專利名稱：：制備伏立康唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備伏立康唑的新方法。
背景技術(shù)：
：伏立康唑，即具有式(I)結(jié)構(gòu)的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶_4-基)-l-(lH-l，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一種用于防止或治療真菌感染，例如由念珠菌屬、毛癬菌屬、小孢子菌屬或表皮癬菌屬引起的人體局部真菌感染，由白色念珠菌(例如真菌性口炎和念珠菌病)引起的粘膜感染和由曲霉屬引起的全身真菌感染的抗真菌藥。伏立康唑具有兩個非對稱碳原子，因此其制備涉及4個立體異構(gòu)體(即兩個非對映體對的對映體)，所述制備通常通過如下方法進行a)分離具有(2R，3S)和(2S，3R)構(gòu)型的對映體對，然后b)使用光學活性酸(例如R-(-)-10-樟腦磺酸)分離(2R，3S)-立體異構(gòu)體。在堿性條件下結(jié)構(gòu)的特殊性和不穩(wěn)定性使得伏立康唑的立體選擇性合成較難。迄今為止，僅報道了兩種制備伏立康唑的方法。一種基于使用有機鋰鹽的偶聯(lián)反應(yīng)，另一種基于雷福爾馬茨基型(Reformatsky-type)偶聯(lián)反應(yīng)。例如，韓國專利No.1993-0011039和歐洲專利No.0，440，372公開了通過如下方式制備所需對映體對的方法(如反應(yīng)圖式A所示)a)在-7(TC至-5(TC下向1_(2，4_二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-1-基)乙酮中加入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的有機鋰衍生物以獲得對映體混合物，以及b)通過色譜法分離所需的對映體。反應(yīng)圖式A但是，使用如LDA或NaHMDS的強堿的該偶聯(lián)反應(yīng)生成無立體選擇性的摩爾比為1.1:1的(2R，3S)/(2S，3R)禾卩(2R，3R)/(2S，3S)非對映體，且所需的(2R，3S)/(2S，3R)對映體對僅以12%至25%的產(chǎn)率分離。此外，由于所需的在-78t:下的無水條件，因此在反應(yīng)中所用的鋰鹽難以應(yīng)用于大量生產(chǎn)。PCT公布No.W02006/065726公開了一種通過重復反應(yīng)圖式A的步驟(除了使用不同的溶劑)制備所需對映體對的方法(如反應(yīng)圖式B所示)反應(yīng)圖式BAm一LDA/THF7正庚.烷但是，盡管該反應(yīng)具有能夠通過結(jié)晶分離所需對映體對的優(yōu)點，但其受到與反應(yīng)圖式A有關(guān)的相同問題的阻礙，且所需對映體對的產(chǎn)率僅為26%。為了解決該問題，如反應(yīng)圖式C中所示，韓國專利公布No.1999-0036174和美國專利No.6，586，594B1公開了通過進行雷福爾馬茨基型反應(yīng)以提高立體選擇性和產(chǎn)率，然后在鈀催化劑的存在下還原性地除去氯取代基從而制備伏立康唑的方法。反應(yīng)圖式CZn嗎t(yī)hf鵬2,畫h2oh2r卿s，3r2r'3sbs,犯2r,3r/2s，3s=9:1在該反應(yīng)中，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對以摩爾比9:l形成，分離出的伏立康唑氫氯化物的產(chǎn)率高達65%。但是，用作起始原料的嘧啶衍生物在保持未反應(yīng)時難以被除去，這導致產(chǎn)品純度下降。此夕卜，文獻([OrganicProcessResearch&Development2001，5，28-36]，PfizerInc.)教導了嘧啶衍生物的氯取代基不利地影響偶聯(lián)反應(yīng)模式，如反應(yīng)圖式D和表1所示。反應(yīng)圖式DNW認Y+Br(VI)XC,,Y。H(VIQX=Y=CI表lw，-Nv^NN丫N嗎化合物(vi，vn)和(iv)的雷福爾馬茨基型反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>韓國專利公布No.1999-0036174的實施例l(參見反應(yīng)圖式C)顯示，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對以10:1的摩爾比獲得，但是產(chǎn)物混合物包含式(IV)的未反應(yīng)化合物(7%)和疑為式(XI)的化合物的未知副產(chǎn)物(14%)。因此，反應(yīng)圖式C的步驟得到不純的產(chǎn)物混合物，通過再結(jié)晶分離出的所需產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為40-45%。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種以高產(chǎn)率制備光學純伏立康唑的改進方法。本發(fā)明的一個方面提供一種制備式(I)的伏立康唑的方法，該方法包括如下步驟a)使得式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行雷福爾馬茨基型偶聯(lián)反應(yīng)以獲得為(2R，3S)/(2S，3R)-對映體對的式(III)的化合物；b)從式(III)的化合物中除去巰基衍生物以獲得式(II)的外消旋伏立康唑；以及c)使用光學活性酸通過旋光拆分分離出式(II)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R為d-Q烷基.