唑-5-基)甲基1-4-甲基吡咯烷-3-基卜1-(四氫-2H-卩比喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用1,3-二甲基-lH-吡唑-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)S7.98(s,1H),5.94(s,1H)，4.81-4.75(m,IH),4.57(s,IH),4.11-楊(m,2H),3.84(s,2H),3.77(s,IH),3.71-3.52(m，2H),3.31(t，J=8.3Hz,IH),3.01(d,/=9.9Hz,IH),2.85-2.83(m，IH),2.62-2.57(m,IH),2.46-2.25(m,2H),2.17-2.16(m,6H),1.96-1.81(m,2H)，1.18(d，>/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z412.2)。實(shí)例83(a)l-環(huán)丁基-6-「(3.4-反式V4-甲基吡咯烷-3-基l-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮110lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)丁基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S8.03(s，1H),5.39(m,1H),3.79-3.38(m，4H)，3.08-2.71(m，4H),2.43(m,2H)，1.92(m,2H),1.22(m,3H)。MS:(M+Hm/z464.2)。(b)1-環(huán)丁基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-1-「(2-甲基嘧啶-5-基)甲基1卩比咯烷-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用1-環(huán)丁基-6-[(3,4-反式)-4-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)510.79(brs,1H),8.63(s,2H),8.04(s,1H),5.28-5.22(m，1H),3.68(s,2H),3.24(t,8.3Hz,1H),3.04((!,/=9.9Hz,1H),2.89-2.87(m,1H),2.80-2.67(m,5H),2.51-2.38(m，3H),2.03-1.81(m，4H)，1.18(d,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z480.2)。實(shí)例846-r(3S.4S)-l-(2丄3-苯并噻二唑-5-基甲基V4-甲基吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯垸-3-基pi-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用苯并[c][l，2,5]噻二唑-5-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDC13)S10.97(brs,1H),8.02-8.00(m,2H),7.86(s,1H),7.771.2Hz,1H)，4.81-4.75(m,1H),4.12-4.06(m,2H)，3.96-3.92(m,1H),3.81-3.78(m，1H),3.60-3.52(m,2H),3.38(t,/=8.3Hz，1H),3.03(d,/=9.9Hz,1H),2.88-2.85(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.37-2.28(m,2H)，2.04(t，《/=8.7Hz,1H),1.90-1.80(m,2H),1.21(d，J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z452.1)。實(shí)例856-r(3S,4S)-4-甲基-l-(喹喔啉-2-基甲基〗卩比咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]妣咯垸-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹喔啉-2-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)511.57(brs,1H),8.89(s,1H),8.26(dd,J=8.3，1.2Hz,1H),8.08-8.05(m，2H):7.78-7.70(m,2H)，4.82(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.13-4.08(m,2H),4.00-3.96(m,1H)，3.63-3.55(m，2H),3.44(t,8.3Hz，1H),3.26((!,/=9.9Hz，1H),2.93-2.91(m,1H),2.70-2.69(m,1H),2.39-2.31(m，2H),2.25-2.23(m，1H),2.04(s,1H),1.92-1.84(m,2H)，1.23(d,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z446.2)。實(shí)例866-「(35,45)-4-甲基-1-(喹啉-4-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯垸-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-卩比唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用喹啉_4-甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz}HNMR(CDC13)S10.68(brs，1H),8.83(d,/=4.1Hz,1H)，8.25-8.22(m,1H)，8.12-8.08(m,1H),7.98(s,1H),7.75-7.72(m，1H),7.54(d,/=3.3Hz,1H),7.36(d,/=3.3Hz，1H),5.21(m,1H),4.77(m，1H),4.13-4.06(m，3H),3.59-3.52(m，2H),3.32(d,/=8.7Hz，1H),3.03(d,/=9.9Hz，1H),2.88-2.86(m,1H),2.72-2.69(m，1H)，2.36-2.28(m,3H),2.04-2.00(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z445.1)。實(shí)例876-「(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶-2-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-dl嘧啶-4-酮向6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(3.98g)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中先后添加2-吡啶基甲醛(1.63g)、乙酸(1.34mL)和三乙酰氧硼氫化鈉(4.99g)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，用24mL的1NNaoH溶液猝滅。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH9，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，從而得到3.6g標(biāo)題化合物。將游離堿溶于乙酸乙酯中，然后添加25mL的HCl/乙酸乙酯并攪拌。濾出白色固體，將其干燥從而得到5.10g二鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。400MHz&NMR113(CDC13)58.64-8.63(m,1H),8.03(s，1H),7.72-7.67(m,1H)，7.43(d,/=7.9Hz，1H),7.21-7.18(m,1H)，4.85-4.75(m，1H),4.14-4.05(m,3H),3.80-3.76(m,1H),3.63-3.54(m,2H)，3.47-3.42(m,1H),3.10(m,1H),2.87(m,1H),2.66(m,1H),2.46-2.28(m,3H),2.14(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z495.2)。實(shí)例88(a)5-氨基-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基VlH-吡唑-4-甲腈遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用l-(四氫-2H-吡喃-4-基)肼和2-(l-甲氧基亞乙基)丙二腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CD3OD)S4.20(m,1H)，4.05(m,2H),3.50(m，2H)2.18(s,3H),2.09(m,2H),1.77(m,2H)。MS:(M+Hm/z207.0)。(b)5-氨基-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑-4甲酰胺遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S4.20(m,1H),4.05(m,2H),3.50(m,2H),2.18(s,3H)，2.09(m,2H)，1.77(m，2H)。MS:(M+Hm/z225.0)。(c)6-r(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮114遵循6-[(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-3-甲基-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-111-吡唑-4-甲酰胺和(38，43)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.51-7.30(m，5H),4.75-4.68(m,1H)，4.13-4.08(m,2H)，3.84-3.73(m,lH),3.63-3.48(m,2H)3.40(m,lH)，3.10-2.78(m,2H),2.55(s,3H)，2.50-2.24(m,3H),1.87-1.80(m,2H)，.61-1.41(m,3H),1.19(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z=408.1)。