專利名稱：一種制備伏立康唑中間體的工藝改進方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備伏立康唑中間體3- (6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- (2,4- 二氟苯基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2- 丁醇的工藝改進方法。
背景技術：
伏立康唑是新型廣譜三唑類抗真菌藥物，至今為止，已報道的關于伏立康唑的合成方法，都涉及關鍵中間體3- (6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- (2,4- 二氟苯基)-1- (1H-1，2， 4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。這個中間體的合成方法目前報道的共有兩種反應類型，一種是應用鋰鹽的偶聯(lián)反應，另一種是雷福爾馬特斯基(Reformastay)偶聯(lián)反應。
權利要求
1. 一種制備伏立康唑中間體(I)或其鹽酸鹽的工藝改進方法，包含以下步驟在非質子性溶劑中，化合物(IV)與化合物(III)在鎂和路易斯酸催化劑存在下反應得到中間體 (I)，其中化合物(IV)中X為氯或溴或碘；任意地，中間體(I)可進一步形成鹽酸鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的路易斯酸催化劑為氯化鐵，氯化鋅或碘化 鉀。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的非質子性溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的化合物(IV)用量與化合物(III)用量、 鎂用量、路易斯酸催化劑用量的摩爾比為0.5 2 1 1 10 1 8，進一步優(yōu)選為 0 · 9 · 1 · 3 · 3 ο
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中化合物(IV)中X優(yōu)選為氯或溴。
6.一種制備6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-I)的工藝改進方法，其特征在于 在自由基引發(fā)劑作用下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)與溴化試劑在乙酸溶液中反應得到化合物(IV-I)。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述溴化試劑為N-溴代琥珀酰亞胺或N，N-二溴.甲基海因。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中溴化試劑為N，N-二溴二甲基海因。
9.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中自由基引發(fā)劑優(yōu)選為偶氮二異丁腈。
10.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中每克化合物(II)優(yōu)選使用3.Oml 10. Oml的乙酸。
11.根據(jù)權利要求6所述的方法，反應體系中優(yōu)選添加催化劑，所述催化劑為鐵或溴化鐵。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中化合物(II)用量與溴化試劑用量、催化劑用量、引發(fā)劑用量的摩爾比為1 0.5 2 0.005 0.1 0.01 0.1，優(yōu)選為 1 1. 15 0.01 0.05。
13.一種制備6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的工藝方法，其特征在于 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)在有機溶劑中與氯化試劑反應得到化合物(IV-2)。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述氯化試劑為磺酰氯。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中化合物(II)用量與氯化試劑用量的摩爾比為 1 0. 5 2，優(yōu)選為 1 1. 5。
16.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中的有機溶劑為二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳， 優(yōu)選為二氯甲烷。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中每克化合物(II)優(yōu)選使用1.Oml 20. Oml的二氯甲烷，優(yōu)選為5. Oml0
18.6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種制備伏立康唑中間體3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或其鹽酸鹽工藝改進方法，包含以下步驟在非質子性溶劑中，化合物(IV)與化合物(III)在鎂和路易斯酸催化劑存在下反應得到中間體(I)。本發(fā)明還涉及在乙酸溶液中制備6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-1)的方法及6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的制備方法。
文檔編號C07D403/06GK102344441SQ20101050817
公開日2012年2月8日 申請日期2010年10月1日 優(yōu)先權日2010年7月25日
發(fā)明者劉創(chuàng)偉, 甘立新, 蹇鋒 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司