苯并噻唑基.苯丙噁唑基.咪唑基a-甲基咪唑基、噻唑基、妣啶基、嘧啶基、苯基或具有一個或兩個選自鹵素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明，伏立康唑可以通過反應(yīng)圖式E中所示的步驟制得。反應(yīng)圖式E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R具有如上所定義的相同含義。優(yōu)選地，R為苯基或4-氯苯基。在反應(yīng)圖式E中所用的式(V)和(III)的化合物均為可結(jié)晶的、穩(wěn)定的新型化合物。在反應(yīng)圖式E中所示的步驟將在下文詳細解釋。用作本發(fā)明起始原料的式(V)的化合物可以通過反應(yīng)圖式F中所示的步驟制得。反應(yīng)圖式F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R具有如上所定義的相同含義。4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶與巰基衍生物發(fā)生容易的取代反應(yīng)從而以95%以上的產(chǎn)率得到結(jié)晶硫醚衍生物。式(V)的溴代化合物也可以>99%的高產(chǎn)率作為結(jié)晶化合物獲得。本發(fā)明方法的步驟a)為通過使可市購得到的式(IV)的乙酮化合物與式(V)的嘧啶衍生物進行雷福爾馬茨基型偶聯(lián)反應(yīng)，從而獲得式(III)的(2R，3S)/(2S，3R)-對映體對的方法。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，式(III)的對映體對為摩爾比為大約9:l至11:1的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-構(gòu)型的對映體對。在該方法中，不生成任何例如反應(yīng)圖式D的式(XI)的化合物的副產(chǎn)物。此外，由于式(III)的產(chǎn)物的選擇性結(jié)晶，可以80%以上的產(chǎn)率容易地獲得所需的游離堿混合物形式的(2R，3S)/(2S，3R)-對映體對。與使用氯取代基的常規(guī)反應(yīng)(其具有9:1的立體選擇性和65%的分離出的氫氯化物產(chǎn)物的產(chǎn)率)相比，步驟a)不受任何副反應(yīng)的阻礙，且所需產(chǎn)物能夠通過結(jié)晶以高產(chǎn)率分離。本發(fā)明方法的步驟b)為通過從在步驟a)中獲得的式(III)的化合物中除去巰基衍生物從而獲得式(II)的外消旋伏立康唑的步驟。通常，硫醚取代基可通過在蘭尼(Raney)鎳催化劑的存在下加熱除去(Tetrahedron55,5239-5252(1973))。但是，當該方法應(yīng)用于本發(fā)明方法的步驟b)時，反應(yīng)進行緩慢，且所需式(II)的化合物的產(chǎn)率只有30%-40%，此外由于蘭尼鎳的可燃性還存在蘭尼鎳的使用不適于大量生產(chǎn)的問題。根據(jù)本發(fā)明，在該步驟中使用便宜且可適用于大量生產(chǎn)的鋅以及甲酸銨作為氫給體。在一個具體實施方案中，當鋅/甲酸銨與水和有機溶劑一起使用時，式(II)的外消旋伏立康唑以90%以上的產(chǎn)率和98.5%的純度獲得。因此，該方法比使用昂貴的鈀金屬催化劑(其通常用于除去氯取代基)還原消除巰基衍生物更經(jīng)濟有效。在該反應(yīng)中所用的鋅可以為可市購得到的鋅粉或者通過用IN的HC1處理市購鋅粉制得的活化鋅。在該步驟中所用的鋅的量基于式(III)的化合物為大約3至10當量，優(yōu)選為大約5當量。在該反應(yīng)中所用的有機溶劑可以為選自如下物質(zhì)的至少一種例如甲醇、乙醇和異丙醇的醇；例如四氫呋喃和二氧六環(huán)的醚；例如丙酮和甲基異丁酮的酮；例如乙腈的腈；和例如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的酰胺，其可以與水的混合物使用，優(yōu)選地，以與四氫呋喃和水的混合物使用。溶劑與水的體積比可以為大約i:l至5:1，優(yōu)選大約3:2。反應(yīng)可以在大約5(TC至7(TC下進行，作為氫給體的甲酸銨可以水溶液的形式加入反應(yīng)溶液中。上述反應(yīng)的優(yōu)點在于式(II)的化合物以高純度(>98.5%)和產(chǎn)率(90%)獲得，且使用便宜的鋅大量生產(chǎn)所需化合物的成本遠低于使用昂貴的鈀或可燃的蘭尼鎳還原消除巰基衍生物。本發(fā)明方法的步驟c)為使用光學活性酸旋光拆分在步驟b)中獲得的式(II)化合物的方法。使用光學活性酸旋光拆分化合物的方法是本領(lǐng)域公知的，式(I)的伏立康唑可通過任何已知的旋光拆分法分離。可用于該步驟的光學活性酸的例子包括但不限于例如R-(-)-10-樟腦磺酸及其他的酸加成鹽。以下實施例意在說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。制備實施例1:制備4-(1-溴_乙基)-6-(4-氯-苯磺?；?