實(shí)例896-R3S,4SVl-(3-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和3-氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.02(s,lH),7.35-7.30(m，1H),7.21-7.20(m，1H)，7.05(d,J=9.5Hz:1H),6.98-6.93(m,1H),4.83-4.77(m,1H)，4.14-4.08(m,2H)，3.80-3.77(m，1H),3.64-3.54(m,3H),3.36(t,/=8.8Hz，1H),3.01(d,/=9.9Hz,1H),2.84-2.83(m,1H),2.57(m,1H),2.44-2.27(m,3H),1.95-1.83(m,3H),1.20=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z412.4)。實(shí)例906-「(3S,4S)-l-(3,5-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl二氫-4H-吡唑并「3.4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和3,5-二氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)58.03(s,1H),6.93-6.90(m,2H)，6.73-6.69(m,1H)，4.81-4.80(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.79-3.67(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.30-3.26(m,1H)，3.10-3.07(m,1H)，2.95-2.92(m,1H)，2.83-2.79(m,1H),2,26-2.53(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.91-1.85(m,2H)，1.18(d,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z430.4)。實(shí)例916-K3S,4SV4-甲基-l-r4-(三氟甲基)芐基lP比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用4-(三氟甲基)苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)S8.03(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.51-7.49(m,2H),4.83-4.76(m，1H),4.14-4.08(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.70-3.67(m，1H),3.61-3.54(m，2H)，3.34({，/=8.3Hz,1H),3.01(d,/=9.9Hz,1H),2.88-2.86(m，1H)，2.67-2.62116(m，1H)，2.48-2.46(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.81-1.82(m,2H)，1.19((!,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z462.4)。實(shí)例923-甲基-6-「(38,48)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基1-1-(四氫-2^1-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用3-甲基-6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.53(m，2H),7.83((!，/=7.9Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.12-4.07(m,2H)，3.79-3.76(m,1H),3.68-3.65(m,1H)，3.59-3.52(m，2H)，3.47(s，1H),3.34(t，J=8.7Hz,1H),2.99(d，J=9.9Hz,1H),2.82-2.80(m，1H)，2.61-2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.42-2.28(m，2H)，1.95(t,J=8.7Hz,m),1.87-1.78(m,2H),1.19(d,J"=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z409.2)。實(shí)例93(a)3-甲基-6-「(3S,4SV4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基VlH-吡唑并「3.4-dl嘧啶-4(5HV酮遵循6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(38,48)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)54.85-4.81(m，IH),4.08-4.04(m,2H)，3.61-3.55(m，2H),3.31-3.28(m，3H),2.84-2.82(m，IH),2.60-2.53(m，2H)，2.49(s,3H)，2.29-2.25Cm,2H)，1.85-1.81(m，2H),1.12(dJ-6.2Hz，3H)。MS:(M+Hm/z=249.1)。(b)3-甲基-6-"3S,4S)-4-甲基-l-「(2-甲基嘧啶-5-基)甲基lP比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并f3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-"3S，4S)-4-甲基小[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]P比咯垸-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用3-甲基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.63(s，2H),4.74-4.68(m,1H),4.11-4.08(m,2H)，3.74-3.63(m,2H),3.60-3.52(m,2H)，3.28(t，J=8.3Hz,1H)，3.03(d,/=9.5Hz，1H),2.85-2.83(m,1H),2.71(s,3H),2.65-2.61(m，1H)，2.53(s,3H),2.48-2,29(m，2H)，1.98(t,8.7Hz，1H)，1.87-1.80(m,3H)，1.19((!，/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z424.2)。實(shí)例946-K3S,4S)-l-r〖6-甲氧基吡啶-3-基)甲基l-4-甲基吡咯烷-3-基V3-甲基--(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用3-甲基-6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]噴啶-4(5H)-酮和6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.03(d,/=2.1Hz,1H)，7.69(dd，8.7,2.1Hz,1H),6.78(d,/=9.1Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.89(s,3H),3.70-3.67(m,1H),3.59-3.51(m,2H),3.32(t，8.7Hz,1H),2.97(d,/=9.9Hz,1H),2.79-2.77(m,1H),2.54(s,3H)，2.53-2.50(m,1H)，2.41-2.29(m，2H),1.92-1.78(m,3H),1.30-1.18(m，2H)，10.86(t,76.6Hz，3H)。MS:(M+Hm/z439.2)。實(shí)例956-{(38，48)-4-甲基-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮遵循6-((3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和6-甲基比考啉醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.02(s,1H),7.57(t,J=7.7Hz,IH),7.207.9Hz,IH),7.03(d，/=7.5Hz，IH),4.83-4.77(m,IH),4.13-4.08(m,2H),3.99-3.95(m,IH),3.72-3.69(m,IH)，3.62-3.54(m,2H),3.42(t,/=8.3Hz,IH),3.06(d,J=1199.9Hz，1H)，2.85-2.83(m，1H)，2.64-2.57(m，1H),2.55(s,3H),2.44-2.29(m,3H)，2.08-2.03(m,1H),1.91-1.82(m,2H)，1.20(t，J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z409.1)。