專利名稱：用于制備5-鹵代烷基-4,5-二氫異*唑衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備5-鹵代烷基-4，5-二氫異噁唑衍生物的方法。本發(fā)明還涉 及可作為原料用于上述方法中的新型烯酮。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的方法 其中R1 為 CHX2、CX3、CX2CHX2 或 CX2CX3 ；X各自獨(dú)立地為C1或F;Z為任選被取代的苯基；Q 為 Qa 或 Qb ；Qa為被一個(gè)Q1取代且任選被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自 R3； Q1為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、 crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺?；?、crc6 鹵代烷基亞磺酰基、CfCe烷基磺?；?、CfCe鹵代烷基磺?；?、-CN、-N02、-N(R4)R5、-C( = ff) N(R4)R5、-C( = 0) OR5 和 R7 ；Qb為任選被取代的1-萘基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、CfC；烷基、CfC；鹵代烷基、C2-C6烯基、C2_C6鹵代鏈烯基、 c2-c6炔基、c3-c6鹵代炔基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧 基、crc6烷硫基、c2-c7烷基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺酰 基、Ci-Ce鹵代烷基亞磺?；?、Ci-Ce烷基磺酰基、Ci-Ce鹵代烷基磺?；?、_N (R4) R5、_C ( = ff) N(R4)R5、-c( = ff) OR5, -CN、-OR11或-N02 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán) 任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、(「(；烷基、Ci-C；商代烷基、 C3-C6環(huán)烷基、C3-C6商代環(huán)烷基、CfCe烷氧基、&-(；商代烷氧基、CfCe烷硫基、&-(；商代烷 硫基、crc6烷基亞磺酰基、crc6商代烷基亞磺?；?、crc6烷基磺?；?、crc6商代烷基磺酰 基、-CN、-N02、-N (R4) R5、-c ( = ff) N (R4) R5、-c ( = 0) OR5 和 R7 ；R4各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R5各自獨(dú)立地為H ;或(^-(6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R6 ；
R6各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ烷氧基、&_(；烷硫基、&_(；烷基亞磺?；?、 crc6烷基磺?；?、crc6烷氨基、c2-c8 二烷基氨基、c3-c6環(huán)烷基氨基、c2-c7烷基羰基、c2-c7 烷氧羰基、c2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、c2-c7鹵代烷氧基 羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基、c3-c9鹵代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-N02 ；或Q2 ；R7各自獨(dú)立地為苯環(huán)或吡啶環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代 基獨(dú)立地選自R8;R8各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、&-(；鹵代烷硫基、CfCe烷基亞磺?；?、&-(；鹵代烷基亞磺酰基、CfCe烷基磺 ?；?、crc6鹵代烷基磺?；?、crc6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、c2-c4烷基羰基、c2-c4烷氧羰 基、c2-c7 烷氨基羰基、c3-c7 二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-c( = 0)OH、-CN 或 _N02 ；Q2各自獨(dú)立地為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6 鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞 磺?；?、crc6鹵代烷基亞磺酰基、crc6烷基磺?；?、crc6鹵代烷基磺?；?、crc6烷氨基、 c2-c6 二烷基氨基、-CN、-N02、-c ( = ff) N (R9) R10 和-c ( = 0) OR10 ；R9各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、CrC6鹵代烷基、c2-c6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷 基、c4-c7烷基環(huán)烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R10各自獨(dú)立地為H ；或CfQ烷基、Ci-Q鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3_C6環(huán) 烷基、c4-c7烷基環(huán)烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基；R11各自獨(dú)立地為H ；或C2_C6烯基、C2-C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán)烷基、C4_C7 環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、CfCe烷基磺?；駽fCe商代烷基磺酰基；并 且W各自獨(dú)立地為0或S ；所述方法包括，在堿的存在下，使式2化合物與羥胺接觸， 其中R\Q和Z如上文式1中定義。本發(fā)明還涉及作為原料用于上述方法中的式2新型化合物。發(fā)明詳述如本文所用，術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”或它們的任何其他變型均旨在涵蓋非 排他性的包括。例如，包含一系列元素的組合物、步驟、方法、制品或設(shè)備不必僅限于那些 元素，而可以包括其他未明確列出的元素，或此類組合物、步驟、方法、制品或設(shè)備固有的元 素。此外，除非有相反的明確說明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例 如，以下任何一種情況均滿足條件A或B :A是真實(shí)的(或存在的)且B是虛假的(或不存 在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真實(shí)的(或存在的)，以及A和B都是真實(shí)的(或 存在的)。
