專利名稱：用于制備異法戈明以及它的衍生物的新方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明提供了新方法以及中間體來制造異法戈明(isofagomine)、它的衍生物、以 及它們的鹽類，以作為藥物組合物使用。
背景技術(shù)：
亞氨基糖類(iminosugars)是糖苷酶類的強效抑制劑。該異法戈明家族的氮雜糖 類(Azasugars)是P _糖苷酶類構(gòu)型保持的抑制劑，這是由于在該亞氨基糖的異頭中心的 一個質(zhì)子化的內(nèi)環(huán)氮以及該酶的催化性親核體之間形成一種強烈的靜電作用。此類抑制劑 模擬了在糖苷鍵的水解中的過渡態(tài)。異法戈明，(3R，4R，5R)-3，4-二羥基-5-羥甲基哌啶， 也稱為IFG，是一種糖苷酶抑制劑，將它合成以期望它會作為一種肝糖原磷酸化酶抑制劑對 糖尿病的治療有效(參見授予Sierks等人的U. S. 5， 844， 102以及授予L皿dgren等人的 5， 863， 903，兩者都通過引用結(jié)合在此)。 在美國專利申請序列號11/752,658中也已經(jīng)描述了 IFG酒石酸鹽，它的生產(chǎn)、以 及其治療戈謝病(Gaucher Disease)的用途，通過引用將其結(jié)合在此。
IFG以及IFG衍生物 IFG和/或N-烷基化的IFG衍生物授予Sierks的美國專利5， 844， 102、授 予Lundgren的5， 863， 903、以及授予Kristiansen等人的6， 046， 214 ;Jespersen等 人的Angew. Chem. ， Int. ed. Engl. 1994 ;33 :1778-9 ;Dong等人的Biochem. 1996 ;35 : 2788 ;Lundgren等人的Diabetes. 1996 ;45 :S2521 ;Schuster等人的Bioorg Med Chem Lett. 1999 ;9(4) :615-8 ;Andersch等人的Chem. Eur. J. 2001 ;7 :3744-3747 ;Jakobsen等 人的Bioorg Med Chem. 733-44 ;36 :435 ;Pandy等人的Synthesis. 1263-1267 ;Zhou等人 的Org Lett. 2001 ;3(2) :201-3 ;Best等人的Can. J. Chem. /Rev. Can. Chim. 2002 ;80(8): 857-865 ;Huizhen等人的J. CarbohydrChem. 223-238 ;Mehta等人的Tetrahedron Letters 2005 ;41 (30) :5747-5751 ;0uchi等人的J Org Chem. 2005 ;70 (13) :5207-14 ;以及近來 Meloncelli等人的Australian Journal of Chemistry2006 ;59 (11) 827-833。 L立體異構(gòu) 體的合成描述于Panfil等人的J. Carbohydr Chem. 2006 ;25 :673-84中。在這一段落中的 所有參考文獻都通過弓I用結(jié)合在此。 簡言之，Jespersen首次描述了從1，6 :2， 3_ 二脫水-4_0-芐基-P _D_吡喃甘露糖 開始在一個六步的合成中合成IFG。這種方法采用了通過用溴化乙烯基鎂進行環(huán)氧化物開 環(huán)而在C-7處引入一個羥甲基基團，隨后在乙醇中進行臭氧分解以給出1，6-脫水-4-0-節(jié) 基-13 -D-吡喃葡糖。用硫酸將該酐鍵的水解以及氧化性的碳鏈裂解提供了一種戊二醛糖 (pentodialdose)，它是通過用氨進行還原性胺化來進行環(huán)化以生產(chǎn)IFG的4_0_芐基衍生物。通過在酸性條件下進行氫化作用(氫以及鈀碳)將該保護基去除以生成IFG的HC1鹽。
Dong等人描述了 IFG的二糖衍生物的合成。 Jakobsen描述了從丙烯醛合成IFG以及N_取代的IFG衍生物、以及通過對3_0 芐化了的IFG進行直接烷化來制備N-烷基衍生物。此類N-烷基衍生物包括N-甲基、丁 基、烯丙基、丙炔_3-基、1-十二烷基、乙?；?、CH2CH2C00H、芐基、CH2CH2Ph、 N02PhCH2CH2、 CH2CH2CH2-Ph、環(huán)己基丙-3-基、以及CH2CH = CHPh。 Pandey描述了在l-N-亞氨基糖型糖苷酶抑制劑(包括異法戈明)的合成 中，從酒石酸開始對PET-產(chǎn)生的a-三甲基甲硅烷基甲胺自由基陽離子進行環(huán)化 以成為一個系鏈乙炔部分，用于產(chǎn)生緊挨著一個立構(gòu)中心(l-[芐基(三甲基硅烷 基_甲基)氨基]_1，4，5-三脫氧-2，3-0-(1-甲基亞乙基)_蘇型_戊-4-炔醇， 1_[Benzyl(trimethylsilyl-methyl)amino]_1， 4， 5_trideoxy_2， 3_0_ (l-methylethylide ne) _threo_pent_4_ynitol)的一個氨甲基基團。 Andersch以及Bols描述了通過應用一種C_4氧化方法從D_阿拉伯糖開始成為 a -D-阿拉伯-吡喃糖苷(a -D-arabino-pyranoside)的IFG的合成。所獲得的的醛酮糖 (aldoketose)與硝基甲烷的隨后的亨利反應提供了所需要的支鏈的碳水化合物前體，這產(chǎn) 生了 IFG(17X至21X的總產(chǎn)率)。 Best等人描述了從D-木糖合成IFG， D_木糖通過 一 種衍生的咪唑酯 (imidazylate)轉(zhuǎn)化成芐基2， 3_0_異亞丙基_ P _L_木吡喃糖苷，之后將其轉(zhuǎn)化成一種腈， 該腈通過還原以及基團保護的操作，給出了芐基4-C-氨甲基-4-脫氧-a -D-阿拉伯糖苷。 用氫以及鈀碳還原進行的胺化產(chǎn)生了異法戈明HCl。 Huizhen描述了通過將對應的氮雜糖直接烷化，合成IFG類似物(3R， 4R， 5R) -N- (2-膦?；一?-3 ， 4- 二羥基-5-羥甲基-哌啶、(3R， 4R， 5R) _N_ (2-膦?；?基)-3， 4- 二羥基-5-羥基-甲基哌啶、以及(3R， 4R， 5R) _N_ (10-氯代_9_蒽甲基)-3， 4- 二 羥基_5-羥基-甲基哌啶。 0uchi等人描述了 1-氮雜糖(包括IFG)的合成，該合成通過立體選擇性的環(huán)氧化 作用以及中間體叔_ 丁基聯(lián)苯甲硅烷基氯化物(tert-butyldiphenylsilylcholoride)乙 烯基衍生物從N-Boc-5-羥基-3-哌啶開始，隨后該乙烯基進行氧化裂解，成為一種醛，隨后 是還原和脫保護以生成IFG。 Schuster等人披露了 IFG的甲基_以及羥甲基衍生物，它們通過醛縮酶催化的
c-c鍵的形成來產(chǎn)生。 Mehta等人描述了由從降冰片基結(jié)構(gòu)中提取的一種適當官能化的環(huán)戊烯中間體而 立體選擇性的合成異法戈明類似物。在構(gòu)建該哌啶環(huán)中的關(guān)鍵步驟是雙還原胺化作用或分 子間以及分子內(nèi)的N-烷化作用。異法戈明衍生物在酶活性測定中顯示出適度的抑制活性。
Ouchi等人描述了通過以一種高度立體控制的方式進行立體選擇性的環(huán)氧化作用 以及位置選擇的環(huán)裂解而從手性的N-Boc-5-羥基-3-哌啶合成IFG。 Zhou等人描述了從煙酸甲酯開始通過對取代的吡啶進行1，2-還原反應來合成 IFG。 用于治療疾病的IFG 已經(jīng)證明異法戈明以及相關(guān)化合物在增加溶酶體酶P-葡糖腦苷脂酶(也稱為GCase)的活性方面是有效的，參見美國專利6， 158， 583、6， 916， 839、和7， 141， 582，以及美 國專利申請書序列號10/988,428以及10/988， 427， 二者都于2004年11月12日提交(所 有這些都通過引用結(jié)合在此)。出乎意料地發(fā)現(xiàn)了在特異性的酶抑制劑的合成期間，它可 以特異性地與該酶結(jié)合，在ER中穩(wěn)定蛋白質(zhì)折疊，但是在溶酶體中在其原有的位置上可以 與該酶解離，由此通過增加該酶(該酶被處理而不是被降解)的水平來增加酶活性。IFG， GCase的一種抑制劑，結(jié)合在野生型以及突變體GCase 二者的活性位點，并且在合成以及處 理期間穩(wěn)定該酶(Steet等人的Biochem Pharmacol. 2007 ;73(9) :1376-83 ;lieberman等 人的Nature Chem Biol. 2007 ;3 (2) :101-7)。因為IFG可以從該活性位點解離，IFG結(jié)合 的凈效果是在GCase處理、轉(zhuǎn)運到溶酶體、以及活性方面的一個增加。 重要地是，已經(jīng)顯示IFG恢復了由于錯義突變以及變得降解而不穩(wěn)定的GCase的 突變體形式的處理、轉(zhuǎn)運、以及活性。在"藥理學的分子伴侶"不存在時，在ER中該突變的酶 類蛋白的錯折疊(Ishii等人的Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996 ;220 :812-815)在它成 熟成最終產(chǎn)物的過程中被延緩，并且隨后通過該ER關(guān)聯(lián)的降解機理而降解。純合的GCase 突變體與該溶酶體貯積病Gaucher病相關(guān)聯(lián)。在活體外，IFG顯示出在來自Gaucher患者 的成纖維細胞中增加了 GCase突變體的活性(參見美國專利號6， 583， 158、6， 916， 829、以及 7， 141， 582，所有這些都通過弓I用結(jié)合在此)。在體內(nèi)，在Gaucher病的一種小鼠模型中用 IFG處理增加了 GCase活性并且改善了表型，該模型表達了在P-葡糖腦苷脂酶基因(Gba) 基因中的突變(未公布的資料)。最近，IFG酒石酸鹽已經(jīng)表明增加了健康的志愿者中的人 GCase的活性，在1期臨床試驗中高達3. 5倍。在2期臨床試驗中，IFG酒石酸鹽也已經(jīng)表 明在戈謝病患者中增加了 GCase活性，這些戈謝病患者表達了某些產(chǎn)生錯折疊的Gcase的 錯義突變。 此外，在基因編碼的突變體以及帕金森病之間存在一種已被很好地確認的聯(lián)系。 在一項研究中，發(fā)現(xiàn)患有罕見的、初期發(fā)病的治療抵抗的帕金森氏綜合征患者具有至少帶 有一個Gba錯義突變的一個等位基因，包括對于N370S純合的以及雜合的個體，N370S是 典型地與1型非神經(jīng)病理病變有關(guān)的一種突變體(Tayebi等人的Mol. Genet. Metab. 2003 ; 79 ;104-109)。在另一項研究中，對患有原發(fā)性的帕金森病的Ashkenazi Jews評估了六個 Gba突變(N370S、L444P、84GG、V394L、以及R496H)，對已知的Gba突變而言大多數(shù)是雜合的 (Aharon-Peretz等人的New Eng. J. Med. 2004 ;351 :1972-77)。巾白金森病以及Gaucher病 還共有一些病理學的特征，這些特征包括神經(jīng)元的損失、星形細胞增多癥、以及在海馬神經(jīng) 元中(CA2-4區(qū)域)細胞毒性的路易體樣(Lewy-body-like) ci-突觸核蛋白包含體的存在 (Wong等人的Mol. Genet. Metabol. 