-5-氟嘧啶〈1-1>制備4-氯-6_乙基-5-氟嘧啶將78.24毫升三乙胺加入通過在240毫升二氯甲烷中溶解80克6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶制得的溶液中，向其中緩慢加入57.4毫升磷酰氯達30分鐘?；亓魉萌芤?小時以完成反應(yīng)，并冷卻至室溫。然后，將352毫升的3NHC1加入其中，并同時維持溫度在2(TC以下。用IOO毫升二氯甲烷提取所得的含水混合物。有機層用IOO毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮從而獲得作為油的題述化合物(85.9克，產(chǎn)率95%)。'H-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):8.70(1H)，2.90(2H)，1.34(3H)〈1-2>制備4-(4-氯-苯磺?；?-6-乙基-5-氟嘧啶將61.0克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶加入600毫升乙腈中，并將60.4克4_氯苯硫酚加入其中，其后將溫度降低至10°C。向所得溶液中加入66.1毫升二異丙基乙胺，反應(yīng)2小時，同時將溫度維持在室溫。將100毫升二氯甲烷和300毫升水加入所得混合物中以分離層，用300毫升二氯甲烷提取所得含水混合物。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，在95t:下在305毫升異丙醇和122毫升水中結(jié)晶從而獲得白色的題述化合物(85.6克)。然后，濾液在減壓下另外濃縮，并在5t:下在30毫升異丙醇中結(jié)晶從而獲得12.3克題述化合物(總計97.9克，總產(chǎn)率96%)。熔點=44.1°C-45.5°C'H-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):8.61(1H)，7.47(4H)，5.34(1H)，2.04(3H)〈1-3>制備4-(1_溴-乙基)-6-(4_氯-苯磺酰基)_5_氟嘧啶將131克4-(4-氯-苯磺?；?-6-乙基_5_氟嘧啶，103.8克N-溴代琥珀酰亞胺和7.98克偶氮二異丁腈溶解于850毫升二氯乙烷中。將所得混合物回流2小時，冷卻至室溫，并用800毫升水、在950毫升水中的50克焦亞硫酸鈉和500毫升鹽水連續(xù)洗滌。所得溶液在減壓下濃縮，并在5t:下在391毫升異丙醇中結(jié)晶從而獲得白色化合物，將化合物在5t:下用50毫升異丙醇洗滌從而獲得白色的題述化合物(150.7克，產(chǎn)率89%)。熔點=86.2°C-87.5°C'H-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):8.61(1H)，7.47(4H)，5.34(1H)，2.04(3H)制備實施例2:制備4-(1-溴_乙基)-6-(4-苯磺?；?_5_氟嘧啶〈2_1>制備4-(苯磺酰基)-6-乙基-5-氟嘧啶將40克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶加入400毫升乙腈中，并將28毫升苯硫酚加入其中，其后將溫度降低至10°C。向所得溶液中加入43.39毫升二異丙基乙胺，反應(yīng)2小時，同時將溫度維持在室溫。將65毫升二氯甲烷和200毫升水加入所得混合物中以分離層，用200毫升二氯甲烷提取所得含水混合物。有機層用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮從而獲得作為油的題述化合物(63.6克，產(chǎn)率95%)。力-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):8.61(1H)，7.59-7.42(5H)，2.80(2H)，1.30(3H)〈2_2>制備4-(1-溴_乙基)-6-(4-苯磺?；?_5_氟嘧啶將63.6克4-(4-苯磺酰基)_6_乙基_5_氟嘧啶，72.8克N-溴代琥珀酰亞胺和5.77克偶氮二異丁腈溶解于500毫升二氯乙烷中。將所得混合物回流2小時，冷卻至室溫，用700毫升水、在480毫升水中的21克焦亞硫酸鈉和380毫升鹽水連續(xù)洗滌。所得溶液在減壓下濃縮，在5t:下在391毫升異丙醇中結(jié)晶，過濾并干燥從而獲得白色的題述化合物(65克，產(chǎn)率79%)。力-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):8.62(1H)，7.59-7.42(5H)，5.36(1H)，2.03(3H)實施例1:制備(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯_苯磺?；?_5_氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇將60克用INHC1處理的鋅粉和2.97克鉛粉加入360毫升四氫呋喃中并攪拌，將溶解在120毫升四氫呋喃中的45.04克碘緩慢加入其中達10分鐘。將所得混合物冷卻至5°C，向其中緩慢加入溶解于320毫升四氫呋喃中的40克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液和82.24克在制備實施例1中獲得的4-(1-溴-乙基)_6-(4-氯-苯磺?；?-5-氟嘧啶達1小時。將所得混合物加熱至25°C，并反應(yīng)達1小時。過濾出固體剩余物，并用380毫升乙酸乙酯洗滌。