實(shí)例966-r(3S,4S)-l-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酉同遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]P比咯垸-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和4-氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.02(s，1H),7.36-7.33(m，2H),7.05-7.01(m，2H),4.82-4.77(m,1H)，4.14-4.09(m,2H)，3.79-3.76(m,1H),3.62-3.54(m,3H),3.34(t,8.3Hz，1H),2.99(d,J=9.9Hz,1H),2.85-2.83(m,1H),2.60-2.55(m,1H)，2.45-2.30(m,3H),1.99-1.82(m,3H)，1.20(d，J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z412.1)。(a)6-r(3,4-反式)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫—4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用(3,4-反式)-1-芐基-4-甲基吡咯垸-3-羧酸乙酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)S8.02(s，1H),7.40-7.26(m,5H)，4.78(m,1H),4.12-4.09(m,2H),3.82-3.804(m,1H)，3.65-3.54(m,3H),3.35(t，8.3Hz,1H),2.98(d，■/=9.9Hz,1H),2.89-2.86(m,1H),2.48-2.32(m,3H)，2.20(m,1H),1.95-1.87(m,2H)，1.63-1.58(m,2H),1.50-1.49(m,1H),0.93(t,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z408.1)。120(b)6-r(3S,4S)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮在ChiralcelOJ-H手性HPLC柱上分離6-[(3，4-反式)-l-節(jié)基-4-乙基吡咯院-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮外消旋物，移動(dòng)相80/20C02/MeOH，TR=3.27，從而得到對(duì)映異構(gòu)體。分析AD柱，移動(dòng)相85/15庚烷/EtOH，TR=12.896。400MHz}HNMR(CDC13)58.02(s,1H),7.40-7.26(m，5H),4.78(m,IH)，4.12-4.09(m,2H),3.82-3.804(m,1H),3.65-3.54(m,3H),3.35(t，/=8.3Hz，1H),2.98(d,/=9.9Hz,IH)，2.89-2.86(m,1H),2.48-2.32(m,3H),2.20(m,IH)，1.95-1.87(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.50-1.49(m，IH)，0.93(t,J=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z408.1)。實(shí)例986-r(3S,4SVl-(2-氟芐基V4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和2-氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S7.98(s,1H),7.47-7.42(m,1H),7.33-7.26(m，2H),7.18-7.07(m，IH)，4.08-4.04(m,2H),3.85(s,2H)，3.69-3.56(m,3H),3.20-2.93(m，4H),2.69-2.62(m,1H),2.40-2.19(m,3H)，1.88-1.85(m，2H),1.14(d,J=6.6Hz3H)。MS:(M+Hm/z412.1)。實(shí)例9964(3S,4S)-4-甲基-l-r2-(三氟甲基)芐基l卩比咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基W-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和2-(三氟甲基)苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHziHNMR(CDC13)510.58(brs，1H)，8.01(s,1H)，7.79-7.76(m，1H),7.64-7.58(m，2H),7.37-7.34(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.14-4.08(m,2H)，3,88(m,2H),3.62-3.54(m,2H)，3.39(t,/=8.3Hz，1H),3.02-2.97(m，1H),2.85(m,1H)，2.66(m,1H),2.44-2.27(m,3H),2.06-2.03(m,1H)，1.91-1.83(m,2H),1.21(d,/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z462.1)。實(shí)例1006-r(3S,4SVl-(2,4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-"3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和2,4-二氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)58.01(s,1H)，7.40-7.38(m,2H),6.90-6.79(m,2H),4.81-1224.77(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.88(m，2H)，3.62-3.54(m,2H),3.32(t,/=8.7Hz，1H)，3.02((!，■/=9.5Hz,1H),2.86-2.83(m,1H)，2.65(m，1H),2.43-2.20(m,3H),2.00-1.83(m，2H),1.21(d，■/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z430.2)。實(shí)例1016-[(3S，4S)-l-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮___o、遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和4-甲氧基苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&麗R(CDC13)S8.01(s,1H),7.29((!，/=8.3Hz,2H),6.87(d，/=8.7Hz,2H)，4.82-4.08(m,1H)，4.13-4.08(m，2H),3.84-3.75(m，4H)，3.61-3.51(m,3H),3.35(t,/=8.7Hz,1H)，2.97(d,9.9Hz,1H),2.82-2.80(m,1H)，2.53-2.49(m,1H),2.42-2.30(m,3H)，1.95-1.82(m,3H),1.18(d，7.1Hz,3H)。實(shí)例102(a)5-氨基小(四氫-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈的制備方法，但用l-(四氫-2H-噻喃-4-基)肼替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)57.44(s,1H),4.71(s,2H)，3.84-3.76(m,1H),2.80-2.63(m,4H)，2.24-2.10(m,4H)。MS:(M+Hm/z209.1)。123(b)5-氨基-l-(四氫-2H-噻喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲酰胺遵循5-氨基-l-(2-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-甲酰胺的制備方法，但用5-氨基-l-(四氫-2H-噻喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz丄HNMR(CDC13)57.67(s，1H)，4.09-3.97(m,1H)，2.89-2.82(m,2H),2.72-2.68(m,2H)，2.15-2.10(m，4H)。MS:(M+Hm/z227.1)。(c)6-r(3S,4SVl-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-噻喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-[(3，4-反式)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(2-甲氧基苯基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用5-氨基-l-(四氫-2H-噻喃-4-基)-lH-吡唑-4-甲酰胺和(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHzNMR(CDC13)S8.02(s，1H),7.41-7.26(m，5H),4.60-4.53(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.65(m,1H)，3.41-3.37(m,1H)，3.02(m,1H),2.94-2.75(m,4H),2.60-2.31(m,3H),2.25-2.16(m,2H),1.99-1.94(m,1H)，1.62(m,2H),1.200,^7=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z410.2)。