2004 ;38 :192-207)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的一種方法，該方 法包括用一個保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成一種糖苷；使用一種1， 2-二酮來保護所述糖苷的2-以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉伯糖衍生物；將所述 阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的 腈；將所述腈轉(zhuǎn)化成一種受保護的二醇，并且將所述二醇脫保護。 在另一個實施方案中，本發(fā)明可任選地包括一個步驟，在該步驟中通過一種活化的體系將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成所述木糖衍生物，其中在轉(zhuǎn)化之前可任選地將該活化 的體系分離。在另一個實施方案中本發(fā)明任選地包括使用一種活化的體系將所述木糖衍生 物轉(zhuǎn)化成所述腈的一個轉(zhuǎn)化步驟，其中在轉(zhuǎn)化之前可任選地將該活化的體系分離，隨后通 過一種氰基來源進行取代。 在另一個實施方案中，本發(fā)明任選地包括一種在純化所述木糖衍生物之后獲得所 述腈。 在另一個實施方案中，本發(fā)明可任選地包括通過一種Mitsunobu反轉(zhuǎn)反應(以形 成一種反轉(zhuǎn)的酯衍生物)以及皂化作用將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成所述木糖衍生物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們 的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成 一種糖苷；使用一種1，2-二酮來保護所述糖苷的2_以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉 伯糖衍生物；將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物 轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈轉(zhuǎn)化成一種受保護的異法戈明鹽并且將所述異法戈明鹽 脫保護。 在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了 一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們 的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成 一種糖苷；使用一種1，2-二酮來保護所述糖苷的2_以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉 伯糖衍生物；將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物 轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈還原成一種三保護的伯胺；將所述伯胺脫保護成為一種 二醇并且使用催化氫化作用。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們 的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成 一種糖苷；通過使用一種縮酮或酮將所述受保護的糖苷轉(zhuǎn)化成一種丙酮化合物來進一步保 護；將所述丙酮化合物轉(zhuǎn)化成一種烷氧化物并且與一種烷化劑反應以形成一種醚；將所述 醚轉(zhuǎn)化成具有兩個保護基保護的一種二醇；使用選擇性的醚化作用以形成一種三保護的阿 拉伯糖衍生物來進一步保護所述二醇；使用一種活化的體系將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化 成一種三保護的木糖衍生物；使用一種活化的體系將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的 腈；使用催化氫化作用將所述腈轉(zhuǎn)化。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們 的酸式鹽的方法，該方法包括將L-(-)-木糖與一種醇、一種活化劑、以及任選地一種溶劑 進行接觸以形成一種受保護的糖苷；將所述糖苷轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述 木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈轉(zhuǎn)化成一種受保護的二醇，并且將所述二醇 脫保護。 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下化學式的一種化合物
以及使用這種化合物來制造異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的一種方法。
詳細說明
定義 在本發(fā)明的背景之內(nèi)以及每個術(shù)語所使用的特定的背景中，本說明書中使用的這
些術(shù)語以及縮寫在本領域中具有它們平常的含義。某些術(shù)語和縮寫在如下或在本說明書的
別處進行了詳述，以在本發(fā)明的方法以及組合物的描述上來對實踐者提供額外的指導。 "CsF"是指氟化銫。"DMA"是指N， N_ 二甲基苯胺" DMF "是指N， N- 二甲基甲酰胺。"NMP"是指N-甲基吡咯烷酮。 "DMSO"是指二甲亞砜。 "LG"是指離去基團。h3co q "MTBE"是指甲基叔丁基醚。
"Pd/C"是指鈀碳。"Pd(0H)2/C"是指處于其任何不同形式的碳上的氫氧化鈀，包括Pearlman' s催 化劑或任何稱作Degussa催化劑的表現(xiàn)形式。
"PG"以及"PG2"是指一種羥基保護基。 "pto/是指氧化鉑，包括水合形式。BnO "THF"是指四氫呋喃。
"TLC"是指薄層色譜法。
"Bn"是指芐基。 該術(shù)語"羥基保護基"或"PG"或"PG2"包括本領域普通技術(shù)人員已知的用來避免
不希望的反應的任何針對羥基的普通保護基，諸如但不局限于4-甲氧芐基、芐基、三甲基
硅烷基、縮醛類、縮酮類、以及融合的二縮酮類"PG"以及"Ptf"可以相同或不同。 該術(shù)語"離去基團"或LG包括在本領域中的那些普通技術(shù)人員已知的離去基團，
諸如但不局限于烷基以及芳基磺酸酯類(諸如苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)、鹵化物
(諸如I、Br、以及Cl)、羧酸酯類(諸如乙酸酯、以及三氟乙酸酯類)、以及氰酸酯(諸如硫
氰酸酯)基團。 該縮寫"IFG"是指異法戈明或(3R，4R，5R)-3，4-二羥基-5-羥甲基-哌啶。IFG 具有分子式C6H13N03以及分子量147. 17。在授予Sierks等人的美國專利5， 844， 102中以 及授予L皿dgren等人的5， 863， 903中(兩者都通過引用結(jié)合在此)描述了 IFG，并且具有
下列結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 9</formula>
『G 異法戈明 (3R' 4R， 5R)-3, 4-二羥基一 5~^￡甲基-旅啶 IFG衍生物包括可以使用在本申請?zhí)峤恢畷r本領域普通技術(shù)人員已知的一種通用 的化學反應技術(shù)從IFG制備的分子。 如在此所使用的，取代的烷基是指多種烷基基團，其中一個或多個氫原子已被以 下各項所替代鹵素、氧、羥基、胺(伯)、胺(由如上的烷基取代的仲烷基)、胺(由以上定 義的烷基取代的叔_烷基)、硫、-SH或苯基)， 如在此所使用的，取代的環(huán)烷基涉及由一個烷基基團取代的環(huán)烷基，其中該烷基 是如以上所定義或一個基團，其中一個或多個氫原子已通過以下各項所替代鹵素、氧、羥 基、胺(伯)、胺(被如上的烷基取代了的仲烷基)、胺(由以上定義的烷基取代的叔-烷 基)、硫、-SH、或苯基，如在此所使用的，取代的芳基是指被一個或多個取代基所取代的一個 芳香環(huán)，該取代基是選自下組，其構(gòu)成為烷基、鏈烯基、炔基、卣素、烷氧基、酰氧基、氨基、
羥基、羧基、氰基、硝基、烷硫基、以及硫代烷基，其中烷硫基是指基團-s-烷基，并且硫代烷
基是指具有一個或多個-SH基團的一個烷基基團。
IFG以及IFG衍生物的合成 通過用一種1， 2- 二酮保護的D-阿拉伯糖合成IFG
<formula>formula see original document page 10</formula>
0062] 其中&以及R2獨立地是取代的或未取代的烷基(如Q-Ce烷基)、取代的或未取 代的芳基(如芐基或萘基)、或&與R2 —起可以形成一個取代的或未取代的環(huán)烷基，諸如
環(huán)己烷(來自環(huán)己二酮起始材料)。!^l:^i"4ti 使用有或者沒有溶劑(未稀釋的反應)的一種適當?shù)拇家约耙环N活化劑可以將 D-阿拉伯糖轉(zhuǎn)化成相應的受保護的糖苷(A)。例如，可以用于該羥基基團的醇類的范圍包 括苯甲醇、取代的苯甲醇諸如甲氧芐基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇、取代的二苯基甲醇、甲 醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己基甲基醇、以及類似基團。該保護反應可以在有或者沒有溶劑的條件 下完成，該溶劑是諸如二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、DMA、NMP或它們的混合物。該活化 劑可以包括HC1、 HBr、 H^(V—些其他的無機酸、乙酰氯、丙酰氯、或一種羧酸的另一個酰基 氯。該反應可以在從大約環(huán)境溫度至大約10(TC的溫度范圍下運行，時間范圍是從大約2小 時到48小時。優(yōu)選的是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更優(yōu)選的是苯甲醇。優(yōu)選的溶劑包括 二噁烷、THF、或未稀釋的反應(neat reaction)，并且優(yōu)選的是未稀釋的反應。優(yōu)選的活化劑包括乙酰氯以及H2S04，并且更優(yōu)選的是乙酰氯。通過用一種非極性溶劑進行沉淀可以容 易地分離出純的產(chǎn)品。對于這種產(chǎn)品而言優(yōu)選的溶劑以及溫度是在環(huán)境溫度下的甲基-叔 丁基醚。 該糖苷(A)可以通過與一種1，2_ 二酮或它的二烷基縮酮在一種質(zhì)子酸或一種路 易斯酸以及一種醇(該醇還可以作為溶劑)的存在下進行反應作為一種二縮酮(B)得到進 一步保護。例如，脂肪族的或芳香族的二酮類，諸如l，2-丁二酮、l，2-環(huán)己二酮、l，2-二苯 基乙二酮、或9， 10-菲醌、或它們對應的縮酮，可以與一種鄰二醇在一種質(zhì)子酸(諸如HC1、 4S(V樟腦磺酸、對甲苯磺酸)或一種路易斯酸(諸如三氟化硼乙醚合物或四氯化鈦)的 存在下進行反應?？梢允褂靡环N醇如甲醇、乙醇、異丙醇、類似物、以及它們的混合物作為 一種溶劑。對于這種反應優(yōu)選的條件是1，2-丁二酮或1，2-環(huán)己二酮在甲醇中在環(huán)境溫度 至35t:下與樟腦磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更優(yōu)選的條件是1，2-丁二酮在甲醇中在 35t:下與樟腦磺酸一起?？