同樣，涉及元素或組分實(shí)例(即出現(xiàn)的事物)的數(shù)目在本發(fā)明元素或組分前的不 定冠詞“一個(gè)”或“一種”旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將“一個(gè)”或“一種”理解為包括一個(gè) 或至少一個(gè)，并且元素或組分的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)，除非有數(shù)字明顯表示單數(shù)。本文中的比率一般表述為相對(duì)于數(shù)值1的單一的數(shù)；例如比率為4是指4 1。術(shù) 語“當(dāng)量比率”是指一種組分(例如堿)相對(duì)于加入到反應(yīng)混合物中的另一種組分的當(dāng)量 數(shù)，認(rèn)識(shí)到，某些化合物每摩爾可提供兩當(dāng)量或更多當(dāng)量。在本發(fā)明公開和權(quán)利要求中，基團(tuán)“S02”表示磺?；?CN”表示氰基，“_N02”表 示硝基，而“-0H”表示羥基。在上述表述中，單獨(dú)使用或在復(fù)合詞諸如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用的術(shù)語 “烷基”包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基，或不同的丁基、戊基或己基 異構(gòu)體。“烯基”包括直鏈或支鏈烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、 戊烯基和己烯基異構(gòu)體?！跋┗边€包括多烯如1，2_丙二烯基和2，4_己二烯基?！叭不卑?括直鏈或支鏈的炔烴，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基，以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔 基異構(gòu)體。“炔基”還可包括由多個(gè)三鍵構(gòu)成的部分，如2，5-己二炔基?！巴檠趸卑ɡ缂籽趸⒁已趸?、正丙氧基、異丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧 基和己氧基異構(gòu)體?！巴榱蚧卑ㄖф溁蛑辨溚榱蚧糠?，諸如甲硫基、乙硫基和不同的丙 硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體。“烷基亞磺?；卑ㄍ榛鶃喕酋；膬蓚€(gè)對(duì)映體。 “烷基亞磺酰基”實(shí)例包括 ch3s ( = 0) -、ch3ch2S ( = o) -、ch3ch2ch2s ( = o) -、(ch3) 2chs (= 0)-，以及不同的丁基亞磺?；⑽旎鶃喕酋；图夯鶃喕酋；悩?gòu)體。“烷基磺?；睂?shí)例 包括ch3so2-、ch3ch2so2-、ch3ch2ch2so2-、(ch3)2chso2-，以及不同的丁基磺?；?、戊基磺酰基 和己基磺?；悩?gòu)體。“環(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“烷基環(huán)烷基”表示烷 基取代在環(huán)烷基部分上，并且包括例如乙基環(huán)丙基、異丙基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基和4-甲 基環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示環(huán)烷基取代在烷基部分上?！碍h(huán)烷基烷基”的實(shí)例包括 環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基乙基，以及鍵合到直鏈或支鏈的烷基上的其他環(huán)烷基部分。單獨(dú)的或在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中的或者當(dāng)在描述如“用鹵素取代的烷基”中使 用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)用于復(fù)合詞如“鹵代烷基”中時(shí)，或者當(dāng)用于 描述如“用鹵素取代的烷基”中時(shí)，所述烷基可以是用鹵原子(其可以是相同的或不同的) 部分地或完全地取代的。“鹵代烷基”或“被鹵素取代的烷基”的實(shí)例包括&(>、cich2-、 cf3CH2-和cf3cci2-。術(shù)語“商代烷氧基”和“商代烷硫基”等，與術(shù)語“商代烷基”的定義類 似?！胞u代烷氧基”的實(shí)例包括cf3o-、cci3CH2O-、hcf2ch2ch2O-和CF3ch2O-?！胞u代烷硫基” 的實(shí)例包括cci3s-、cf3s-、cci3ch2s-和cich2ch2ch2s-?！胞u代烷基亞磺?；钡膶?shí)例包括 cf3s( = o)-、cci3s( = o)-、cf3ch2s( = o)-和 cf3cf2s( = o)-?！胞u代烷基磺酰基”的實(shí)例 包括 cf3so2-、cci3so2-、cf3ch2so2-和 cf3cf2so2-。“烷基羰基”表示鍵合到C( = 0)部分上的直鏈或支鏈烷基部分?！巴榛驶钡?實(shí)例包括ch3C( = o)-、CH3CH2CH2C( = o)-和(CH3)2CHC( = o)-。“烷氧羰基”的實(shí)例包括 CH3OC ( = o)-、CH3CH2OC ( = o)-、CH3CH2CH2OC ( = o)-、(CH3) 2choc ( = o)-以及不同的丁氧
基羰基-、戊氧基羰基或己氧基羰基異構(gòu)體。取代基中的碳原子總數(shù)由“Ci-C/’前綴表示，其中i和j為1至7的數(shù)字。例如，CrC4烷基磺?；砑谆酋Ｖ炼』酋！．?dāng)化合物被帶有下標(biāo)(其表示所述取代基的數(shù)目可超過1)的取代基取代時(shí)，所述 取代基(當(dāng)它們超過1時(shí))獨(dú)立地選自所定義的取代基，例如示例1的U-1中的(Rvh，其中 v為0、1、2、3、4或5。當(dāng)(Rv),分別為示例1和2中環(huán)Q-A和Q-B上的任選取代基時(shí)，每一 個(gè)可取代所述環(huán)上任何可得的碳或氮環(huán)成員。當(dāng)示出可變基團(tuán)任選連接到一個(gè)位置上時(shí)， 例如(Rvh(其中v可為0)，則即使沒有在可變基團(tuán)定義中進(jìn)行敘述，氫也可以在所述位置 上。當(dāng)基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)位置被稱為“沒有取代的”或“未取代的”時(shí)，則連接了氫原子， 以占據(jù)任何自由價(jià)。術(shù)語“雜環(huán)”表示其中至少一個(gè)形成環(huán)骨架的原子不是碳的環(huán)，所述原子為例如 氮、氧或硫。通常，雜環(huán)包含不超過4個(gè)的氮、不超過2個(gè)的氧和不超過2個(gè)的硫。除非另 外指明，雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環(huán)。術(shù)語“不飽和雜環(huán)”涉及部 分不飽和的和完全不飽和的環(huán)。當(dāng)完全不飽和的雜環(huán)滿足Hilckel規(guī)則時(shí)，則所述環(huán)還可稱 為“雜芳環(huán)”或“芳族雜環(huán)”。除非另外指明，雜環(huán)可通過替換所述碳或氮上的氫而連接到任 何可獲得的碳或氮上?！半s環(huán)”可任選包含環(huán)成員，所述環(huán)成員選自基團(tuán)C( = 0)、C( = S)、 S( = 0)和S02。術(shù)語“環(huán)成員”是指形成環(huán)骨架的任何原子或其它部分(例如C( = 0)、 C( = S)、S( = 0)或 S02)?！胺枷阈浴北硎久總€(gè)環(huán)原子基本上在同一平面上，并且具有與所述環(huán)平面相垂直的 P-軌道，并且其中(4p+2)個(gè)ji電子(其中p為正整數(shù))與所述環(huán)關(guān)聯(lián)，以符合休克爾法 則。如本領(lǐng)域一般所知，化學(xué)名“氮苯基”與“吡啶基”同義。本文中術(shù)語“任選取代的”可與短語“取代或未取代的”或者與術(shù)語“(未)取代 的”互換使用。除非另外指明，任選取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每個(gè)可取代位置具有取代基， 并且每個(gè)取代是與其他無關(guān)的。任選取代的基團(tuán)也可以無取代基。因此短語“任選被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代”是指取代基數(shù)可從零變化至最多供取代的可得位置數(shù)。類似地，短語 “任選被一至五個(gè)取代基取代”是指取代基數(shù)可從零變化至最多不超過5的可得位置數(shù)。X各自獨(dú)立地為C1或F。因此，例如，CHX2可為CHC12、CHCF2、或CHC1F。除非另外說明，當(dāng)Q1或Q2為含氮雜環(huán)時(shí)，其可通過任何可得的碳或氮環(huán)原子連接 到式1殘余部分上。如上所述，Q1和Q2可以是(除了別的以外)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基 取代的苯基，所述取代基選自如發(fā)明概述中定義的取代基。任選被一至五個(gè)取代基取代的 苯基實(shí)例是如示例1的U-1中所示的環(huán)，其中Rv為如發(fā)明概述中對(duì)Q1和Q2所定義的任選 取代基，并且r為0至5的整數(shù)。如上所述，Q1和Q2可以是5元或6元雜環(huán)，其可以是飽和或不飽和的，任選被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自如發(fā)明概述中所定義的取代基。