實(shí)例1036-「(3S,4S)-l-(2-甲氧基芐基V4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡哇并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和2-甲氧基苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.00(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.92-6.88(m,2H),ASSETS(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.93(s,3H),3.76-3.69(m,2H)，3.62-3.54(m,2H)，3.34(t,/=8.7Hz，1H)，3.01(d,/=9.5Hz,1H),2.78(m,1H),2.56(m，lH)，2.41-2.27(m,3H)，1.92-1.82(m,3H),1.18(d,7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z424.1)。實(shí)例1046-「(3S,4S)-l-(3-甲氧基芐基V4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l、5-二氫—4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和3-甲氧基苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz]HNMR(CDC13)S8.02(s,1H),7.27-7.21(m,1H),6.96-6.92(m，2H),6.81(d,J=7.1Hz，1H),4.82-4.76(m,1H)，4.14-4.08(m,2H),3.85(s,3H)，3.79(s，1H)，3.62-3.54(m,3H)，3.39(t,8.7Hz,1H),3.00(d，J=10.3Hz,1H),2.81(m，1H),2.53(m,1H),2.42-2.28(m，3H),1.94-1.82(m，3H),1.20(d,=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z424.1)。實(shí)例1056-"3S,4S)-4-甲基-l-「3-(三氟甲基)芐基l口比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮o遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]P比咯垸-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和3-(三氟甲基)苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz工HNMR(CDC13)58.02(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55-7.51(m,3H),4.84-4.76(m,1H)，4.14-4.08(m,2H)，3.87-3.84(m,1H)，3.71-3.69(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.36(t,J^8.3Hz，1H)，3.01(m,1H),2.86(m,1H)，2.63-2.60(m,1H),2.50-2.27(m,3H),1.98-1.83(m,3H),1.21(d,/=6.6Hz,3H)。MS:(M+Hm/z462.1)。實(shí)例1066-「(3S,4SVl-(26-二氟芐基V4-甲基吡咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用氰基硼氫化鈉和2,6-二氟苯甲醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz]HNMR(CDC13)58.00(s，1H),7.30-7.22(m，1H),6.96-6.89(m,2H),4.83-4.75(m,1H),4.13-4.08(m,2H)，3.91(s,2H),3.62-3.54(m,2H),3.34(t,/=8.3Hz,IH)，3.06((!，■/=9.5Hz，1H),2.80(m,1H),2.66(m,1H),2.40-2.27(m,3H)，1.99(m，1H),1.91-1.83(m,2H),1.16(d,/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z430.1)。126實(shí)例107(a)6-[(35,45)-4-乙基吡咯烷-3-基1-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-1&吡唑并「3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮遵循6-[(3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的制備方法，但用6-[(3S,4S)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CD3OD)S8.02(s,1H),4.97(m,1H),4.09-4.06(m,2H),3.78-3.58(m，4H)，3.34-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.68(d,8.7Hz,1H),2.63(m,1H),2.32-2.27(m,2H)，1.90-1.87(m，2H),1.69(m,1H),1.57(m,1H),0.97(t,/=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z318.2)。(b)64(38,48)-4-乙基-1-「(5-甲基吡嗪-2-基)甲基1卩比咯烷-3-基卜1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮向6-[(3S，4S)-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(4.4g)在二甲基甲酰胺(62mL)中的溶液中添加乙酸(2.4mL)、5-甲基-卩比嗪-2-甲醛(2g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.27g)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，并用飽和的碳酸氫鈉溶液小心猝滅，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。用1-4%甲醇/二氯甲垸/0.5%飽和氫氧化銨洗脫通過(guò)BiotageMPLC色譜純化得到標(biāo)題化合物(3.9g)。400MHz&NMR(CDC13)58.52-8.48(m，1H),8.38(s,1H),8.02(s,1H),4.81-4.75(m,1H)，4.11-4.01(m,3H),3.79-3.75(m，1H),3.60-3.53(m,2H),1273.40-3.32(m,1H)，3.10-3.08(m,1H),2.94(m,1H),2.63-2.57Cm，IH),2.53(d7.5Hz，IH),2.37-2.18(m,4H),1.90-1.83(m，2H),1.67-1.60(m,IH)，1.54-1.47(m,IH),0.95-0.92(m,3H)。MS:(M+Hm/z424.2)。實(shí)例1086-K3S,4SV4-乙基-l-「(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基l卩比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基Vl,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮遵循6-K3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]P比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-[(3S，4S)-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽、氰基硼氫化鈉和6-甲氧基煙醛替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)58.04(d,J=2.1Hz,1H),8.02(s,IH),7.73-7.71(m,IH)，6.78(d,/=8.7Hz,IH)，4.80-4.75(m,IH),4.12-4.10(m,2H),3.92-3.90(m,3H),3.72-3.70(m,IH),3.61-3.54(m,3H),3.32(t,J=8.3Hz,IH),2.99(m，IH),2.91(m,IH)，2.41(m,IH),2.40-2.28(m，2H),2.21(m，IH),1.95(m，IH),1.91-1.83(m,2H),1.65-1.45(m,2H)，0.92(t,/=7.5Hz，3H)。MS:(M+Hm/z439.2)。實(shí)例1096-r(3S,4S)-4-乙基-l-(吡啶-2-基甲基〗卩比咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮128向6-[(3S,4S)-4-乙基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(51mg)在乙腈(lmL)中的溶液中添加碳酸鉀(88mg)和2-(溴甲基)吡啶溴化氫(40mg)，然后將反應(yīng)混合物在密封試管中在回流下加熱72小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅石上濃縮，通過(guò)CombiFlash快速色譜純化，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)511.50(brs,1H),8.63(dd,J=1.7,0.83，Hz,1H)，8.02(s，1H)，7.70-7.67(m，1H),7.40(d，/=7.9Hz,1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.79-4.77(m,1H)，4.12-4.02(m,3H)，3.75-3.72(m,1H),3.61-3.53(m，2H),3.39(t,J=7.9Hz,1H),3.07(d,J=9.9Hz，1H),2.92-2.90(m,1H),2.37-2.12(m,4H)，1.91-1.83(m,2H),1.65-1.60(m，1H)，1.54-1.49(m,1H),0.94(t，/=7.1Hz,3H)。MS:(M+Hm/z409.1)。