梢匀菀椎孬@得純的產(chǎn)品，例如通過從異丙醇、異丙醇與庚烷、或 乙酸乙酯與庚烷中結(jié)晶。 可以通過一種活化的體系(C)將該三保護的中間體阿拉伯糖衍生物(B)直接轉(zhuǎn)化 成該對應的木糖衍生物(D)，其中LG表示一個離去基團。該路線包括將該阿拉伯糖羥基活 化成一個離散的(discreet)、可分離的活化的體系(C)，隨后使用如以下所指明的一種氧 源進行取代而同時反轉(zhuǎn)。該活化的體系(C)可以被分離或不被分離以轉(zhuǎn)化成該木糖衍生物 (D)。該化合物B的羥基基團可以用一種酯活化，該酯是諸如對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三 氟甲磺酸酯、以及類似物，它是在一種有機堿(諸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s堿基、三乙 胺)的存在下、在一種非極性溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中、在從大約-2(TC到大 約環(huán)境溫度的溫度下由對應的酸酐或磺酰氯形成。優(yōu)選的條件是在-20°〇下在二氯甲烷中 使用對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后將未經(jīng)純化的磺酸酯分離。更優(yōu)選的條 件是在-20°〇下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后將未經(jīng)純化的三氟甲磺酸 酯分離。構(gòu)型反轉(zhuǎn)的取代可以用氧親核體(優(yōu)選堿金屬的或堿土金屬的亞硝酸鹽)在從大 約(TC到大約4(TC的溫度下在常用于這類反應的溶劑(例如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、 NMP、以及類似溶劑)中來完成。對于三氟甲磺酸酯的取代而言優(yōu)選的條件是在環(huán)境溫度下 亞硝酸鉀或亞硝酸鈉在DMF中，或用四甲基銨、四乙基銨、四丙基銨、或四丁基銨的亞硝酸 鹽在DMF或丙酮中的取代。更優(yōu)選的條件是在環(huán)境溫度下亞硝酸鈉或亞硝酸鉀在DMF中或 在環(huán)境溫度下四乙基銨亞硝酸鹽在丙酮中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中該轉(zhuǎn)化是 在沒有分離該活化的體系(C)時運行的，優(yōu)選的條件是在-2(TC下在二氯甲烷中使用三氟 甲磺酸酐以及吡啶，隨后用異丙醇將未反應的酸酐破壞、用丙酮稀釋、并且在環(huán)境溫度下進 行四乙基銨或四丁基銨亞硝酸鹽的加成反應。純化產(chǎn)品可以通過從一種雙溶劑體系中結(jié)晶 而容易地獲得，該體系使用了一種極性的以及一種非極性的組分。對于這種反應而言優(yōu)選 的結(jié)晶溶劑是異丙醇和庚烷。 通過一種活化的體系可以將具有通式(D)的三保護的木糖衍生物轉(zhuǎn)化成腈化合 物(F)而同時構(gòu)型反轉(zhuǎn)。與如上所述的方法類似，該路線包括將該木糖羥基活化成一個離 散的、可分離的活化的體系(E)，隨后通過一種氰基來源進行取代。該腈化合物(F)還可以 從該木糖衍生物(D)獲得，而不對該活化的體系(E)進行分離。該木糖衍生物的羥基基團 可以用一種酯(諸如對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及類似物)進行活化，該酯是在一種溫和的有機堿(諸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s堿、三乙胺、以及類似物)的 存在下，在一種非極性溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中，在從大約-2(TC到大約環(huán)境 溫度的溫度下，由對應的酸酐或磺酰氯形成。優(yōu)選的條件是在-20°〇下在二氯甲烷中使用 對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后不經(jīng)純化將該三氟甲磺酸酯分離。更優(yōu)選的 條件是在-20°〇下二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后不經(jīng)純化將該三氟甲磺酸
酯的分離。構(gòu)型反轉(zhuǎn)的取代可以在從大約ot:到大約4(rc下優(yōu)選用一些試劑(諸如堿金屬
或堿土金屬氰化物、或四烷基銨氰化物)在極性的疏質(zhì)子溶劑(諸如THF、 DMF、 DMA、 NMP、 DMSO、以及類似物)中完成。對于三氟甲磺酸酯的取代而言優(yōu)選的條件是在環(huán)境溫度下在 THF中使用四乙基銨氰化物。當該轉(zhuǎn)化在不分離該活化的體系(E)時進行時，優(yōu)選的條件是 在-2(TC下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后用異丙醇將未反應的酸酐破壞， 用THF稀釋，并且在環(huán)境溫度下進行四乙基銨氰化物的加成反應。純化產(chǎn)品可以通過萃取 隨后通過從有或沒有一種非極性溶劑(諸如己烷、庚烷、或甲苯)的一種醇溶劑中結(jié)晶來獲 得。該優(yōu)選的溶劑體系是異丙醇和庚烷。 該腈(F)可以不經(jīng)該木糖衍生物(D)的純化而從阿拉伯糖衍生物(B)獲得。
具有通式(F)的一種腈可以用在水或一種水性共溶劑體系中的一種酸轉(zhuǎn)化為具 有通式(G)的一種二醇。該酸可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及類似物。該脫保護作用 可以在室溫下在水中進行約2至約4小時。從一種非極性溶劑的研磨可以容易地提供該二 醇?？商娲?，該產(chǎn)品(G)可以從溶劑體系(諸如醇或乙酸乙酯)中結(jié)晶出來，該溶劑體系 有或沒有一種非極性溶劑，諸如己烷、庚烷、或甲苯。對于這種反應而言優(yōu)選的條件是水和 三氟乙酸在室溫下持續(xù)16小時，隨后蒸發(fā)溶劑并且將反應產(chǎn)物進行庚烷研磨。
將該通式(G)的一種腈中間體轉(zhuǎn)化成異法戈明酸式鹽可以通過適當?shù)剡x擇保護 基(如芐基或4_甲氧芐基基團)在一個步驟中進行。腈還原反應、異頭中心處的脫保護 作用、閉環(huán)作用、以及環(huán)亞胺的氫化作用可以在氫化作用的條件下在一個單一的步驟中完 成以便以高產(chǎn)率提供異法戈明酸式鹽。催化氫化作用可以用處于1%至20%的負載量的多 種針對此類氫化作用的普通催化劑(包括Pd/C、 Pd(OH)2/C、 Pt02、 Pd(OAc)y或以的催化劑 的組合)在范圍從14psi至100psi的氫氣壓力下，在質(zhì)子的或疏質(zhì)子的極性溶劑中進行， 該溶劑優(yōu)選諸如甲醇、乙醇、異丙醇的一種醇，有或沒有水共溶齊U。還可以使用酯類，諸如乙 酸異丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯。該氫化作用可以在一種無機酸(諸如HCl、HBr、HC1(^、 H3P(VH^0》、或一種羧酸(諸如酒石酸或乙酸)的存在下進行。應注意乙酸還可以起溶劑 的作用，有或者沒有水作為共溶劑。該氫化作用可以按轉(zhuǎn)化率的要求運行短暫的或延長的 時段。優(yōu)選的條件是在從40psi至100psi的壓力下在一種醇溶劑以及水中與HC1、乙酸、或 酒石酸一起使用負載量為5%至20%的Pd(OH)2/C。更優(yōu)選的條件是在80psi的氫氣壓力 下在異丙醇以及水中與L-(+)-酒石酸一起使用20X的負載量的Pd(0H)yC。如果異法戈 明作為鹽酸鹽或其他的酸式鹽形成，可以將它轉(zhuǎn)化成游離堿并且然后轉(zhuǎn)化成酒石酸鹽。這 種方法還可用作從任何鹽形式(包括酒石酸鹽)來純化異法戈明。
[OO71] 還可以通過Mits皿obu反轉(zhuǎn)(成為反轉(zhuǎn)的酯衍生物(C'))以及皂化作用，將該 中間體阿拉伯糖衍生物(B)轉(zhuǎn)化成該木糖衍生物(D)。該Mitsunobu反應可以用多種烷基 偶氮二羧酸酯(諸如二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基衍生物、以及類似物)與一種膦(諸 如三苯膦、三丁基膦、以及類似物)一起與一種羧酸(諸如一種硝基苯甲酸衍生物)來進 行。Mits皿obu反應大至文描述于Mits皿obu， 0. ;Yamada， Y. Bull. Chem. Soc. Japan 1967， 40,2380-2382， The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesisand Transformation of Natural Products Mits皿obu， 0. Synthesis 1981， 1_28， Castro， B. R. Org. React.1983,29， 1， Hughes, D. L Org. React. 1992，42，335-656， Hughes，D. L. Org.Pr印.1996， 28， 127-164.(綜述)它們各自通過引用以其整體結(jié)合在此。
優(yōu)選的條件使用偶氮二羧酸二異丙酯、三苯基-或三丁基膦、4-硝基苯甲酸、或2， 4-二硝基苯甲酸、或3，5-二硝基苯甲酸。更優(yōu)選的條件是使用偶氮二羧酸二異丙酯、三苯 膦、以及4-硝基苯甲酸。對于該反應優(yōu)選的溶劑是THF。該反應的溫度可以在從室溫至回 流的范圍內(nèi)。優(yōu)選的溫度是反應組分的混合物在4(TC下，隨后加熱到6(TC。純化可以通 過將C'從一種合適的醇溶劑(有或沒有一種非極性溶劑)中結(jié)晶而完成。優(yōu)選的溶劑包 括異丙醇或乙醇(有或沒有庚烷)、或甲醇。更優(yōu)選的條件是從甲醇中結(jié)晶。將中間體酯 (C')皂化成木糖衍生物(D)可以在從室溫至回流的溫度范圍下在一種醇溶劑以及一種堿 金屬堿的溶液中完成。對于這種反應的優(yōu)選條件是一種醇(諸如甲醇或異丙醇)與氫氧化 鈉或氫氧化鉀一起。更優(yōu)選的條件是在室溫下的甲醇以及氫氧化鈉。在水性處理之后，可 以通過從一種非極性溶劑中結(jié)晶將木糖衍生物(D)純化或不經(jīng)純化就可以使用。 將具有通式(F)的一種腈轉(zhuǎn)化為具有通式(IFG HX)的受保護的異法戈明酸式鹽 可以在一個步驟中通過在異頭中心處適當?shù)剡x擇保護基(如芐基或4_甲氧芐基)來進行。 腈還原反應、異頭中心處的脫保護作用、閉環(huán)作用、以及該環(huán)亞胺的氫化作用可以在氫化作 用的條件下在一個單一的步驟中完成來以便以高產(chǎn)率來提供異法戈明酸式鹽。催化氫化作 用可以用多種處于大約1%至大約20%的負載量的催化劑(包括Pd/C、 Pd(0H)2/C、 Pt02、 Pd(0Ac)2、或催化劑的一種組合)在從大約14psi至大約100psi的氫氣壓力下在質(zhì)子的或 疏質(zhì)子的極性溶劑中進行，該溶劑優(yōu)選一種醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇，有或者沒有水共溶 劑。酯類諸如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯，可以作為疏質(zhì)子溶劑使用。該氫化作用 可以在一種無機酸(諸如HCl、HBr、HC104、H3P04、H2S04)或一種羧酸(諸如酒石酸或乙酸) 的存在下進行。乙酸(有或者沒有水作為共溶劑)也可以作為溶劑。該二縮酮保護基通常對于多種酸是穩(wěn)定的，這允許在保持該保護基完整時進行氫化作用。氫化作用可以根據(jù) 轉(zhuǎn)化率的要求運行短暫的或延長的時段。優(yōu)選的條件是在大約40psi至大約100psi的壓 力下，在一種醇溶劑以及水中與HC1 、乙酸、或酒石酸一起以大約5 %至20 %的負載量使用 Pd(OH)2/C。更優(yōu)選的條件是在80psi的氫氣壓力下在異丙醇以及水中與HC1或乙酸一起 使用20X的負載量的Pd(OHh/C。該受保護的異法戈明可以是純化的或不經(jīng)純化將其脫保 護。 可以通過在水中或一種水性共溶劑體系中的一種質(zhì)子酸的作用將具有通式(I) 的異法戈明衍生物轉(zhuǎn)化為異法戈明。酸類可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及類似物。該 反應可以在水中在室溫下進行大約2h至24h。在減壓條件下除去溶劑具有蒸發(fā)掉在該脫保 護步驟期間除去的揮發(fā)性酸以及揮發(fā)性二酮的優(yōu)點?？梢詫a(chǎn)生的IFG作為一種游離堿形 式或一種酸式鹽分離。