任選被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的5元或6元芳族不飽和雜環(huán)實(shí)例包括示例1中所示的環(huán)U-2至U-61，其中Rv為 發(fā)明概述中對(duì)Q1和Q2所定義的任何取代基，并且r為0至4的整數(shù)，其受限于每個(gè)U基團(tuán) 上的可得位置數(shù)。由于 U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U_41、U-42 和 U-43 僅有 一個(gè)可獲得的位置，對(duì)于這些U基團(tuán)，r限于整數(shù)0或1，并且r為0是指U基團(tuán)是未取代的 并且有一個(gè)氫在(Rv^所示的位置。示例 1( 應(yīng)注意到，當(dāng)Q1或Q2為任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(所述取代基選自如發(fā)明概述中 對(duì)Q1和Q2所定義的取代基)取代的5元或6元飽和或非芳族不飽和雜環(huán)時(shí)，所述雜環(huán)的一 個(gè)或兩個(gè)碳環(huán)成員可任選為羰基部分的氧化形式。5元或6元飽和或非芳族不飽和雜環(huán)的實(shí)例包括如列表2中示出的環(huán)G-1至G-35。 應(yīng)注意，當(dāng)G基團(tuán)上的連接點(diǎn)表示成不固定的時(shí)，所述G基團(tuán)可通過替換掉氫原子由G基團(tuán) 的任何可獲得的碳或氮連接到式1的殘余部分上。對(duì)應(yīng)于Rv的任選的取代基可通過替換 掉氫原子連接到任何可獲得的碳或氮上。對(duì)于這些G環(huán)，r通常為0至4的整數(shù)，其受每個(gè)G基團(tuán)上可獲得位置數(shù)所限。應(yīng)注意到，當(dāng)Q1和Q2包含選自G-28至G-35的環(huán)時(shí)，G2選自0、S或N。應(yīng)注意到， 當(dāng)G2為N時(shí)，氮原子可通過被H或?qū)?yīng)于Rv的取代基取代來使其化合價(jià)完整，所述Rv如發(fā) 明概述中對(duì)Q1和Q2的定義。示例 2 本發(fā)明的實(shí)施方案包括實(shí)施方案1 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 (即 其中n 為 0、1、2、3、4 或 5)；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、"CN或-no2。實(shí)施方案1A 實(shí)施方案1中的方法，其中Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所述 取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上。實(shí)施方案1B 實(shí)施方案1或1A中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為FjLBiNCi-Qg 基、crc6氟代烷基、crc6烷氧基、crc6氟代烷氧基、crc6烷硫基或Ci-Ce氟代烷硫基。實(shí)施方案1C 實(shí)施方案1或1A中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、Ci-Q烷基、 CrC6鹵代烷基或-CN。實(shí)施方案1D 實(shí)施方案1C中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素或CfQ鹵代烷基。實(shí)施方案1E 實(shí)施方案1C中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素或CF3。實(shí)施方案1F 實(shí)施方案1E中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為F、C1或CF3。實(shí)施方案1G:實(shí)施方案1A中的方法，其中Z為 R2a為鹵素、C「C2鹵代烷基或C「C2鹵代烷氧基；R2b為H、鹵素或氰基；并且R2。為 H、鹵素或CF3。實(shí)施方案1H 實(shí)施方案1G中的方法，其中R2a為CF3或商素；并且R2e為H、CF3或 鹵素。實(shí)施方案II 實(shí)施方案1H中的方法，其中R2a為CF3。實(shí)施方案1J 實(shí)施方案1G至II中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2b為H。實(shí)施方案1K 實(shí)施方案1G至1J中任一項(xiàng)所述的方法，其中鏟為CF3或鹵素。實(shí)施方案1L 實(shí)施方案1K中的方法，其中R2。為CF3、F、CI或Br。實(shí)施方案1M 實(shí)施方案1L中的方法，其中R2。為F、C1或Br。實(shí)施方案1N 實(shí)施方案1L中的方法，其中R2。為CF3、C1或Br。實(shí)施方案10 實(shí)施方案1N中的方法，其中R2。為C1或Br。實(shí)施方案1P 實(shí)施方案10中的方法，其中R2b為H，并且R2。為C1。實(shí)施方案1Q 實(shí)施方案10中的方法，其中R2b為H，并且R2。為Br。實(shí)施方案2 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法(所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸)，或?qū)嵤┓桨?至1Q中任一項(xiàng)所述的方法，其中Qb為任選被一至四個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。
實(shí)施方案2A 實(shí)施方案2中的方法，其中Q為Qa。實(shí)施方案2B 實(shí)施方案2中的方法，其中Q為Qb。實(shí)施方案2C 實(shí)施方案2中的方法，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、CrC6烷基、CfC； 鹵代烷基、-c( = W)N(R4)R5、-C( = W)0R5、-CN或-OR11 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和 雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、CrC6烷基、CrC6 鹵代烷基、-CN、-C( = ff)N(R4)R5 和-C( = 0)OR5。實(shí)施方案2D 實(shí)施方案2中的方法，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、-C( = ff)N(R4) R5、-C ( = ff) OR5、-CN 或-OR11。實(shí)施方案2E 實(shí)施方案2中的方法，其中R4各自獨(dú)立地為H或CfQ烷基。實(shí)施方案2F 實(shí)施方案2中的方法，其中R5各自獨(dú)立地為H ；或任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代的(^-(；烷基，所述取代基獨(dú)立地選自R6。實(shí)施方案2G 實(shí)施方案2中的方法，其中R6各自獨(dú)立地為鹵素、CrC6烷基、CfC； 烷氧基、crc6烷硫基、c2-c7烷氧羰基、c2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代 烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基或-CN ；或Q2。實(shí)施方案2H 實(shí)施方案2中的方法，其中Q2各自為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡 啶環(huán)。 實(shí)施方案21 實(shí)施方案2中的方法，其中Qa各自為在苯環(huán)對(duì)位被一個(gè)Q1取代并且 在苯環(huán)其它位置任選被一至三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案2J 實(shí)施方案21中的方法，其中Q1是任選被取代的1-三唑基或1-吡唑 環(huán)。實(shí)施方案2K 實(shí)施方案2J中的方法，其中R3為在所述苯環(huán)間位上的Me或-CN。實(shí)施方案2L 實(shí)施方案2B中的方法，其中R3 為 C (0) N (R4) R5 或 C (0) OR5。