實(shí)例1106-r(3S,4SV4-乙基-l-(喹喔啉-2-基羰基)卩比咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V1,5-二氫-4H-吡唑并「3,4-dl嘧啶-4-酮0。C下，向6-[(3S，4S)-4-乙基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(73mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三乙胺(62mg)和2-喹喔啉基氯化物(40mg)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉猝滅，用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮。用2-4。/。MeOH/二氯甲烷洗脫通過(guò)CombiFlash快速色譜純化，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz^NMR(CDC13)512.78-12.62(m，1H)，9.41(d，7.5,Hz,1H),8.18-8.00(m,3H),7.87-7.73(m,2H),4.84-4.81(m,1H),4.55-3.86(m,6H),3.61-3.53(m，2H),3,38-3.31(m,1H),2.75(m，1H),2,39-2.34(m,2H),1.93-1.89(m，2H),1.58-1.56(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.01-0.88(m,3H)。MS:(M+Hm/z474.2)。實(shí)例1116-r(3S,4S)-4-甲基-l-(嘧啶-2-基甲基)卩比咯烷-3-基l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V1,5-二氫-4H-吡唑并f3,4-dl嘧啶-4-酮向6-[(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(7.75g)(參見(jiàn)實(shí)例73的步驟(a)中的制法)在二甲基甲酰胺(115mL)中的溶液中添加三氟磺酸鐵(900mg)、2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽(4.5g)和碳酸銫(22.2g)，然后將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅膠上濃縮，通過(guò)快速色譜(采用0-15%甲醇Z乙酸乙酯/1%飽和氫氧化銨洗脫)純化，從而得到標(biāo)題化合物(6g)。400MHzNMR(CDC13)512.30(brs,1H),8.63(d,J=5.0,Hz，2H),8.03(s，1H),7.20(d，/=5.0,Hz,1H)，4.84-4.79(m,1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.14-4.08(m，2H),3.87-3.82(m，1H)，3.63-3.55(m,2H),3.47(t,7.9Hz，1H),3.29(d,J=9.9Hz,1H)，2.88-2.86(m，1H),2.60-2.56(m,1H)，2.46-2.24(m,4H),1.93-1.84(m，2H)，1.24(t，/=7.1Hz，3H)。MS:(M+Hm/z396.2)。實(shí)例1122-W3S,4SV3-乙基-4-「4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基V45-二氫-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-6-基l吡咯烷-l-基i甲基)苯甲腈遵循6-"3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]口比咯垸-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-[(33，48)-4-乙基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-2^1-吡喃-4-基)-11^吡唑并[3，4-司嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽、氰基硼氫化鈉和2-甲酸苯甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合130物。400MHz丄H醒R(CDC13)S11.68(brs,1H),8.01(s，1H),7.68-7.58(m:3H),7.40-7.36(m,IH),4,91(s,IH)，4.82-4.76(m，IH),4.12-4.10(m,2H):3.94(m,IH),3.61-6.55(m,2H),3.37(m，IH),3.03-2.94(m，2H)，2.66IH)，2.41-2.23(m,3H),2.09(m,IH),1.91-1.84(m，2H)，1.66-1.49(m,2H):0.93(t，/=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z433.2)。實(shí)例1133-(K3S,4S)-3-乙基-4-「4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-6-基l吡咯烷-l-基i甲基)苯甲腈遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-[(38，43)-4-乙基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽、氰基硼氫化鈉和3-甲酰基苯甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz'HNMR(CDC13)58.01(s,1H),7.73-7.41(m,4H),4.79(m1H),4.72(s,1H),4.12-4.09(m，2H)，3.82-3.70(m,2H)，3.61-3.54(m,2H)，3.27(t，《/=8.3Hz,1H),3.02-2.97(m,2H),2.71-2.70(m,1H),2.37-2.30(m,2H)，2.20-2.14(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.61-1.60(m,1H),1.51-1.49(m，1H),0.91(t,/=7.5Hz,3H)。MS:(M+Hm/z433.2)。實(shí)例1144-(((3S,4SV3-乙基-4-「4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-45-二氫-lH-吡唑并「3,4-dl嘧啶-6-基l吡咯烷-1-基}甲基)苯甲腈131遵循6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的制備方法，但用6-[(3S,4S)-4-乙基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮鹽酸鹽、氰基硼氫化鈉和4-甲酰基苯甲腈替換，從而得到標(biāo)題化合物。400MHz&NMR(CDC13)511.82(brs,1H),8.01(s,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.59-7.44(m,3H),4.78-4.75(m,IH),4.74(s,IH),4.13-4.08(m，2H),3.77(m，lH),3.70(m,IH),3.61-3.53(m,2H),3.31-3.29(m,IH),3.01-2.90(m，2H),2.58(m,IH),2.37-2.31(m,2H),2.25(m,IH),2.00(m，IH),1.91-1.83(m,2H),1.64-1.63(m,IH)，1.61-1.59(m,IH)，0.93(t,7.5Hz，3H。MS:(M+Hm/z433.2)。生物試驗(yàn)方案式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如人類(lèi))中的疾病中的用途可以通過(guò)其在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)試驗(yàn)(包括以下試驗(yàn))中的活性展示。這些試驗(yàn)還提供了一個(gè)可以對(duì)式(I)化合物的活性與其他已知化合物的活性進(jìn)行比較的手段。磷酸二酯酶9(PDE9)抑制活性使用磷酸二酯酶鄰近閃爍分析(SPA)(GEHealthcareLifeSciences)進(jìn)行PDE9試驗(yàn)。該試驗(yàn)在96孔透明底微滴定板(Costar3632,ComingInc)中實(shí)施。人重組PDE9酶在SF-9細(xì)胞中生成，該細(xì)胞小球在緩沖液(20mMTRIS、2mM芐脒、ImMEDTA、250mM蔗糖、100pMPMSF，pH7.5，采用HC1)中超聲，在40,000xg下4°C下離心20分鐘。將上層清液在-80。C下儲(chǔ)存。在試驗(yàn)緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.5，含有1.3mMMgCl2)中稀釋[8-3司鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)狀磷酸酉旨(TRK392，GEHealthcareLifeSciences)，使得最終孔濃度為50nM。為了得到2%DMSO的最終濃度，將待測(cè)化合物溶于DMSO中，在DIH20中稀釋?zhuān)缓笤?0%DMSO/80%H2O中連續(xù)稀釋。對(duì)于該試驗(yàn)，用試驗(yàn)緩沖液稀釋PDE9，使得20%或更少的底物水解成5'GMP。每個(gè)試驗(yàn)孔包含10yl的待測(cè)化合物或溶劑、40pi的卩H]cGMP和50^的酶，通過(guò)高濃度PDE抑制劑測(cè)定背景。該試驗(yàn)通過(guò)添加酶開(kāi)始，并在室溫下實(shí)施30分鐘。該試驗(yàn)通過(guò)添加1(^1的PDE9抑制劑(其足以完全抑制酶活性)終止，接著立即每孔添加50^SPA小球。將板密封、旋轉(zhuǎn)、靜置>300min，然后在WallacTriLuxMicroBetaLSC中計(jì)數(shù)。