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可以將具有通式(F)的一種化合物還原成該相應的伯胺(J)，例如在一種胺的存 在下通過氫化物(如氫化鋁鋰、selectride、硼烷、以及類似物質(zhì))的作用或通過催化氫化 作用。此類條件包括在三乙胺或H皿ig' s堿的存在下的Pd/C。 將(J)脫保護成為具有通式(K)的二醇可以使用之前在這種應用中設置的或在本 領域中已知的條件來完成。 可以使用在這種應用中設置的條件通過催化氫化作用將具有通式(K)的一種化
合物轉(zhuǎn)化成IFG?？梢詫FG進一步轉(zhuǎn)化成IFG酒石酸鹽，同樣使用在這種應用中設置的條
件，用于直接轉(zhuǎn)化亦或在固體載體上純化隨后轉(zhuǎn)化成IFG酒石酸鹽。
<formula>formula see original document page 14</formula> 通過在該通式(G)的一種化合物中的腈的還原反應得到該通式(K)的一種化合 物。該還原反應在氨的存在下使用一種金屬催化劑以及氫氣通過氫化作用來完成。條件包 括拉內(nèi)鎳以及在大約14psi至100psi壓力下的氫氣，在有或者沒有水的一種醇中。優(yōu)選 的條件是拉內(nèi)鎳以及在50psi下的氫，在甲醇以及水中。該還原反應還可以使用一種金屬氫化物來完成。條件包括試劑類，如氫化鋁鋰。
<formula>formula see original document page 15</formula> 之前列出的步驟中有兩個可以顛倒，這樣使得具有通式(J)的一種化合物可以使 用在這種應用中設置的條件來氫化以便提供具有通式(I)的一種化合物。可以將這種產(chǎn)品 容易地轉(zhuǎn)化為IFG、 IFG酸式鹽，像IFG酒石酸鹽。 轉(zhuǎn)化成異法戈明酒石酸鹽可以通過該游離堿的產(chǎn)生、在固體載體上的純化、酒石 酸的加成反應、以及該產(chǎn)品的結(jié)晶作用來完成?？梢圆唤?jīng)在固體載體上純化來將游離堿轉(zhuǎn) 化成酒石酸鹽。該游離堿可以通過一種堿(諸如一種無機堿、氨的氣體或液體、氫氧化銨溶 液)的加成反應或通過將該鹽暴露于堿性樹脂中而形成。固體載體包括硅膠、處于不同的 活性等級的中性的或堿性的氧化鋁、或一種堿性樹脂柱。可以用極性的或非極性的溶劑進 行洗脫以便以一種純化的形式提供游離的異法戈明。轉(zhuǎn)化成酒石酸鹽可以用一定范圍的酸 堿之比來完成。因為酒石酸是一種二酸，可以使用相對于異法戈明游離堿為0. 5摩爾當量 直到l摩爾當量的酒石酸來形成酒石酸鹽。酒石酸可以是消旋的(D或L形式)或三種立 體異構(gòu)形式L-(+)形式、D-(-)形式、以及內(nèi)消旋形式其中之一。用于制造該酒石酸鹽的優(yōu) 選的條件是使用氫氧化銨溶液來產(chǎn)生游離堿，用9 : 1的乙醇/氫氧化銨來洗脫在一個硅 膠柱上的游離堿，蒸發(fā)溶劑以及過量的氫氧化銨、在水/乙醇中形成酒石酸鹽、并且從水/ 乙醇中結(jié)晶。 IFG以及酒石酸可以在化學計量的范圍內(nèi)組合。因為酒石酸是一種二酸，2 : l至
i : l的iFG/酒石酸的摩爾比提供了穩(wěn)定的鹽。優(yōu)選的比率是i : i。該化學計量范圍適
用于酒石酸的所有異構(gòu)體。 使用一種縮酮中間體合成IFG以及它的衍生物
<formula>formula see original document page 16</formula>
可以使用一種有或者沒有溶劑(未稀釋的反應)的一種適當?shù)拇家约耙环N活化劑 將D-阿拉伯糖轉(zhuǎn)化成對應的受保護的糖苷(A)。例如，這些醇的范圍可以包括在一種溶劑 中的苯甲醇、或取代的苯甲醇(諸如甲氧芐基醇、氯苯甲醇)、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己基甲 基醇、以及類似物。合適的溶劑包括但不局限于二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、匿F、DMA、或 NMP，以及一種活化劑諸如HCl、HBr、H^(V或其他的無機酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一種羧酸 的另一種酰基氯。該反應可以在范圍從大約環(huán)境溫度至大約10(TC的溫度下運行，時間范圍 是從大約2h至約48h。在一個實施方案中，優(yōu)選的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更優(yōu) 選的是苯甲醇。優(yōu)選的溶劑包括二噁烷、THF、或未稀釋的反應，并且更優(yōu)選的是未稀釋的反 應。優(yōu)選的活化劑包括乙酰氯以及H^(V并且更優(yōu)選的是乙酰氯。通過用一種非極性溶劑 沉淀可以容易地將純產(chǎn)品分離出。用于這種產(chǎn)品的優(yōu)選的溫度以及溶劑是在環(huán)境溫度下的 甲基叔丁基醚。 可以將所獲得的具有通式A的糖苷作為一種丙酮化合物在3-以及4-羥基基團處 進一步保護，該保護是通過在一種酸的存在下、有或者沒有(未稀釋的) 一種極性的共溶 劑，用一種酮或一種二甲基縮酮、或它的烯醇醚將(A)轉(zhuǎn)化成縮酮(L)。例如，脂肪族的或芳 香族的酮類，諸如丙酮、2-丁酮、二苯甲酮、環(huán)己酮、或苯乙酮、或它們的對應的二烷基縮酮， 可以在一種酸(諸如4S(V對甲苯磺酸、樟腦磺酸、或三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯)的存在下與一種鄰二醇反應。共溶劑包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA、以及NMP。在一些情況下該酮 還可以是溶劑，如丙酮。反應溫度的范圍可以在從大約環(huán)境溫度至10(TC。對于這種反應， 優(yōu)選的條件是在4(TC下丙酮和2，2-二甲氧基丙烷與對甲苯磺酸。純產(chǎn)品可以容易地通過 用包括一種極性的以及一種非極性的組分的一種二組分體系進行結(jié)晶而分離。對于這種純 化而言優(yōu)選的條件是乙酸乙酯以及庚烷。 可以將該丙酮化合物(L)作為一種醚在2-羥基處進一步保護，該保護是通過轉(zhuǎn)化 成對應的烷氧化物，跟隨有隨后與一種烷化劑反應來提供具有通式M的一種化合物。之前 報告的保護措施使用了更昂貴的芐基溴以及貴重的氧化銀。該烷氧化物的形成容易用一種 強堿(如一種堿氫化物)在一種極性的疏質(zhì)子溶劑(諸如二烷基醚或THF、 DMF、 DMA、 NMP、 或?qū)赑tf的匿S0)中來完成。Ptf烷化劑包括芐基鹵或取代的芐基鹵。反應溫度可以在 從-2(TC至2(TC的范圍內(nèi)。對于這種反應，優(yōu)選的條件是在0t:至l(TC下氫化鈉在DMF中 以產(chǎn)生烷氧化物，隨后用氯化芐進行烷化作用。純產(chǎn)品可以容易地通過用水沉淀并且用一 種非極性的洗滌來除去過量水來分離。對于這種純化作用，優(yōu)選的非極性溶劑是庚烷。
在具有通式(M)的化合物中除去丙酮化合物以提供具有通式(N)的一種二醇是在 環(huán)境溫度下在一種醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇)中用一種無機酸(諸如HCl、HBr、H2S04)來 完成的。對于這種反應，優(yōu)選的條件是環(huán)境溫度下HC1在甲醇中。純的產(chǎn)品(N)可以容易 地通過用水沉淀并且用一種非極性的洗滌來除去過量的水而分離。對于這種純化，優(yōu)選的 非極性溶劑是庚烷。 需要進行該二醇的額外的保護以改性成為目標分子。選擇性的醚化作用以成為具
有通式(0)的一種分子可以在一種水-共沸混合物溶劑中在回流溫度下使用一種錫導向的
方法(tin directed a卯roach)并且隨后在中等溫度下進行醚化作用來完成?？梢栽谑栀|(zhì) 子溶劑(諸如苯、甲苯、或二甲苯)中使用二烷基或芳基錫(IV)氧化物(諸如二苯基、二甲 基、二丁基、二異丁基、或二辛基錫氧化物)來形成錫醚。隨后的烷化作用可以用烷基或烷 芳基鹵化物(諸如溴化芐或氯化芐)來完成。該反應可以通過使用試劑(諸如CsF或氯化 四乙銨)來加速，并且反應溫度可以在從大約環(huán)境溫度至大約10(TC的范圍內(nèi)。對于本發(fā) 明，優(yōu)選的方法是在四丁基氯化銨的存在下使用在甲苯以及氯化節(jié)中的氧化二丁錫。純化 作用可以容易地通過用水將該錫試劑進行沉淀來完成可以通過從一種雙溶劑體系中結(jié)晶 來獲得最終產(chǎn)物。對于這種反應而言優(yōu)選的結(jié)晶溶劑是乙醇以及庚烷。
通過一種活化的體系(P)可以將該三保護的中間體阿拉伯糖衍生物直接轉(zhuǎn)化成 對應的木糖衍生物(Q)。這包括將阿拉伯糖羥基活化成一種離散的、可分離的活化的體系 (Q)，隨后使用一種廉價的氧源進行取代而同時反轉(zhuǎn)。活化可以使用酯類，諸如對甲苯磺酸 酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、一種類似物，這些酯是由相應的酸酐或磺酰氯在一種有機堿 (諸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s堿、三乙胺)的存在下在一種非極性溶劑(諸如二氯甲 烷、氯仿、或甲苯)中在從大約-2(TC到大約環(huán)境溫度的溫度下形成。構(gòu)型反轉(zhuǎn)的取代可以 在從大約(TC到大約4(TC下用氧親核體(諸如堿金屬或堿土金屬亞硝酸鹽)在極性的在通 常用于這類反應的溶劑(如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、NMP、以及類似物)中完成。優(yōu) 選的條件是在-l(TC下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，隨后無需純化將該三氟 甲磺酸酯進行分離。對于三氟甲磺酸酯的取代而言，優(yōu)選的條件是在環(huán)境溫度下亞硝酸鈉 或亞硝酸鉀在DMF中。純化的產(chǎn)品可以容易地通過從使用一種極性的以及一種非極性的組分的雙溶劑體系中結(jié)晶而獲得。對于這種反應而言優(yōu)選的結(jié)晶溶劑是異丙醇和庚烷。