實(shí)施方案2M:實(shí)施方案2L中的方法，其中 R4為H、C2-C7烷基羰基或C2_C7烷氧羰基。實(shí)施方案2N 實(shí)施方案2M中的方法，其中R4為H。實(shí)施方案20 實(shí)施方案2L至2N中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3 為 C(0)N(R4)R5 或 C(0)0R5a;R5為各自被一個(gè)取代基取代的Ci-Ce烷基或Ci-Ce鹵代烷基，所述取代基獨(dú)立地選 自羥基、crc6烷氧基、crc6烷硫基、crc6烷基亞磺酰基、crc6烷基磺酰基、c2-c7烷氨基羰 基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基和c3-c9鹵代二烷基氨基羰基；并且R5a為各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Ci-Q烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，所 述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc2烷氧基和任選被最多5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基 選自鹵素和Q-Q烷基。實(shí)施方案2P 實(shí)施方案2L至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中
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R5a為任選被苯基取代的CfQ烷基。實(shí)施方案2Q 實(shí)施方案2L至2P中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3 為 C(0)N(R4)R5。實(shí)施方案2R 實(shí)施方案2L至2N中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3 為 C(0)0R5。實(shí)施方案2S 實(shí)施方案20至2P中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3 為 C(0)0R5a。實(shí)施方案3 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法(所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸)，或?qū)嵤┓桨?至1Q以及2至2S中任一項(xiàng)所述的方 法，其中在式1和2中，R1為CF3。實(shí)施方案4:發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中在約0°C至約150°C的溫度范圍內(nèi)發(fā)生所述接觸。實(shí)施方案4A 實(shí)施方案4中的方法，其中所述溫度范圍為約15°C至約40°C。實(shí)施方案5 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中所述羥胺衍生自羥胺鹽。實(shí)施方案5A 實(shí)施方案5中的方法，其中所述羥胺鹽為無機(jī)酸的羥胺鹽。實(shí)施方案5B 實(shí)施方案5A中的方法，其中所述羥胺鹽為鹽酸、硫酸、磷酸的羥胺 鹽、或它們的混合物。實(shí)施方案6 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中羥胺與式2化合物的摩爾比為至少約1。實(shí)施方案6A 實(shí)施方案6中的方法，其中羥胺與式2化合物的摩爾比為至少約 1. 2。實(shí)施方案6B:實(shí)施方案6A中的方法，其中羥胺與式2化合物的摩爾比為至少約 1. 5。實(shí)施方案6C 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中羥胺與式2化合物的摩爾比不超過約3。實(shí)施方案7 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中所述堿包括一種或多種化合物，所述化合物選自有 機(jī)堿、氫氧化物堿、醇鹽堿和碳酸鹽堿。實(shí)施方案7A 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中所述堿包括一種或多種化合物，所述化合物選自 胺堿、堿金屬氫氧化物堿、堿金屬醇鹽堿和堿金屬碳酸鹽堿。實(shí)施方案7AA 實(shí)施方案7中的方法，其中所述堿包括堿金屬碳酸鹽。實(shí)施方案7B 實(shí)施方案7AA中的方法，其中所述堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、或它們的 混合物。實(shí)施方案7C 實(shí)施方案7B中的方法，其中所述堿包括碳酸鈉。實(shí)施方案7D 實(shí)施方案7中的方法，其中所述堿包括堿金屬氫氧化物。實(shí)施方案7E:實(shí)施方案7D中的方法，其中所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、或它們 的混合物。
實(shí)施方案8 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中中和羥胺鹽所需的過量所述堿與式2化合物的當(dāng)量 比率為至少約1。實(shí)施方案8A:實(shí)施方案8中的方法，其中所述比率不超過約5。實(shí)施方案9 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中式2化合物、羥胺和堿在適宜溶劑的存在下接觸。實(shí)施方案9A:實(shí)施方案9中的方法，其中所述適宜溶劑包括選自醇、醚、酰胺、腈、 鹵代烴和芳烴(包括它們的混合物)的溶劑。實(shí)施方案9B 實(shí)施方案9A中的方法，其中所述適宜溶劑包括異丙醇。實(shí)施方案9C 實(shí)施方案9A中的方法，其中所述適宜溶劑還包括水。實(shí)施方案10 如發(fā)明概述中所述的式2化合物，其中R1 為 CHX2、CX3、CX2CHX2 或 CX2CX3 ；X各自獨(dú)立地為C1或F;Z為任選被取代的苯基；Q 為Qa為被一個(gè)Q1取代且任選被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自 R3；Q1為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、 crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺酰基、crc6 鹵代烷基亞磺?；?、CfCe烷基磺?；?、CfCe鹵代烷基磺酰基、-CN、-N02、-N(R4)R5、-C( = ff) N(R4)R5、-C( = 0) OR5 和 R7 ；Qb為任選被取代的1-萘基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfC；鹵代烷基、C2-C6烯基、C2_C6鹵代鏈烯基、 c2-c6炔基、c3-c6鹵代炔基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧 基、crc6烷硫基、c2-c7烷基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺酰 基、Ci-Ce鹵代烷基亞磺?；?、Ci-Ce烷基磺?；i-Ce鹵代烷基磺?；?、_N (R4) R5、_C ( = ff) N(R4)R5、-c( = ff) OR5, -CN、-OR11或-N02 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán) 任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、(「(；烷基、Ci-C；商代烷基、 C3-C6環(huán)烷基、C3-C6商代環(huán)烷基、CfCe烷氧基、&-(；商代烷氧基、CfCe烷硫基、&-(；商代烷 硫基、crc6烷基亞磺酰基、crc6商代烷基亞磺?；?、crc6烷基磺?；rc6商代烷基磺酰 基、-CN、-N02、-N (R4) R5、-c ( = ff) N (R4) R5、-c ( = 0) OR5 和 R7 ；R4各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R5各自獨(dú)立地為H ;或(^-(6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R6 ；R6各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ烷氧基、&_(；烷硫基、&_(；烷基亞磺?；?crc6烷基磺?；?、crc6烷氨基、c2-c8 二烷基氨基、c3-c6環(huán)烷基氨基、c2-c7烷基羰基、c2-c7 烷氧羰基、c2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、c2-c7鹵代烷氧基