實(shí)例號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>365.08nM736.01nM1094.21nM373.23nM746.14nM1102.59nM385.75nM755.46nM11112.5nM3958.1nM763.50nM1121.37nM4044.5nM771.24nM113<1.00nM4163.8nM784.35nM1142.31nM42268nM793.72nM另外根據(jù)以上闡述的方法制備如下附加化合物:實(shí)例號(hào)結(jié)構(gòu)IUPAC命名G5678A(U):IC50萃取質(zhì)量分子量測(cè)定的附々(M+l)保留時(shí)間1151-環(huán)戊基-6-{(3，4-反式)-4-甲基-1-[3-(111-吡唑小基)芐基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H國(guó)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮40.4nM443.243557.579444.282.71116[Rac)1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-l-[(2-甲基吡皮-4-基)甲基]口比咯烷-3-基}-1,5-一氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮34.0nM392.233620.556393.322.04117[Rac)6-[(3,4-反式)-1-(2-氯-6-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮126nM429.173543.951430.232.7118l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,3-二甲基芐基)—4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮74.nM405.253519.57406.322.9134<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>143b廣l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式>1-(3-氟-4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-口比唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮35.1nM425.223539.532426.292.73144l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,5-二甲氧基節(jié)基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡吵并[3,4-d]嘧啶-4-酮99.6nM437.243551.568438.292.79145(Racl1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-l-[(5-甲基異噁唑-3-基;)甲基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮77.4nM382.212496.492383.272.5146\。^^i^l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2-氟-6-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮165nM425.223539.532426.292.761471-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2，4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮79.8nM413.203527.496414.282.72148M。Z。1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡嗖并[3,4-d]嘧淀-4-酮36.0nM425.223539.532426.292.79139<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>161l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3,4國(guó)二氟節(jié)基)陽(yáng)4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮40.4nM413.203527.496414.262.8162;Rac)l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,5-二甲基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮60.1nM405.253519.57406.322.92163^。6-[(3,4-反式)-1-(3-氯-2-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-環(huán)戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮53.4nM429.173543.951430.222.85164l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(2,3-一氯芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮78.9nM445.144560.406446.152.94165l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-l-(l,3-噻唑-2-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-口比唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮54.2nM384.173498.53385.222.35166:Racjl-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3-氟-2-甲基卞基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮68.3nM409.228523.533410.262.83142<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>173》、，《l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(4-乙氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮64.0nM421.248535.569422.292.851741-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)批啶-3-基]甲基}-4-甲基吡唂烷-3-基〗-l,5-二氫-4H-口比唑并[3,4-d]噴啶-4-酮42.0nM436.259664.609437.322.14175vJ'、、o1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-l-[(2，2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮74.8nM447.264561.607448.32.%176\1-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3，4-二甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡挫并[3,4-d]嘧瞎-4-酮27.1nM437.243551.568438.292.59177:Rac〕1-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮42.2函393.228507.519394.32.32178l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基甲基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d〗噴淀-4-酮44.7nM417.228531.541418.272.14144<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>1851-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)—4-甲基-l-[4-(lH-吡唑-l-基)芐基]吡咯烷-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮33.5nM443.243557.579444.272.691861-環(huán)戊基-6-{(3,4-反式)-l-[(2,7-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基》-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4國(guó)酮155nM445.259559.595446.272.19187[Rac]l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-1-(3，5-二氯節(jié)基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-一氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮70.9nM445.144560.406446.163.04188(Rac)l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(4-異丙氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮72.7nM435