通過一種活化的體系用可以將具有通式(R)的三保護的木糖衍生物轉(zhuǎn)化為腈 (S)，同時構(gòu)型反轉(zhuǎn)。與如上所述的方法類似，該路線包括將該木糖羥基活化成一種離散的、 可分離的活化的體系(R)，隨后通過一種氰基來源進行取代。活化可以用烷基或芳基磺酸酯 的酯再次進行，優(yōu)選對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及類似物，它們是由對應的
酸酐或磺酰氯在從大約-201:到大約環(huán)境溫度的溫度下在一種溫和的有機堿(諸如吡啶、 三甲基吡啶、H皿ig' s堿、三乙胺、以及類似有機堿)的存在下在一種非極性溶劑(諸如二 氯甲烷、氯仿、或甲苯)中形成。構(gòu)型反轉(zhuǎn)的取代可以優(yōu)選在極性的疏質(zhì)子溶劑(諸如THF、 DMF、DMA、NMP、DMSO、以及類似物)中在從大約0t:到大約4(TC的溫度下用試劑(諸如堿金 屬或堿土金屬的氰化物、四烷基銨氰化物)進行。優(yōu)選的條件是在-l(TC下在二氯甲烷中使 用三氟甲磺酸酐以及吡啶。對于該三氟甲磺酸酯的取代而言，優(yōu)選的條件是在環(huán)境溫度下 四乙基銨氰化物在THF中。可以通過萃取并且隨后從一種醇溶劑中結(jié)晶來獲得純化產(chǎn)品。 優(yōu)選的溶劑是乙醇。 該腈中間體轉(zhuǎn)化成異法戈明鹽酸鹽取決于保護基的選擇可以在一個步驟中進行。 腈還原作用、三重脫保護作用、閉環(huán)作用、以及該環(huán)亞胺的氫化作用可以在氫化作用的條件 下在一個單一步驟中完成來以高產(chǎn)率提供異法戈明。催化氫化作用可以用多種用于此類氫 化作用的普通催化劑(包括Pd/C、Pd(0H)2/C、Pt02、Pd(0Ac)2、或催化劑的一個組合)以大 約1%至大約20%的負載量、在從大約14psi至大約100psi的氫氣壓力下、在質(zhì)子的或疏 質(zhì)子的極性溶劑中進行，這些溶劑優(yōu)選醇類(諸如甲醇、乙醇、異丙醇)、或酯類、或乙酸。該 氫化作用是在一種酸的存在下進行的，該酸是諸如HC1、 HBr、 HC104、 H3P04、 H2S04、乙酸、三氟 乙酸、或酒石酸。該氫化作用可以運行短暫的或延長的時段，而沒有產(chǎn)品分解的風險。優(yōu)選 的條件是用Pd/C以及Pd(OH)2/C的一種混合物以大約5%至大約20%的負載量、在從大約 40psi至大約100psi的壓力下、在一種醇溶劑中與HC1 —起進行該反應。更優(yōu)選的條件是 10%的Pd/C負載量以及10%的Pd(OH)2/C負載量、在80psi氫氣壓力下、在乙醇中與HC1 一起。可以將這種鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的異法戈明酸式鹽。
通過L-木糖來合成IFG
L-(-)-木糖也可以用于制造異法戈明。使用有或者沒有溶劑(未稀釋的反應)的 一種適當?shù)拇家约耙环N活化劑可以將該糖轉(zhuǎn)化成對應的受保護的糖苷(T)。例如，醇類的范 圍可以包括苯甲醇、取代的苯甲醇類(諸如甲氧芐基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇)、取代的二 苯基甲醇類、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己基甲基醇、以及類似物，該醇是在一種溶劑中，諸如二 氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、 DMA、或NMP，與一種活化劑一起，諸如HC1、 HBr、 112504、或其 他的無機酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一種羧酸的另一個?；?。該反應可以在從環(huán)境溫度至 大約IO(TC的溫度范圍下運行范圍從大約2h至大約48h的時間。對于本發(fā)明而言優(yōu)選的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇類，并且更優(yōu)選的是苯甲醇。優(yōu)選的溶劑包括二噁烷、THF、或未稀 釋的反應，并且更優(yōu)選的是未稀釋的反應。優(yōu)選的活化劑包括乙酰氯以及H2S04，并且更優(yōu) 選的是乙酰氯。可以通過用一種非極性溶劑進行沉淀而容易地分離出純的產(chǎn)品。對于這種 產(chǎn)品而言優(yōu)選的溶劑以及溫度是在環(huán)境溫度下的甲基叔丁基醚。 通過在一種質(zhì)子酸或一種路易斯酸以及一種醇(還可以作為該溶劑)的存在下 與一種1，2二酮或它的二烷基縮酮進行反應，該糖苷(T)可以直接變成二縮酮(D)。例如， 脂肪族的或芳香族的二酮類，諸如1，2-丁二酮、1，2-環(huán)己二酮、1，2-二苯基乙二酮、或9， 10-菲醌、或它們的對應的縮酮，在一種質(zhì)子酸(諸如HC1、H2S(V樟腦磺酸、對甲苯磺酸)或 一種路易斯酸(諸如三氟化硼乙醚合物或四氯化鈦)的存在下與一種鄰二醇發(fā)生反應。醇
類包括范圍在從大約ot:至回流的溫度下的簡單的脂肪醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、以及類
似物。對于這種反應優(yōu)選的條件是l，2-丁二酮或l，2-環(huán)己二酮、在甲醇中的、在環(huán)境溫 度至35t:下、與樟腦磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更優(yōu)選的條件是l，2-丁二酮、在甲醇 中、在環(huán)境溫度下、與樟腦磺酸一起。通過結(jié)晶作用可以容易地獲得純的產(chǎn)品。
實例 通過以下提出的實施例進一步說明本發(fā)明。此類實例僅供說明之用，并且決不限
制本發(fā)明的或任何示例性術(shù)語的范圍以及含義。同樣地，本發(fā)明不局限于在此所描述的任 何具體的優(yōu)選實施方案。確實，本發(fā)明的多種變更以及變體對本領域的技術(shù)人員而言一旦 閱讀了該說明書都將會是明顯的，并且在不背離本發(fā)明的精神以及范圍的前體下可以作出 這些變更或變體。因此，本發(fā)明僅受所附的權(quán)利要求書的界限連同權(quán)利要求書所賦予的等 效物的全部范圍所限制。
實例1 :通過二噁烷稠合的阿拉伯糖來合成IFG酒石酸鹽
<formula>formula see original document page 20</formula> 步驟l :將D-阿拉伯糖(250g、l. 67mol)以及苯甲醇(606mL、5. 83mol)在20。C下在 氮氣下攪拌。以一個比率加入乙酰氯(50mL、0. 7mol)，使得該反應溫度保持在2(TC至3(rC。 將該反應加熱至5(TC持續(xù)16h，并且通過TLC來監(jiān)測該反應。將該批料冷卻至2(TC并用 MTBE(600mL)稀釋。將該批料進一步冷卻至(TC持續(xù)3h然后過濾。用3X300mL MTBE洗滌i亥 固體并且在真空下干燥。產(chǎn)物(1)作為一種白色固體(349g、87%)獲得。^ NMR(300MHz， DMS0-d6) :7. 32(m，5H) ，4. 76(s， 1H) ，4. 66(d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 59(m，3H) ，4. 45(d， J = 12Hz， 1H) ，3. 70(m，4H) ，3. 47(dd， J = 12，3Hz， 1H)。
<formula>formula see original document page 20</formula>
步驟2 :在20。C下，在氮氣下將芐基阿拉伯糖(1，225g、0.94mol)、2，3-丁二酮 (90mL、1.03mol)、三甲基原甲酸酯(338mL、3. 09mol)、以及樟腦-10-磺酸(P) (10. 3g、 47mol)在甲醇(1L)中混合。將該混合物加熱至6(TC并且通過TLC進行監(jiān)測直到該反應 完成，典型地是16小時(3102板，對于該起始材料是5%的甲醇在二氯甲烷中；對于產(chǎn)物是 35%的乙酸乙酯在己烷中)。在5(TC下通過添加三乙胺(20mL)將該反應淬滅然后冷卻至室 溫。將溶劑蒸發(fā)掉并且將該產(chǎn)品(2)從異丙醇(45% )中結(jié)晶出來。m.p. 147t:至148°C。 工H NMR(300MHz，CDCl3) :7. 32(m，5H) ，4. 95(d， J = 3Hz， 1H) ，4. 75(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 68(d， J = 12Hz，lH)，4. 16(m，2H)，3.93(s，lH)，3.81(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 70 (d， J = 12Hz，lH)， 3. 27 (s， 3H) ， 3. 22 (s， 3H) ， 2. 62 (s， 1H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 31 (s， 3H)。 步驟3 :在室溫下，在氮氣下將(2S，3S，4aS，5R，8R，8aR)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲 氧基-2，3-二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_醇(2、 150g、0. 423mol)以及 吡啶(137mL、l. 7mo1)在二氯甲烷(1. 5L)中混合。將該溶液冷卻至_20°C ，并且逐滴添加三 氟甲磺酸酐(114mL、0. 68mol)，這樣使得該溫度不超過-5t:。將該混合物在-2(TC下攪拌一 小時，然后用2N的HC1 (500mL)將過量的試劑淬滅。將該溶液用飽和的碳酸氫鈉(800mL)、水 (800mL)、以及鹽水(500mL)進一步洗滌。將N， N-二異丙基乙胺(15mL)加入該有機相中。 將合并的有機物用MgS04干燥、過濾、并且在2(TC至3(rC下蒸干。該產(chǎn)品(3)不經(jīng)進一步純 化而進行使用。力NMR(300MHz， CDC13) :7. 33 (m， 5H) ， 4. 99 (m， 2H) ， 4. 72 (s， 2H) ， 4. 25 (dd， J =12，3Hz， 1H) ，4. 08(dd， J = 11，3Hz， 1H) ， 3. 91(d， J = 14Hz， 1H) ， 3. 79(d， J = 14Hz， 1H)， 3. 26 (s， 3H) ， 3. 22 (s， 3H) ， 1. 32 (s， 3H) ， 1. 27 (s， 3H)。 步驟4 :在氮氣下將來自上一步驟的(2S，3S，4aS，5R，8R，8aS)-5-(節(jié)氧基)-2， 3-二甲氧基-2，3-二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_基三氟甲磺酸酯(3) 吸收在DMF中并且冷卻至15°C。將亞硝酸鉀一次性加入并且將該混合物在3(TC至35°C 下攪拌。將該混合物過濾，然后用3(TC至4(TC的溶解溫度將溶劑蒸發(fā)掉。將該殘余物用 30%的乙酸乙酯在己烷中在硅膠上層析。產(chǎn)品(4)作為一種固體(105.6g、70%)而獲得。 m. p. 51。C至52°C。 NMR(300MHz、CDCl3) : S 7. 31(m，5H) ，4. 86(d， J = 4， 1H) ，4. 76(d， J = 13Hz， 1H) ，4. 66(d， J = 13Hz， 1H) ，4. 03(t， J = 10Hz， 1H) ， 3. 85 (m， 1H) ， 3. 68 (m， 1H) ， 3. 56(t， J = 10Hz， 1H) ，3. 30(s，3H) ，3. 23(s，3H) ，2. 25 (m， 1H) ， 1. 34(s，3H) ， 1. 32(s，3H)。