18羰基、C2-C7鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-N02 ；或Q2 ；R7各自獨(dú)立地為苯環(huán)或吡啶環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代 基獨(dú)立地選自R8;R8各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、&-(；鹵代烷硫基、CfCe烷基亞磺酰基、&-(；鹵代烷基亞磺?；?、CfCe烷基磺 酰基、crc6鹵代烷基磺酰基、crc6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、c2-c4烷基羰基、c2-c4烷氧羰 基、c2-c7 烷氨基羰基、c3-c7 二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-c( = 0)OH、-CN 或 _N02 ；Q2各自獨(dú)立地為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、Ci-Q烷基、Ci-Ce鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6 鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞 磺酰基、crc6鹵代烷基亞磺?；?、crc6烷基磺?；?、crc6鹵代烷基磺?；rc6烷氨基、 c2-c6 二烷基氨基、-CN、-N02、-c ( = ff) N (R9) R10 和-c ( = 0) OR10 ；R9各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、CrC6鹵代烷基、c2-c6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷 基、c4-c7烷基環(huán)烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R10各自獨(dú)立地為H ；或CfQ烷基、Q-C；鹵代烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán) 烷基、c4-c7烷基環(huán)烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基；R11各自獨(dú)立地為H ；或c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán)烷基、C4_C7 環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、CfCe烷基磺酰基或CfCe商代烷基磺?；?；并 且W各自獨(dú)立地為0或S。實(shí)施方案10A:實(shí)施方案10中的化合物，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、"CN或-no2。實(shí)施方案10B 實(shí)施方案10A中的化合物，其中Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯 基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上。實(shí)施方案10C 實(shí)施方案10A或10B中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、CfQ 烷基、Q-C；鹵代烷基或-CN。實(shí)施方案10D 實(shí)施方案10C中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素或Q-C；鹵代焼基。實(shí)施方案10E 實(shí)施方案10D中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素或CF3。實(shí)施方案10F 實(shí)施方案10E中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為F、C1或CF3。實(shí)施方案11 實(shí)施方案10中的化合物，其中Qb為任選被一至四個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案11A 實(shí)施方案11中的化合物，其中Q為Qa。實(shí)施方案11B 實(shí)施方案11中的化合物，其中Q為Qb。實(shí)施方案11C 實(shí)施方案11中的化合物，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、 CrC6鹵代烷基、-c( = W)N(R4)R5、-C( = W)0R5、-CN或-OR11 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不 飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、crc6烷基、
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CrC6 鹵代烷基、-CN、-C ( = ff) N(R4) R5 和-C ( = 0) OR5。實(shí)施方案11D:實(shí)施方案11中的化合物，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、_C( = W)N(R4) R5、-C ( = ff) OR5、-CN 或-OR11。實(shí)施方案11E 實(shí)施方案11中的化合物，其中R4各自獨(dú)立地為！！或^-仏烷基。實(shí)施方案11F 實(shí)施方案11中的化合物，其中R5各自獨(dú)立地為H ；或任選被一個(gè)或 多個(gè)取代基取代的Q-C；烷基，所述取代基獨(dú)立地選自R6。實(shí)施方案11G 實(shí)施方案11中的化合物，其中R6各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、 CrC6烷氧基、crc6烷硫基、c2-c7烷氧羰基、c2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7 鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基或-CN ；或Q2。實(shí)施方案11H 實(shí)施方案11中的化合物，其中Q2各自為任選被一至四個(gè)鹵素取代 的吡啶環(huán)。實(shí)施方案111 實(shí)施方案11中的化合物，其中Qa各自為在苯環(huán)對(duì)位被一個(gè)Q1取代 并且在苯環(huán)其它位置任選被一至三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案11J 實(shí)施方案111中的化合物，其中Q1是任選被取代的1-三唑基或 1-吡唑環(huán)。實(shí)施方案11K:實(shí)施方案11J中的化合物，其中R3為在所述苯環(huán)間位上的Me 或-CN。實(shí)施方案12 實(shí)施方案10中的化合物，其中R1為CF3。實(shí)施方案13 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自R2。實(shí)施方案13a 實(shí)施方案13中的方法，其中Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上(即間位或 對(duì)位)。實(shí)施方案13b 實(shí)施方案13a中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、CrQ烷基、 CrC6商代烷基、CfQ烷氧基、&-(；商代烷氧基、CfQ烷硫基、&-(；商代烷硫基、CfQ烷氨 基、c2-c6 二烷基氨基、"CN或-N02。實(shí)施方案13c 實(shí)施方案13b中的方法，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-Q烷基、 CrC3鹵代烷基、CrC3鹵代烷氧基或-CN。