將380毫升飽和氯化銨水溶液加入其中，并從中除去所得含水混合物。將1.2升飽和碳酸氫鈉水溶液加入有機層中，將pH維持在7.6。所得含水混合物用IOO毫升鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。所得濃縮物在25t:下用200毫升異丙醇結(jié)晶，過濾并干燥從而獲得游離堿形式的淺黃色的題述化合物(72克，產(chǎn)率82%)。熔點=158.1°C-159.6°C力-匪R(300MHz，CDC13)S(ppm):8.52(1H)，7.94(1H)，7.62-7.45(6H)，6.87-6.79(2H)，6.53(1H)，4.73(1H)，4.19(1H)，4.08(1H)，1.09(3H)通過使用內(nèi)標物對反應(yīng)溶液進行的HPLC分析獲得的對映體對的比例為IO:l，對結(jié)晶固體進行HPLC分析獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對的比例為99.8%:0.2%。實施例2:制備(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯_苯磺?；?_5_氟-嘧啶_4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-l-[l，2，4]三唑-1-基-2-丁醇重復實施例1的步驟，不同的是使用IO克l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-1-基)乙酮和20.56克(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺?；?-5-氟嘧啶且不使用鉛粉，從而獲得淺黃色的題述化合物(17.5克，產(chǎn)率79%)。熔點=158.1°C-159.6°C力-匪R(300MHz，CDC13)S(ppm):8.52(1H)，7.94(1H)，7.62-7.45(6H)，6.87-6.79(2H)，6.53(1H)，4.73(1H)，4.19(1H)，4.08(1H)，1.09(3H)通過使用內(nèi)標物對反應(yīng)溶液進行的HPLC分析獲得的對映體對的比例為9.5:1，對結(jié)晶固體進行HPLC分析獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對的比例為99.8%:0.2%。實施例3:制備(2R，3S)/(2S，3R)-2_(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇將13.3克用1NHC1處理的鋅粉溶解于300毫升四氫呋喃中，并回流1小時。將所得溶液冷卻至5(TC，向其中加入20克在實施例1或2中獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇。將溶解于200毫升水中的7.71克甲酸銨緩慢加入所得混合物中達30分鐘，并回流4小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過濾，并用200毫升乙酸乙酯洗滌。所得剩余物用200毫升飽和氯化銨水溶液洗滌，并從中除去水層。有機層用200毫升碳酸氫鈉和200毫升鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。將200毫升乙酸乙酯和100毫升己烷加入所得剩余物中，并向其中加入9毫升濃HC1用于結(jié)晶。將200毫升乙酸乙酯和200毫升碳酸氫鈉加入所得固體混合物中，攪拌10分鐘，所得固體使用硅藻土(celite)過濾出來。所得有機層用200毫升5%氫氧化鈉水溶液洗滌，并在減壓下濃縮從而獲得結(jié)晶的題述化合物(12.7克，產(chǎn)率:90%)。"H-畫R(300MHz，CDC13)S(ppm):8.93(1H)，8.62(1H)，7.97(1H)，7.60(1H)，7.54(1H)，6.87-6.80(2H)，6.48(1H)，4.42(1H)，4.32(1H)，4.13(1H)，1.11(3H)實施例4:制備(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6_(4-苯磺?；?-5-氟-嘧啶_4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-l-[l，2，4]三唑-1-基-2-丁醇將19.42克用INHC1處理的鋅粉和0.96克鉛粉加入162毫升四氫呋喃中并攪拌，將溶解于51毫升四氫呋喃中的14.6克碘緩慢加入其中達10分鐘。將所得混合物冷卻至5t:，向其中緩慢加入溶解于135毫升四氫呋喃中的12.96克l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液，24克在制備實施例2中獲得的4-(l-溴-乙基)-6(4-氯-苯磺酰基)-5_氟嘧啶和1.18克碘達1小時。將所得混合物加熱至25°C，并反應(yīng)2小時。過濾出固體剩余物，并用380毫升乙酸乙酯洗滌。將120毫升飽和氯化銨水溶液加入其中，并從中除去水層。將380毫升飽和碳酸氫鈉水溶液加入有機層中，將pH維持在7.6。所得有機層用120毫升鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所得濃縮物在25t:下用240毫升異丙醇結(jié)晶，過濾并干燥從而獲得淺黃色的題述化合物(19.33克，產(chǎn)率72.8%)。