步驟5 :在室溫下，在氮氣下將(2S，3S，4aS，5R，8S，8aR)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲 氧基-2，3-二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-基(4、 105g、0. 3mo1)以及 吡啶在二氯甲烷中(1L)混合。將該溶液冷卻至-2(TC并且逐滴加入三氟甲磺酸酐(80mL、 0.47mol)，這樣使得溫度不超過-5t:。將該混合物在-2(TC下攪拌一小時，然后用2N的 HCl(350mL)將過量的試劑淬滅。將該溶液用飽和的碳酸氫鈉(500mL)、水(500mL)、以及鹽 水(500mL)進一步洗滌。將N，N-二異丙基乙胺(10mL)加入該有機相中。將合并的有機物 用MgS04干燥、過濾、并且在2(TC至3(TC下蒸干。該產(chǎn)品(5)不經(jīng)進一步純化而進行使用。
步驟6:將來自前述步驟的(2S，3S，4aS，5R，8S，8aS)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲氧 基-2，3-二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_基三氟甲磺酸酯(5)與干燥 的THF(700mL)在氮氣下混合將四乙基銨氰化物(50. lg、0. 32mol) —次性加入并且將該混 合物加熱至35t:持續(xù)16h。將該反應冷卻至室溫并且用乙酸乙酯(700mL)稀釋。用鹽水 (2X500mL)洗滌該有機相。用乙酸乙酯(700mL)洗滌合并的水性洗滌物將有機相合并，并且用MgS(^干燥。將該有機相過濾并且蒸干。在5(TC下將粗制混合物(121g)溶解于異丙醇 (450mL)中，然后在攪拌下冷卻至室溫。將該溶液冷卻至5t:持續(xù)16h。將固體過濾并且用庚 烷(2X100mL)洗滌。在6(TC下將該固體溶于異丙醇(420mL)中，并且緩慢加入庚烷(120mL) 而同時保持溫度為5(TC至6(TC。在攪拌下將該溶液冷卻至室溫，持續(xù)16h。通過過濾、用庚 烷(lOOmL)洗滌、并且在真空下干燥來獲得固體(6) (60.65g、62% )。 m. p. 121。C至122°C。 工H NMR (300MHz ，CDC13) : S 7. 34 (m， 5H) ， 4. 97 (d， J = 3Hz， 1H) ， 4. 71(s，2H)，4. 21(dd，J= 12， 5Hz， 1H) ，4. 03(dd， J = 9，4Hz， 1H) ， 3. 90(dd， J = 12，2Hz， 1H) ， 3. 79(dd， J = 12， 1Hz， 1H)， 3. 26 (s， 3H) ， 3. 25 (s， 3H) ， 2. 99 (m， 1H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 32 (s， 3H)。 步驟7 :在20。C下，在氮氣下將(2S，3S，4aS，5S，8R，8aR)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲 氧-2，3-二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_月青(6， 20g， 0. 055mol)與9 : 1 的三氟乙酸/水(40mL)混合并且攪拌16h。將該混合物在3(TC至35t:下蒸干。加入庚烷 (50mL)并且蒸發(fā)該混合物。將殘余物與庚烷(50mL)混合并且攪拌3h。通過過濾分離出固態(tài) 產(chǎn)物(7)、用庚烷(2X100mL)洗滌、并且在真空下干燥(13. 6g、99% ) 。 m. p. 103。C至104°C 。 工HNMR(300MHz，D20) : S 7. 30(m，5H) ，4. 95(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 61(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 47(d， J =12Hz， 1H) ，3. 94(dd， J = 10，5Hz， 1H) ， 3. 87(dd， J = 12，2Hz， 1H) ， 3. 73(dd， J = 12，2Hz， 1H) ，3. 65(dd， J = IO，他，1H) ， 3. 29 (m， 1H)。步驟8 :將(3R，4R，5S，6S)-6-(芐氧基)-4，5-二羥基四氫化-2H-吡喃-3-腈(7， 1. Og，O. 004mol)與乙醇(30mL)混合，加熱至35°C ，用活性炭攪拌，并且過濾。將該溶液與水 (8mL)、以及L-(+)_酒石酸(0. 662g、4. 4,1)、以及Degussa型E101NE/W(20%的Pd(OH)2 在碳上)(0.4g)混合。將該混合物在氫氣(80psi)下在3(TC下攪拌24h。將該混合物用水 (lOmL)稀釋并且通過硅藻土過濾。在減壓下將溶劑除去。將該殘余物溶于水(15mL)中并 且用二氯甲烷(2X10mL)洗滌。在環(huán)境溫度下，將水相與活性炭(0. 6g)、金屬清除劑(0. 3g)、 氧化鋁(0. 3g)、以及弗洛里西(florisil，O. 3g)攪拌16h。將該混合物過濾并且經(jīng)lh將乙 醇(75mL)逐滴加入。將該混合物冷卻至0t:持續(xù)3h并且過濾。將該固體用乙醇(30mL)洗 滌。將該固體在真空下干燥并且IFG酒石酸鹽作為一種白色固體(0.578g、48% )而獲得。
替代的步驟8 :步驟8a:將(3R，4R，5S，6S)-6-(芐氧基)-4，5-二羥基四氫 化-2H-妣卩南-3-腈(7， 1. 2g，0. 005mol)與乙醇(80mL)、乙酸(0. 025mL)以及Degussa型 E101NE/W(20X的Pd(0H)2在碳上)(0. 6g)混合，并且在20。C下在氫氣下(60psi)攪拌16h。 將該混合物過濾(硅藻土)并且蒸干。在硅膠上用9 : 1的乙醇/29%的水性朋4011進行 層析，產(chǎn)物作為一種游離堿生成。將該溶劑蒸發(fā)掉；將產(chǎn)物溶于乙醇(6mL)中并且攪拌。將 L-酒石酸(0.429g)溶于乙醇(llmL)中并且在45。C下一次性加入。將該批料冷卻至室溫 并且攪拌lh。將IFG酒石酸鹽過濾并且用冷乙醇洗滌，然后在真空下干燥(0. 348g、24% )。
顛倒步驟7和8也是有可能的
步驟8，然后步驟7:將(2S，3S，4aS，5S，8R，8aR)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲氧基-2， 3_二甲基六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-腈(6， 2. 0g， 0. 002mol)與甲醇 (lOOmL)、乙酸(0. 025mL)、以及Degussa型E101 NE/W(20X的Pd(0H)2在碳上)(0. 985g) 混合，并且在2(TC下在氫氣下(60psi)攪拌72h。將反應物過濾(硅藻土)并且蒸干。在 2(TC下在氮氣下將殘余物(IFG乙酸酯)與9 : l的三氟乙酸/水(5mL)混合，并且攪拌4h。 將該混合物在3(TC至35t:下蒸干。將殘余物(IFG三氟乙酸酯)用70 : 30 : 5的二氯甲 烷/甲醇/29%的水性NH40H在硅膠上層析。通過蒸發(fā)將該產(chǎn)物分離、溶于1N的HC1 (5mL) 中，并且凍干以產(chǎn)生IFG鹽酸鹽。m.p. 12『C至129t:。在本申請中描述了酒石酸鹽的轉(zhuǎn)化。
8
aqNaOH H3C。、d) CH3OH ^
BnO 從2到4的可替代的方法在氮氣下在THF (80mL)中將(2S， 3S， 4aS， 5S， 8R， 8aR) -5-(節(jié)氧基)-2 ， 3- 二甲氧基-2 ， 3- 二甲基六氫化-2H-吡喃[4， 3_b] [ 1 ， 4] 二噁 英-8-醇(2、8g、0.023mol)、三苯月粦(11. 84g、0. 045mol)、以及4-硝基苯甲酸(7. 54g、 0.045mol)混合，并且加熱至40。C。逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(9. 13g、0. 045mol)，然 后將該混合物加熱至62t:持續(xù)17h。將該反應冷卻到室溫，蒸發(fā)掉溶劑，并且產(chǎn)品(8)從 甲醇中結(jié)晶出來(86% ) 。 m. p. 170。C至171°C。
NMR(300MHz、 CDC13) : S 8. 21 (d， J =9Hz ， 2H) ， 8. 10 (d， J = 9Hz ， 2H) ， 7. 37至7. 19 (m， 5H) ，5.14 (m， 1H) ， 4. 85 (d， J = 3. 6Hz ， 1H)， 4. 71(d， J = 12. 6Hz， 1H) ，4. 61(d， J = 12. 6Hz， 1H) ，4. 31(t， J = 9. 9Hz， 1H) ， 3. 89—3. 77 (m， 2H) ， 3. 58 (t， J = 10. 6Hz， 1H) ， 3. 39 (s， 3H) ， 3. 21 (s， 3H) ， 1. 28 (s， 3H) ， 1. 19 (s， 3H)。 在20。C下將(2S，3S，4aS，5R，8S，8aR)-5-(節(jié)氧基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基 六氫化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-基4-硝基苯甲酸酯懸浮于異丙醇中(80mL)。 在2(TC下逐滴加入5N的NaOH(5. 4mL)的溶液并且攪拌14h。使反應體積減少三分之二，加 入二氯甲烷(80mU，并且用水以及10^的NaCl洗滌有機相。將溶劑蒸發(fā)掉并且產(chǎn)物作為 一種泡沫(定量的)而獲得。該NMR與本申請所報告的化合物4一致。
實例2 :通過一種縮酮中間體來合成IFG以及IFG酒石酸鹽
<formula>formula see original document page 24</formula> 步驟l:將D-阿拉伯糖(50kg、330.04摩爾)以及苯甲醇(132. 2kg、4. 33當量) 攪拌并且加熱到35t:。緩慢加入乙酰氯(10.9kg、0.42當量)，保持溫度小于45t:，然后在 5(TC下攪拌過夜。將混合物冷卻到2(TC，用MTBE(600kg)稀釋。將該混合物攪拌0. 5-5h。通過過濾并且用MTBE(2x40kg)洗滌來收集固體。將該材料在一個過濾干燥器中干燥。 2-芐基-D-阿拉伯糖(1)作為一種灰白色固體而獲得，70.9kg(88.6X )。 ^ NMR(300MHz ; DMS0-d6) : S 7. 32(m，5H) ，4. 76(s， 1H) ，4. 66(d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 59 (m， 3H) ， 4. 45 (d， J = 12Hz， 1H) ，3. 70(m，4H) ，3. 47(dd， J = 12，3Hz， 1H)。 步驟9 :將2-芐基-D-阿拉伯糖(1，73. 5kg、305. 92摩爾)與丙酮(522kg)混合。將 2，2-二甲氧基丙烷(26.6kg、1.9當量) 一次性加入，隨后是對甲苯磺酸一水合物(39. 3g、 0. 0007當量)。將該混合物在40。C下攪拌18小時。在該反應完成之后，加入三乙胺(193mL、