實(shí)施方案14 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中R1為CF3。實(shí)施方案15 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Q為Qa。實(shí)施方案15a 實(shí)施方案15中的方法，其中Qa為被一個(gè)連接在苯環(huán)4_位上的Q1 取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3 實(shí)施方案15b 實(shí)施方案15a中的方法，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自商素、CfQ烷基、CfQ商代烷基、C3_C6環(huán)烷基、C3_C6鹵 代環(huán)烷基、CfQ烷氧基、&-(；鹵代烷氧基、-CN、-C( = ff)N(R4)R5和-C( = 0)0R5。實(shí)施方案15c 實(shí)施方案15b中的方法，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的 吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN和-C( = W)N(R4)R5。實(shí)施方案15d 實(shí)施方案15a中的方法，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、CrC6烷基 或-CN。實(shí)施方案15e 實(shí)施方案15d中的方法，其中一個(gè)R3為C1、CH3或-CN，并且連接在 所述苯環(huán)的3-位上(即與Q1相鄰)。實(shí)施方案15f 實(shí)施方案15b或15c中的方法，其中R4為H。實(shí)施方案15g 實(shí)施方案15b或15c中的方法，其中R5為H ；或Q-Q烷基、環(huán)丙基 或環(huán)丙基甲基，其各自任選被商素取代，并且還任選被一個(gè)或兩個(gè)CH3取代。實(shí)施方案16 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Q為Qb。實(shí)施方案16a 實(shí)施方案16中的方法，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的1-萘 基，所述取代基獨(dú)立地選自R3

其中n為1或2 實(shí)施方案16b 實(shí)施方案16中的方法，其中Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上的 R3取代的1-萘基。 實(shí)施方案16c 實(shí)施方案16a或16b中的方法，其中一個(gè)R3是鹵素、&_(；烷基、CfQ 鹵代烷基、C「c6 烷氧基、-N(R4)R5、-c( = W)N(R4)R5、-c( = ff) OR5, -CN、-OR11 或 _N02，并且 所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上。實(shí)施方案16d 實(shí)施方案16c中的方法，其中連接在所述萘環(huán)4-位上的所述R3 為-c( = o)n(r4)r5。實(shí)施方案16e 實(shí)施方案16c或16d中的方法，其中每個(gè)R4獨(dú)立地為HjfC；烷基、 c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基。實(shí)施方案16f 實(shí)施方案16c或16d中的方法，其中R5各自獨(dú)立地為被一個(gè)取代基 取代的CfC；烷基，所述取代基選自羥基、crc6烷氧基、crc6烷硫基、crc6烷基亞磺?；?CrC6烷基磺?；2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基、c3-c9 鹵代二烷基氨基羰基和Q2。實(shí)施方案16g 實(shí)施方案16c或16d中的方法，其中R5各自獨(dú)立地為被C2_C7鹵代 烷基氨基羰基取代的Ci-Q烷基。
實(shí)施方案16h 實(shí)施方案16f中的方法，其中Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶 環(huán)。實(shí)施方案16i 實(shí)施方案16c中的方法，其中R11為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7 烷基羰基、c2-c7烷氧羰基、crc6烷基磺?；駽i-Ce商代烷基磺酰基。實(shí)施方案17 如發(fā)明概述中所述的式2化合物，其中R1為CHX2、CX3、CX2CHX2或 CX2CX3 ；X各自獨(dú)立地為C1或F;Z為任選被取代的苯基；Q 為 Qa 或 Qb ；Qa為被一個(gè)Q1取代且任選被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自 R3；Q1為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、 crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺?；?、crc6 鹵代烷基亞磺酰基、CfCe烷基磺?；fCe鹵代烷基磺?；?CN、-N02、-N(R4)R5、-C( = ff) N(R4)R5、-C( = 0) OR5 和 R7 ；Qb為任選被取代的1-萘基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfC；鹵代烷基、C2-C6烯基、C2_C6鹵代鏈烯基、 c2-c6炔基、c3-c6鹵代炔基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧 基、crc6烷硫基、c2-c7烷基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞磺酰 基、Ci-Ce鹵代烷基亞磺?；?、Ci-Ce烷基磺酰基、Ci-Ce鹵代烷基磺?；?、_N (R4) R5、_C ( = ff) N(R4)R5、-c( = ff) OR5, -CN、-OR11或-N02 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán) 任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、(「(；烷基、Ci-C；商代烷基、 C3-C6環(huán)烷基、C3-C6商代環(huán)烷基、CfCe烷氧基、&-(；商代烷氧基、CfCe烷硫基、&-(；商代烷 硫基、crc6烷基亞磺?；rc6商代烷基亞磺?；rc6烷基磺?；?、crc6商代烷基磺酰 基、-CN、-N02、-N (R4) R5、-c ( = ff) N (R4) R5、-c ( = 0) OR5 和 R7 ；R4各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R5各自獨(dú)立地為H ;或(^-(6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán) 烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R6。R6各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ烷氧基、&_(；烷硫基、&_(；烷基亞磺?；?、 crc6烷基磺酰基、crc6烷氨基、c2-c8 二烷基氨基、c3-c6環(huán)烷基氨基、c2-c7烷基羰基、c2-c7 烷氧羰基、c2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基羰基、c2-c7鹵代烷氧基 羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基、c3-c9鹵代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-N02 ；或Q2 ；R7各自獨(dú)立地為苯環(huán)或吡啶環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代 基獨(dú)立地選自R8;R8各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、&-(；鹵代烷硫基、CfCe烷基亞磺酰基、&-(；鹵代烷基亞磺?；fCe烷基磺 ?；rc6鹵代烷基磺?；?