.264549.596436.32.98189[Racll-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)小{[2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-4-基]甲基卜4-甲基吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮23.7nM436.259664.609437.212.13190[Rac)〈^^^T^^l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-4-甲基-1-(4，5，6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧'卩定-4-酮55.4nM438.22552.622439.272.81146<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>2151-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(3-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-411-枇唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮11.5nM395.212509.506{396.2}{2.73216l-環(huán)戊基-6-[(3,4-反式)-l-(2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]卩密卩定-4-畫(huà)司17.4nM419.232533.553{420.2}{2.71217lRacl、rV>l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2-甲氧基-5-甲基節(jié)基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H隱吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮25.0nM421.248535.569{422.3}{2.91、(218lRac)1-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-l-(2-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮15.6nM395.212509.506{396.2}{2.67219,。6-[(3,4-反式)-l-(2-氯節(jié)基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫—4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮48.4nM411.183525.961{412.2}{2.78220l-環(huán)戊基-6-[(3，4-反式)-1-(3,4隱二氯節(jié)基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮28.0nM445.144560.406{446.1}{3.04151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組，各個(gè)基團(tuán)可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素和(C1-C4)鹵代烷基組成的組；R1選自由氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵代烷基和環(huán)丙基組成的組；R2選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、雜芳基和ER5組成的組，所述雜芳基選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基組成的組，其中所述雜芳基可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(C1-C4)烷基和(C1-C4)鹵代烷基組成的組；R3選自由氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基和(C1-C4)鹵代烷基組成的組；E選自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-C(O)-組成的組；R5選自由(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基組成的組，這些基團(tuán)中的任意一個(gè)可選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵素、氰基、苯基、嗎啉基、(C1-C4)烷氨基、吡唑基、三唑基和咪唑基組成的組。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R選自由乙基、異丙基、三氟乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二氟環(huán)己基、甲氧基苯基、四氫-2H-噻喃-4-基和四氫-2H-吡喃-4-基組成的組；Ri是氫或甲基；R2是甲基、三氟乙基、三氟丁基、嘧啶基、三氟甲基嘧啶基或ERs;R3是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基或環(huán)丙基；E是—CH廣或—C(0)-;Rs選自由被取代的或未被取代的環(huán)戊基、嗎啉基、苯基、萘基、芐氧基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并噻二唑基、四氫吡唑并[l，5-a]吡啶基、二氫苯并二噁英基、咪唑基、二氫苯并呋喃基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并二噁英基、噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氫苯并噻唑基、二氫苯并噁嗪基、四氫吡喃基、四氫吡唑并[l，5-a]氮雜卓基和二氫吡咯并[l,2-b]吡唑基組成的組。3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中；R選自由異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和四氫-2H-吡喃基組成的組；Ri是氫；R2是ERs;R3是甲基或乙基；E是-CH2-;且Rs選自由苯基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基和5-甲基吡嗪-2-基組成的組。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自由如下物質(zhì)組成的組6-[(3S,4S)l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-環(huán)戊基-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3S，4S)-l-[(l，3-二甲基-m-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基》-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(4,5,6,7-四氫吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基甲基)吡咯垸-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基》-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(噌啉-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-環(huán)戊基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-環(huán)戊基-6-"3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]P比咯烷-3-基P1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；和1-環(huán)戊基-6-[(38,43)-1-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學(xué)上可接受鹽。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由如下物質(zhì)組成的組6隱[(3S，4S)-l-芐基-4-乙基吡咯垸-3-基]小異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-異丙基-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S，4S)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹啉-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-異丙基-6-{(33，43)-4-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯垸-3-基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-K3S，4S)-l-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基〉-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-《(3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l，5-萘啶-4-基甲基)卩比咯垸-3-基]-l,5-二氫-411-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l,8-萘啶-4-基甲基)口比咯垸-3-基]-l,5-二氫—41^-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-異丙基-6-[3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)P比咯烷-3-基H，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；和l-異丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基-甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學(xué)上可接受鹽。