0. 0046當量)。在3(TC下在減壓下將該溶劑除去直到獲得一種稠的油。將殘余物與乙酸 乙酯(2x20kg)共蒸發(fā)。加入乙酸乙酯(19.2kg)形成一種溶液。向溶液中一次性加入庚烷 (145.8kg)并且冷卻至-l(TC至(TC過夜。通過過濾并且用庚烷(2x51. 5kg)洗滌來收集固 體。將該材料在用氮氣吹掃過的一個過濾干燥器中干燥。丙酮化合物衍生物(3aR，6R，7S， 7aS)-6-(芐氧基)-2，2-二甲基四氫化-3aH-[1，3] 二氧[4，5_c]吡喃-7-醇(8)作為一種 灰白色固體而獲得，70. 4kg(82% ) 。 m. p. 58。C至59°C。 'H NMR (400MHz ， CDC13) :S7.34(m， 5H) ，4. 92(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 79(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 54(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 20 (m， 2H)， 4. OO(dd， J = 13，3Hz， 1H) ， 3. 92(dd， J = 13，2Hz， 1H) ， 3. 80 (m， 1H) ， 2. 24(d， J = 7Hz， 1H)，
1. 52(s，3H) ， 1. 35(s，3H)。 步驟10 :將該丙酮化合物衍生物(8， 78. 2kg、278. 97摩爾)與DMF (295kg、3. 77kg/ kg起始材料)混合并且冷卻至5t:。分3至4部分將氫化鈉(13.4kg、1.2當量)加入反應 器中，保持該反應混合物在l(TC以下，然后攪拌1. 5小時。在2t:的溫度下，經(jīng)1小時加入 氯化芐(45. 9kg、1. 3當量)。在l(TC至15t:下將該反應攪拌12h。在反應完成之后，經(jīng)lh 將混合物冷卻至2t:并且加入水(20kg)。經(jīng)4小時加入另一部分水(570kg)。在這一溫度 下將該混合物攪拌10h。通過離心過濾并且用水(2xl0kg)以及庚烷(2xl5kg)洗滌、旋干 過夜來收集產(chǎn)物。該二芐基衍生物(3aR，6R，7S，7aR)-6，7-二 (芐氧基)_2， 2-二甲基四氫 化-3aH-[1，3] 二氧[4，5-c]吡喃(9)作為一種白色固體而獲得，74. Okg(71. 6% )。
步驟11 :將該二節(jié)基衍生物(9，37.6kg、101.50摩爾)加入甲醇(AR) (259kg、 8. 7kg/kg起始材料)中，并且將內(nèi)容物冷卻至15°C 。經(jīng)1小時加入一個2. 5N的HC1溶液 (76. 2kg、1. 8當量)。在15。C下加入額外的水(20kg)并且將該混合物攪拌12小時。將水 (1035kg、4x體積甲醇(AR))加入反應器中并且攪拌至少O. 5h。將產(chǎn)物在離心器上過濾并 且用水(2xl0kg)以及庚烷(2xl5kg)洗滌并且旋干過夜。該二醇(3R，4R，5S，6R)-5，6-二 (節(jié)氧基)四氫化-2H-吡喃-3，4-二醇(10)作為一種白色固體而獲得，31.5kg(94X )。
步驟12 :將該二醇衍生物(10,37. 5kg、113. 51摩爾)與甲苯(207. 6kg、5. 5kg/kg 二醇)以及二丁基氧化錫(31. lkg、1. 1當量)混合。將該反應器配備一個Dean-Stark裝置 就愛你個反應器內(nèi)容物加熱至回流(大約110°C )直到不再收集水，以用于去除(8至12h)。 將該反應器內(nèi)容物冷卻至35t:并且一次性加入四丁基氯化銨(18. 3kg、當量)。按一個比率 加入氯化芐(15. 8kg、1. 1當量)，使得保持該溫度小于4(TC，并且在35t:下繼續(xù)攪拌12h。 每日重復該加成反應以及12h的攪拌，持續(xù)4天，直到該反應完成。在該反應完成之后，將該 混合物冷卻至25t:，一次性加入水(150kg)，并且將內(nèi)容物攪拌過夜。將該反應混合物濾過 一個c鹽床層(lkg/kg的二醇)，并且將該床層用甲苯(10kg)沖洗。允許該濾液沉降(lh) 并且將這些層分離。重復加入水、攪拌、過濾、以及分離。將該水層合并，并且用乙酸乙酯(25kg)萃取，并且將這些層分離。在真空下在45t:下將有機層合并，并且在真空下濃縮成 一種最低限度可攪拌的體積。加入庚烷(102. 6kg)。將該混合物攪拌20分鐘，冷卻至0t:， 并且攪拌8至12h。通過過濾并且用庚烷(10kg)洗滌來收集固體。在35t:下將固體粗品 溶于6 : 1的庚烷/200pf乙醇(7kg/kg固體粗品)，冷卻至-5t:至(TC并且攪拌過夜。通 過過濾并且用庚烷(10kg)洗滌來收集固體。典型地，需要2次或多次重結(jié)晶作用來除去雜 質(zhì)。在3(TC下將純化的三芐基衍生物在真空烘箱中干燥。(3R，4R，5S，6R)-4，5，6-三羥甲基 氨基甲烷(芐氧基)四氫化-2H-吡喃-3-醇11作為一種白色固體而獲得，17. 5kg(37% )。 m. p. 59。C至60°C。 NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 38 (m， 15H) ，4. 89(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 82(d， J= 12Hz，lH)，4.71(m，3H)，4.57(d，J= 12Hz， 1H) ， 4. 55 (d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 01 (br s， 1H)， 3. 95 (dd， J = 10， 3Hz， 1H) ， 3. 83 (m， 2H) ， 3. 71 (dd， J = 12， 2Hz， 1H) ， 2. 56 (br s， 1H)。
步驟13 :將該三芐基阿拉伯糖衍生物(11，12.0kg、28.54摩爾)與二氯甲烷 (79.2kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(11.3kg、5當量)混合并且冷卻至-l(TC 。按一 個比率加入三氟甲磺酸酐(10. lkg、1. 25當量)，使得保持溫度在0°C以下。在-l(TC至 (TC下攪拌該反應混合物直到起始材料耗盡。 一旦完成，將反應混合物用7. 5%的HC1溶 液(3x68kg、17當量)以及水(48kg)洗滌。在洗滌過程中，將該反應混合物的溫度維持在 < 5°C 。通過用7. 5%的NaHC03溶液(55. Okg)洗滌將該混合物調(diào)節(jié)至pH > 6。加入三乙 胺(0. 4kg、0. 3kg/kg起始材料)并且用無水1(20)3(1. 2kg、0. 1當量)干燥有機相。在真空下 在2(TC至35。C下將該混合物過濾并且濃縮至干燥以給出(3S， 4S， 5S， 6R) -4， 5， 6-三(芐氧 基)四氫化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(12)。該三氟甲磺酸酯不經(jīng)純化而進行使用。^ NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 31—7. 16(m， 15H) ，5. 12(br s， 1H) ，4. 83(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 76(d， J = 11Hz， 1H) ，4. 64(m，2H) ，4. 50(d， J = 9Hz， 1H) ，4. 46(d， J = 8Hz， 1H) ， 3. 97(dd， J = 10， 3Hz， 1H) ， 3. 86 (d， J = 14Hz， 1H) ， 3. 77-3. 72 (m， 2H)。 步驟14 :將該三氟甲磺酸酯(12)溶于DMF(36. 2kg、3. 02kg/kg起始材料)中并且 冷卻至l(TC 。加入亞硝酸鈉(5. 9kg、3. 0當量)，該溶液放熱至大約30°C ，然后將該反應混 合物冷卻至15t:至25t:并且攪拌12h至16h。將該混合物冷卻至5°C，并且按一個比率加 入水(152kg、4. 2kg/kgDMF)，使得保持該溫度小于15°C。在l(TC下將所得混合物攪拌2小 時。將固體過濾并用水(2xl2kg)洗滌。將濾出的固體溶于乙酸乙酯(21.6kg、1.8kg/kg起 始材料)中。將該溶液用鹽水(15.5kg)洗滌、用MgS0j2.5kg)干燥、過濾，并且在真空下 在35t:下將濾液濃縮至干燥。加入異丙醇(9.5kg)并且加熱到75t:以溶解粗產(chǎn)物。將庚 烷(24.6kg)加入該溶液中并且將該混合物冷卻至15t:到25t:。將該混合物進一步冷卻至 (TC并且攪拌過夜。將固體濾出并且用庚烷(2x8.2kg)洗滌。在真空烘箱中將該材料干燥。 (3S，4R，5S，6R)-4，5，6-三(芐氧基)四氫化-2H-吡喃-3-醇(13)作為一種黃色固體而獲 得，5. 3kg(44% )。力NMR(300MHz，CDCl3) : S 7. 37 (m， 15H) ，4. 96(d， J = 11Hz， 1H) ，4. 80 (m， 2H) ，4. 68(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 61(m，2H) ，4. 53(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 78 (m， 1H) ， 3. 67 (m， 3H)， 3. 50 (dd， J = 9， 3Hz， 1H) ， 2. 42 (br s， 1H)。 步驟15 :將三節(jié)基木糖(tribenzylxylose)衍生物(13， 10. 4kg、24. 73摩爾)與二 氯甲烷(68.6kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(9.8kg、5當量)混合，并且冷卻至-l(TC 。 按一個比率加入三氟甲磺酸酐(8.7kg、1.25當量)，使得保持該溫度在0t:以下。在-l(TC 至ot:下攪拌該反應混合物直到起始材料耗盡。 一旦完成，將該反應混合物用7. 5%的HC1溶液(3x58. 9kg、17當量)以及水(41. 6kg)來洗滌。在該洗滌過程中，將該反應混合物的溫 度維持在< 5°C。通過用飽和的NaHC03溶液(44. 6kg)洗滌將該混合物調(diào)節(jié)至pH > 6。加 入三乙胺(0. 4kg、0. 3kg/kg起始材料)并且用無水1(20)3(1. 2kg、0. 1當量)干燥有機相。在 真空下在2(TC至35t:下將該混合物過濾并且濃縮至干燥以產(chǎn)生(3S， 4S， 5S， 6R) -4， 5， 6-三 (節(jié)氧基)四氫化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(14)。 步驟16 :將該三氟甲磺酸酯(14)溶于THF(29kg、2. 8kg/kg起始材料)中并且冷 卻至l(TC 。加入四乙基銨氰化物(4. 6kg、 1. 2當量)，該溶液放熱，然后將反應混合物冷卻 至20。C并且攪拌12h。加入乙酸乙酯(21. 8kg)并且用10% NaCl溶液(3x14. 3kg)洗滌有 機相。用乙酸乙酯溶劑(21.8kg)萃取合并的水層。