、crc6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、c2-c4烷基羰基、c2-c4烷氧羰基、C2-C7 烷氨基羰基、C3-C7 二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C( = 0)OH、-CN 或 _N02 ；Q2各自獨(dú)立地為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6 鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧基、crc6烷硫基、crc6鹵代烷硫基、crc6烷基亞 磺酰基、crc6鹵代烷基亞磺?；rc6烷基磺?；rc6鹵代烷基磺酰基、crc6烷氨基、 c2-c6 二烷基氨基、-CN、-N02、-c ( = ff) N (R9) R10 和-c ( = 0) OR10 ；R9各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、Q-C；鹵代烷基、C2-C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷 基、c4-c7烷基環(huán)烷基、c4-c7環(huán)烷基烷基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基；R10各自獨(dú)立地為H ；或CfQ烷基、Q-C；鹵代烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán) 烷基、c4-c7烷基環(huán)烷基或c4-c7環(huán)烷基烷基；R11各自獨(dú)立地為H ；或C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4_C7烷基環(huán)烷基、C4_C7 環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、CfCe烷基磺?；駽fCe商代烷基磺?；徊?且W各自獨(dú)立地為0或S。實(shí)施方案17a 實(shí)施方案17中的方法，其中Z為任選被一至五個(gè)取代基取代的苯 基，所述取代基獨(dú)立地選自R2。實(shí)施方案17b 實(shí)施方案17a中的化合物，其中Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯 基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上(即間 位或?qū)ξ?。實(shí)施方案17c 實(shí)施方案17b中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、CrQ烷基、 CrC6商代烷基、CfQ烷氧基、&-(；商代烷氧基、CfQ烷硫基、&-(；商代烷硫基、CfQ烷氨 基、c2-c6 二烷基氨基、"CN或-N02。實(shí)施方案17d 實(shí)施方案17c中的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-Q烷基、 CrC3鹵代烷基、CrC3鹵代烷氧基或-CN。實(shí)施方案18 式2化合物，其中R1為CF3。實(shí)施方案19 式2化合物，其中Q為Qa。實(shí)施方案19a 實(shí)施方案19中的化合物，其中Qa為被一個(gè)連接在苯環(huán)4_位上的Q1 取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3
2 3(即^^^Q1其中 m 為 0、1 或 2)。 6 5 {R3)m實(shí)施方案19b 實(shí)施方案19a中的化合物，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代 的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、CfCe烷基、CfCe鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6 鹵代環(huán)烷基、CfQ烷氧基、&-(；鹵代烷氧基、-CN、-C( = ff)N(R4)R5和-c( = 0)0R5。實(shí)施方案19c 實(shí)施方案19b中的化合物，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代 的吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN和-C( = W)N(R4)R5。實(shí)施方案19d 實(shí)施方案19a中的化合物，其中R3各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基 或-CN。實(shí)施方案19e 實(shí)施方案19d中的化合物，其中一個(gè)R3為C1、CH3或_CN，并且連接
23在所述苯環(huán)的3-位上(即與Q1相鄰)。實(shí)施方案19f 實(shí)施方案19b或19c中的化合物，其中R4為H。實(shí)施方案19g 實(shí)施方案19b或19c中的化合物，其中R5為H ；或Q-Q烷基、環(huán)丙 基或環(huán)丙基甲基，其各自任選被商素取代，并且還任選被一個(gè)或兩個(gè)CH3取代。實(shí)施方案20 式2化合物，其中Q為Qb。實(shí)施方案20a 實(shí)施方案20中的化合物，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的 1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3
實(shí)施方案20b 實(shí)施方案20中的化合物，其中Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上 的R3取代的1-萘基。 實(shí)施方案20c 實(shí)施方案20a或20b中的化合物，其中一個(gè)R3為鹵素、CfQ烷基、 CrC6鹵代烷基、CfQ燒氧基^則灼！^-以吣則旳！^-以！川！^-^⑷??？“或-叫， 并且所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上。實(shí)施方案20d 實(shí)施方案20c中的化合物，其中連接在所述萘環(huán)4-位上的所述R3 為-c( = o)n(r4)r5。實(shí)施方案20e 實(shí)施方案20c或16d中的化合物，其中R4各自獨(dú)立地為^(^-(；烷 基、c2-c7烷基羰基或c2-c7烷氧羰基。實(shí)施方案20f 實(shí)施方案20c或20d中的化合物，其中R5各自獨(dú)立地為被一個(gè)取代
基取代的CfQ烷基，所述取代基選自羥基、CfQ烷氧基、&_(；烷硫基、&_(；烷基亞磺?；?、 CrC6烷基磺?；2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基、c3-c9 鹵代二烷基氨基羰基和Q2。實(shí)施方案20g 實(shí)施方案20c或20d中的化合物，其中R5各自獨(dú)立地為被C2_C7鹵 代烷基氨基羰基取代的Ci-Q烷基。實(shí)施方案20h 實(shí)施方案20f中的化合物，其中Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡 啶環(huán)。實(shí)施方案20i 實(shí)施方案20c中的化合物，其中R11為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7 烷基羰基、c2-c7烷氧羰基、crc6烷基磺?；駽i-Ce商代烷基磺?；１景l(fā)明的實(shí)施方案，包括上文實(shí)施方案l_20i以及本文所述的任何其他實(shí)施方 案，可以任何方式組合，并且實(shí)施方案中的變量描述不僅涉及式1和式2化合物，還涉及可 用于制備式1或式2化合物的起始化合物和中間體化合物。實(shí)施方案l_20i的組合可由以下示出