力-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):8.86(1H)，8.67(1H)，7.62-7.45(6H)，7.31(2H)，6.93(1H)，4.73(1H)，4.43(1H)，3.91(1H)，1.08(3H)通過使用內(nèi)標物對反應(yīng)溶液進行的HPLC分析獲得的對映體對的比例為9:1，對結(jié)晶固體進行HPLC分析獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對的比例為99.9%:0.1%。實施例5:制備(2R，3S)/(2S，3R)-2_(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇將3.58克用INHC1處理的鋅粉溶解于75毫升四氫呋喃中，并回流1小時。將所得溶液冷卻至50°C，向其中加入5克在實施例4中獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-苯磺?；?-5-氟_嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-l-[l，2，4]三唑-1-基-2-丁醇。將溶解于50毫升水中的2.07克甲酸銨緩慢加入所得混合物中達30分鐘，并回流4小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過濾，并用50毫升乙酸乙酯洗滌。所得剩余物用50毫升飽和氯化銨水溶液洗滌，并再次用50毫升碳酸氫鈉和50毫升鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將50毫升乙酸乙酯和25毫升己烷加入所得剩余物中，并向其中加入2.2毫升濃HC1用于結(jié)晶。將50毫升乙酸乙酯和50毫升碳酸氫鈉加入所得固體混合物中，攪拌10分鐘，所得固體使用硅藻土過濾出來。所得濾液用50毫升5%氫氧化鈉水溶液洗滌，并在減壓下濃縮從而獲得結(jié)晶的題述化合物(3.9克，產(chǎn)率81%)。"H-畫R(300MHz，CDC13)S(ppm):8.93(1H)，8.62(1H)，7.97(1H)，7.60(1H)，7.54(1H)，6.87-6.80(2H)，6.48(1H)，4.42(1H)，4.32(1H)，4.13(1H)，1.11(3H)實施例6:制備(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)_3_(5-氟嘧啶_4_基)_1_(1H_1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(R)-樟腦磺酸鹽將10克在實施例3或5中獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶_4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇溶解于230毫升丙酮中，向其中加入6.64克溶解于75毫升甲醇中的R-(-)-lO-樟腦磺酸。所得混合物回流1小時，并緩慢冷卻至室溫以結(jié)晶，同時在20°C下攪拌過夜。所得溶液過濾，干燥從而獲得白色的題述化合物(6克，產(chǎn)率:36%)。由HPLC分析得到的化合物的光學純度>99.9%。實施例7:制備(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶+基)+(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)將10克在實施例6中獲得的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3_(5_氟嘧啶_4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(R)-樟腦磺酸鹽加入50毫升水與50毫升二氯甲烷的混合物中，并向其中緩慢加入40X氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)pH至11-12。從中分離有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去有機溶劑。所得溶液用18毫升異丙醇結(jié)晶，冷卻至0t:，攪拌2小時，并干燥從而獲得白色的題述化合物(5.56克，產(chǎn)率93%)。熔點=134°C力-畫R(300MHz，DMS0_d6)S(ppm):9.04(1H)，8.84(1H)，8.23(1H)，7.61(1H)，7.28(1H)，7.17(1H)，6.91(1H)，5.97(1H)，4.80(1H)，4.34(1H)，3.93(1H)，1.1(3H)由HPLC分析得到的化合物的光學純度>99.9%。比較實施例制備(2R，3S)/(2S，3R)-(2R，3R)/(2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶_6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑+基)-2-丁醇氫氯化物將5.29克用1NHCl處理的鋅粉和O.26克鉛粉加入33.5毫升四氫呋喃中并攪拌，將溶解于10.6毫升四氫呋喃中的3.98克碘緩慢加入其中達10分鐘，并同時加熱至45°C。