將該有機層合并，用MgS04(2kg)干燥、 過濾，并且濃縮至干燥。加入乙醇(200pf、3.23kg/kg起始材料)并且加熱到7(TC以溶解 該粗產(chǎn)物。將該溶液冷卻至2(TC、然后進一步冷卻至5t:并且攪拌過夜。將固體濾出并且 用庚烷(2x10. 4kg)洗滌。重復從200pf乙醇(7ml/g固體)中結(jié)晶。將固體濾出并且用庚 烷(2xl0.4kg)洗滌。將該材料在真空烘箱中干燥。(3R，4R，5S，6S)-4，5，6-三(芐氧基) 四氫化-2H-吡喃-3-腈(15)作為一種淺棕色固體而獲得，6. 3kg(59%)。 ^ NMR(300MHz， CDC13 : S 7. 31(m， 15H) ，4. 90(d， J = 3Hz， 1H) ，4. 81—4. 73 (complex, 3H) ， 4. 70(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 55(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 99(dd， J = 9，5Hz， 1H) ， 3. 91(dd， J = 12，3Hz， 1H) ，3. 82-3. 74 (重疊信號，2H) ， 3. 13m， 1H)。 步驟17 :將該腈衍生物(15、2. 5kg、5. 8摩爾)溶于無水乙醇(138. lkg)中并且 在35t:下加熱直到獲得一個澄清溶液。加入濕鈀碳(250g ;10% w/w)，隨后加入氫氧化鈀 (250g;20%W/w)以及鹽酸(0.6L)。將該溶液用氮氣吹掃兩次并且用氫氣吹掃一次。將該 溶液用氫氣加壓到80psi、將其攪拌、并且加熱到35t:持續(xù)72小時，根據(jù)需要再增壓。在真 空下在3(TC至35t:下將該混合物過濾并且濃縮。將粗制的異法戈明鹽酸鹽與水性NH40H(3 升)混合。將該溶液過濾并且使用9 : 1的EtOH/水性MV)H溶劑體系(3升)在硅膠柱 (大約20kg)上純化。在真空下在35t:至4(TC下將該產(chǎn)物濃縮。將IFG游離堿溶于無水 乙醇(7. 7mL/g殘余物)并且過濾。將L-(+)-酒石酸(1185g、lg/g殘余物)溶于無水乙醇 (7. 7mL/g殘余物)中、將其過濾，并且緩慢加入IFG的乙醇溶液中。將這一溶液攪拌45分 鐘、過濾，并且用乙醇(2. 5升、mL/g起始材料)洗滌。在真空烘箱中在44t:下將該產(chǎn)品干燥 至恒重。IFG酒石酸鹽作為一種白色固體(1. 2kg)而獲得。^ NMR(300MHz，D20) : S 4. 40(s， 2H) ，3. 70(dd， J = 12， 4Hz， 1H) ， 3. 66-3. 58 (m， 2H) ， 3. 38 (m， 3H) ， 2. 83 (t， J = 13Hz，lH)， 2， 79 (t， J = 13Hz， 1H) ， 1. 88-1. 77 (m， 1H)。
實例3 :通過二噁烷稠合的木糖來合成IFG
步驟18 :將L-木糖(150g、mo1)以及苯甲醇(450mL、4. 3mo1)在氮氣下在0。C下攪拌。以一個比率加入乙酰氯(30mL、0. 42mol)，使得該反應溫度保持在0°C 。將該反應加熱 至4(TC持續(xù)16h并且通過TLC來完成該反應。在減壓條件下將過量的苯甲醇除去。將該 批料用MTBE(1200mL)稀釋并且冷卻至(TC持續(xù)16h。將固體過濾、用350mL的MTBE洗滌、 并且在真空下干燥。芐基木糖(16)作為一種白色固體而獲得(118g、49%)。 m.p. 120°C。 工H NMR (400MHz ， DMS0-d6) : S 7. 40-7. 28 (m， 5H) ， 4. 93 (d， 1H， J = 4. 8Hz) ， 4. 71 (d， 1H， J =
3. 6Hz) ， 4. 82-4. 78 (m， 2H) ， 4. 65 (d， 1H， J = 12. 4Hz) ， 4. 44 (d， 1H， J = 12Hz) ， 3. 47—3. 38 (m， 2H) ， 3. 36-3. 27 (m， 3H) ， 3. 25-3. 21 (m， 1H)。 步驟19 :在氮氣下在2(TC下將芐基木糖(16，lg、4. 2mmol)、2，3-丁二酮(0. 4mL、
4. 6mmol)、三甲基原甲酸酯(1.5mL、14. 7mmo1)、以及樟腦-10-磺酸(P ) (0. 116g、0. 5,1) 在甲醇(lOmL)中混合。將該混合物加熱至6(TC并且通過TLC監(jiān)測直到該反應完成。將該 反應冷卻至室溫。蒸發(fā)掉溶劑并且通過用7%的乙酸乙酯在二氯甲烷(427mg、29%)中進 行層析來獲得產(chǎn)品(4)。 ^ NMR(300MHz，CDCl3):與從化合物3的反轉(zhuǎn)體獲得的光譜一致。
*** 本發(fā)明并不受限于在此所描述的具體實施案的范圍內(nèi)。確實，從以上說明以及附 圖中，除在此所描述的內(nèi)容以外，本發(fā)明的不同變更對于本領域的普通技術(shù)人員而言也將 變得很清楚。此類變更旨在落入所附的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
應進一步理解的是，所有的值均為近似值，并且是供說明之用。 貫穿本申請引用了專禾U、專利申請、公開文件、產(chǎn)品說明、以及方案，它們的披露內(nèi) 容均以所有目的通過引用以其整體結(jié)合在此。
權(quán)利要求
一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成一種糖苷；使用一種1，2-二酮來保護所述糖苷的2-以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉伯糖衍生物；將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈轉(zhuǎn)化成一種受保護的二醇，并且將所述二醇脫保護。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括通過一個活化的體系將所述阿拉伯糖衍生物 轉(zhuǎn)化成所述木糖衍生物，其中在轉(zhuǎn)化之前可任選地將所述活化的體系分離。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括使用一個活化的體系將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化 成所述腈，其中在轉(zhuǎn)化之前可任選地將所述活化的體系分離，隨后通過一種氰基來源進行 取代。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括在純化所述木糖衍生物之后獲得所述腈。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括由一種Mits皿obu反轉(zhuǎn)反應以形成一種反轉(zhuǎn) 的酯衍生物以及皂化作用將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成所述木糖衍生物。
6. —種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保 護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成一種糖苷；使用一種1，2-二酮來保護所 述糖苷的2-以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉伯糖衍生物；將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn) 化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈轉(zhuǎn)化 成一種受保護的異法戈明鹽并且將所述異法戈明鹽脫保護。
7. —種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括用一個保 護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成一種糖苷；使用一種1，2_ 二酮來保護所 述糖苷的2-以及3-羥基以形成一種三保護的阿拉伯糖衍生物；將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn) 化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；將所述腈還原 成一種三保護的伯胺；將所述伯胺脫保護成為一種二醇并且使用催化氫化作用。
8. 如權(quán)利要求1、6、以及7所述的方法，其中D-(-)-阿拉伯糖的所述異頭的羥基的保 護是使用一種醇、一種活化劑、以及任選地一種溶劑來完成的；并且所述阿拉伯糖衍生物的 形成是使用一種酸以及一種醇來完成的。
9. 一種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括用一個 保護基來保護D-(-)-阿拉伯糖的異頭的羥基以形成一種糖苷；通過使用一種縮酮或酮將 所述受保護的糖苷轉(zhuǎn)化成一種丙酮化合物進行進一步保護；將所述丙酮化合物轉(zhuǎn)化成一種 烷氧化物并且與一種烷化劑反應以形成一種醚；將所述醚轉(zhuǎn)化成一種具有兩個保護基的二 醇；使用選擇性的醚化作用將所述二醇進一步保護以形成一種三保護的阿拉伯糖衍生物； 使用一個活化的體系將所述阿拉伯糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；使用一個活 化的體系將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護的腈；使用催化氫化作用來轉(zhuǎn)化所述腈。
10. —種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括將 L-(-)-木糖與一種醇、一種活化劑、以及可任選地一種溶劑進行接觸以形成一種受保護的 糖苷；將所述糖苷轉(zhuǎn)化成一種三保護的木糖衍生物；將所述木糖衍生物轉(zhuǎn)化成一種三保護 的腈；將所述腈轉(zhuǎn)化成一種受保護的二醇，并且將所述二醇脫保護。
11. 一種具有以下化學式的化合物
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中PG為芐基。
13. —種選自下組的化合物，該組的構(gòu)成為
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中PG為芐基。
15. —種用于制備異法戈明、它的衍生物、或它們的酸式鹽的方法，該方法包括將如權(quán) 利要求11至14中任一項所述的化合物進行轉(zhuǎn)化的步驟來制造異法戈明、它的衍生物、或它 們的酸式鹽。<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
用于制備異法戈明、它的衍生物、中間體以及它們的鹽的一種方法，該方法使用新穎的方法從D-(-)-阿拉伯糖以及L-(-)-木糖來制備異法戈明。
文檔編號C07D211/42GK101743002SQ200880024517
公開日2010年6月16日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月22日
發(fā)明者A·特列基亞可夫, B·馬格瑞斯, D·福斯特, K·A·舍思, P·J·瑞比克金斯基, X·朱 申請人:阿米庫斯治療學公司