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由如下物質(zhì)組成的組6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]口比咯烷-3-基卜l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]P比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,48>1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(38,48)-4-甲基-1-(喹啉-3-基-甲基)卩比咯烷-3-基]-1-(四氫-21^-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-H[6-(三氟甲基)卩比啶-3-基]甲基》吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,48)-4-甲基-1-[(1-甲基-111-咪唑并[4,5-(:]吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基》-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-l-[(l,3-二甲基-lH-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯垸-3-基l1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(2,l，3-苯并噻二唑-5-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹喔啉-2-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)口比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶-2-基甲基)P比咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(3-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(35-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33,43)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)芐基]吡咯烷-3-基}-1-(四氫-211-批喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；3-甲基-6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33,43)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-芐基-4-乙基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-口比唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(2-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(33,43)-4-甲基-1-[2-(三氟甲基)芐基]卩比咯烷-3-基}-1-(四氫-2&吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-1-(2，4-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S，4S)-l-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(33,43)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-211-噻喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-1-(2-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基H,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(3-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[3-(三氟甲基)芐基]P比咯烷-3-基Vl-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(38,48)-1-(26-二氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S，4S)-4-乙基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯垸-3-基卜l-(四氫-2H-口比喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-乙基-l-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]卩比咯烷-3-基H-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-乙基-l-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-乙基-l-(喹喔啉-2-基羰基1)吡咯烷-3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(嘧啶-2-基甲基)卩比咯垸陽(yáng)3-基]-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(((3S，4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-(1]嘧淀-6-基]卩比咯烷-1-基}甲基)苯甲腈；3-G(3S,4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-lH-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-6-基]吡咯垸-1-基}甲基)苯甲腈；禾口4-(((3S,4S)-3-乙基-4-[4-氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]卩比咯烷-l-基〉甲基)苯甲腈；或其藥學(xué)上可接受鹽。7.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和藥學(xué)上可接受載體、載劑或稀釋劑。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其進(jìn)一步包含第二藥學(xué)試劑。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述第二藥學(xué)試劑選自由多萘哌齊、加蘭他敏、美金胺、利凡斯的明和他可林組成的組。10.—種用于抑制哺乳動(dòng)物中的PDE9的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述抑制，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物PDE9抑制量的權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。11.一種用于治療哺乳動(dòng)物中的神經(jīng)退行疾病的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述治療，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中，所述疾病是阿爾茨海默氏癥。13.—種用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的神經(jīng)恢復(fù)的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述神經(jīng)恢復(fù)，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。14.一種用于改善哺乳動(dòng)物中的認(rèn)知缺陷的方法，所述哺乳動(dòng)物需要上述改善，所述方法包括如下步驟施予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。15.如權(quán)利要求10-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。全文摘要本發(fā)明提供一種式(I)的PDE9抑制化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R、R₁、R₂和R₃如本文所定義。還提供了含有式I化合物的藥物組合物及其在治療神經(jīng)退行失調(diào)癥和認(rèn)知失調(diào)癥(諸如阿爾茨海默氏癥和精神分裂癥)中的用途。文檔編號(hào)C07D487/00GK101687876SQ200880024273公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年5月5日優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日發(fā)明者卡羅琳·普魯克斯-拉弗朗斯,帕特里克·羅伯特·維浩斯特申請(qǐng)人:輝瑞有限公司