將所得混合物冷卻至2°C，向其中緩慢加入溶解于30毫升四氫呋喃中的3.53克l-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液、5克6-(1-溴-乙基)-4-氯-5-氟嘧啶和0.32克碘達10分鐘。將所得混合物加熱至25°C，并反應(yīng)1小時。將4.67克冰醋酸和12毫升水加入反應(yīng)溶液，過濾出固體金屬剩余物，并在減壓下除去四氫呋喃。所得剩余物用66毫升乙酸乙酯提取兩次，并用溶解于12毫升水中的4.67克無水乙二胺四乙酸二鈉和30毫升鹽水連續(xù)洗滌提取物。將有機層濃縮至40毫升體積，在25°C下向其中加入溶解于4.3毫升異丙醇中的0.86克HC1。過濾所得晶體，用10毫升乙酸乙酯洗滌并干燥從而獲得作為黃色晶體的題述化合物(2.81克，產(chǎn)率42%)。熔點=126-130°C力-畫R(300MHz，DMS0-d6)S(ppm):8.84(1H)，8.73(1H)，7.93(1H)，7.28(1H)，7.20(1H)，6.91(1H)，4.82(1H)，4.54(1H)，3.93(1H)，1.14(3H)通過使用內(nèi)標物對反應(yīng)溶液進行的HPLC分析得到的對映體比例為10:1，并形成14.39%的未知副產(chǎn)物。此外，對結(jié)晶的氫氯化物進行HPLC分析獲得的(2R，3S)/(2S，3R)-禾口(2R，3R)/(2S，3S)-對映體對的比例為94.4%:4.8%。盡管本發(fā)明就上述具體實施方案進行了描述，但是應(yīng)該認識到可以進行各種改變或變化，它們也落入如權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求一種制備式(I)的伏立康唑的方法，該方法包括如下步驟a)使得式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行雷福爾馬茨基型偶聯(lián)反應(yīng)以獲得為(2R，3S)/(2S，3R)-對映體對的式(III)的化合物；b)從式(III)的化合物中除去巰基衍生物以獲得式(II)的外消旋伏立康唑；以及c)使用光學活性酸通過旋光拆分分離式(II)的化合物其中，R為C1-C4烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一個或兩個選自鹵素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。FPA00001009658800011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述步驟b)通過使用鋅和甲酸銨進行。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鋅的用量基于式(III)的化合物為3至10當4.一種式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R為c「c;烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、i-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一個或兩個選自鹵素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為(i)4-(l-溴-乙基)-6-(4-苯磺?；?-5-氟嘧啶，或者(ii)4-(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶。6.—種式(III)的對映體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R為Q-c;烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、i-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一個或兩個選自鹵素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其為(i)(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-苯磺?；?-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑_1_基_2_丁醇，或者(ii)(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺?；?-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-l-基-2-丁醇。全文摘要光學純伏立康唑可通過如下方法以高產(chǎn)率制得a)使得1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮與取代的巰基嘧啶衍生物進行雷福爾馬茨基型偶聯(lián)反應(yīng)以獲得所需的(2R，3S)/(2S，3R)-對映體對；b)從對映體中除去巰基衍生物以獲得外消旋的伏立康唑；和c)使用光學活性酸通過旋光拆分分離外消旋的伏立康唑。文檔編號C07D401/06GK101765595SQ200880100848公開日2010年6月30日申請日期2008年8月4日優(yōu)先權(quán)日2007年8月6日發(fā)明者劉在浩,崔敞柱,文榮滬,李寬淳,李文燮,金漢卿,金知淑,長永佶申請人:韓美藥品株式會社