實(shí)施方案A 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿的 存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、-CN或-N02 ；并且Qb為任選被一至四個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案B:實(shí)施方案A中的方法，其中Q為Qa。實(shí)施方案C 實(shí)施方案A中的方法，其中Q為Qb。實(shí)施方案D 實(shí)施方案B或C中的方法，其中在式1和2中，R1為CF3。實(shí)施方案E 實(shí)施方案D中的方法，其中 R2各自獨(dú)立地為鹵素或CrQ鹵代烷基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、C「C6烷基、CfC；鹵代烷基、-C( = W)N(R4)R5、-C( = ff) OR5、-CN或-OR11 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、Q-C；烷基、CrC6鹵代烷基、-CN、-C( = ff)N(R4)R5 和-C ( = 0) OR5 ；R4各自獨(dú)立地為H或CfQ烷基；R5各自獨(dú)立地為H ；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基獨(dú) 立地選自R6 ；R6各自獨(dú)立地為鹵素、CfC；烷基、Q-C；烷氧基、&_(；烷硫基、C2_C7烷氧羰基、C2_C7 烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7商代烷基氨基羰基、c3-c9商代二烷基氨基羰基 或-CN;或Q2;并且Q2各自為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)。實(shí)施方案E1 實(shí)施方案C或D中的方法，其中 R2a為鹵素、C「C2鹵代烷基或C「C2鹵代烷氧基；儼為札鹵素或氰基；R2c 為 H、鹵素或 CF3 ；R3 為 C (0) N (R4) R5 或 C (0) 0R5a ；R4為H、C2-C7烷基羰基或C2_C7烷氧羰基；并且R5為各自被一個(gè)取代基取代的Ci-C；烷基或CfC；鹵代烷基，所述取代基獨(dú)立地選 自羥基、crc6烷氧基、crc6烷硫基、crc6烷基亞磺?；?、crc6烷基磺?；?、c2-c7烷氨基羰 基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7鹵代烷基氨基羰基和c3-c9鹵代二烷基氨基羰基；并且R5a為各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Ci-Q烷基、C2_C6烯基或C2_C6炔基，所 述取代基獨(dú)立地選自鹵素、crc2烷氧基和任選被最多5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基 選自鹵素和Q-Q烷基。
實(shí)施方案E2 實(shí)施方案El中的方法，其中R3為C(0)N(R4)R5。實(shí)施方案E3 實(shí)施方案El中的方法，其中R3為C(0)0R5a。實(shí)施方案F 式2化合物，其中 Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、-CN或-N02 ；并且Qb為任選被一至四個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案G 實(shí)施方案F中的化合物，其中Q為Qa。實(shí)施方案H 實(shí)施方案F中的化合物，其中Q為Qb。實(shí)施方案I :實(shí)施方案G或H中的化合物，其中R1為CF3。實(shí)施方案J 實(shí)施方案I中的化合物，其中
R2各自獨(dú)立地為鹵素或CfC；鹵代烷基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、C「C6烷基、CfC；鹵代烷基、-C( = W)N(R4)R5、-C( = ff) OR5、-CN或-OR11 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、Q-C；烷基、CrC6鹵代烷基、-CN、-C( = ff)N(R4)R5 和-C ( = 0) OR5 ；R4各自獨(dú)立地為H或CfQ烷基；R5各自獨(dú)立地為H ；或任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基獨(dú) 立地選自R6 ；R6各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、Q-C；烷氧基、&_(；烷硫基、C2_C7烷氧羰基、C2_C7 烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c-c7商代烷基氨基羰基，c3-c9商代二烷基氨基羰基 或-CN;或Q2;并且Q2各自為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)。實(shí)施方案K 實(shí)施方案J中的化合物，其中R3 各自獨(dú)立地為鹵素、-C( = W)N(R4)R5、-C( = ff)OR5、-CN 或-OR11。實(shí)施方案AA 發(fā)明概述中所述的用于制備式1化合物的方法，所述方法包括在堿 的存在下，使式2化合物與羥胺接觸，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、"CN或-no2。實(shí)施方案BB:實(shí)施方案AA中的方法，其中 Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在 所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上(即間位或?qū)ξ?；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、CrC3烷基、CrC3鹵代烷基、CrC3鹵代烷氧基或-CN。實(shí)施方案CC:實(shí)施方案BB中的方法，其中 實(shí)施方案DD:實(shí)施方案CC中的方法，其中Qa為被一個(gè)連接在苯環(huán)4-位上的Q1取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3 ；Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、 CrC6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧 基、-CN、-C( = ff)N(R4) R5 和-c( = 0) OR5 ；并且R3各自獨(dú)立地為鹵素、CfQ烷基或-CN。實(shí)施方案EE 實(shí)施方案DD中的方法，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵 素、-CN 和-C( = ff)N(R4) R5 ；一個(gè)R3為CI、CH3或-CN，并且連接在所述苯環(huán)的3_位上(即與Q1相鄰)；R4 為 H;并且R5為H ；或CfC3烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，其各自任選被鹵素取代，并且還任選 被一個(gè)或兩個(gè)CH3取代。實(shí)施方案FF:實(shí)施方案BB中的方法，其中Q 為 Qb。實(shí)施方案GG 實(shí)施方案FF中的方法，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案HH:實(shí)施方案GG中的方法，其中一個(gè)R3是鹵素、&-(；烷基、C「C6鹵代烷基丄廠^烷氧基廠則旳！^-以=ff)N(R4) R5> -C( = ff)OR5、-CN、-OR11或-N02，并且所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上；R4各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、C2_C7烷基羰基或C2_C7烷氧羰基；R5為被一個(gè)取代基取代的CfQ烷基，所述取代基選自羥基、&_(；烷氧基、&_(；烷 硫基、烷基亞磺酰基、&-(；烷基磺?；2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7 鹵代烷基氨基羰基、c3-c9鹵代二烷基氨基羰基和Q2 ；Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)；并且R11為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2~C7烷氧羰基、CrC6烷基磺酰基 或Ci-C；鹵代烷基磺酰基。實(shí)施方案II 實(shí)施方案HH中的方法，其中Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上的R3取代的1-萘基；R3 為-C( = 0)N(R4)R5 ；R4 為 H;并且R5為被C2_C7鹵代烷基氨基羰基取代的CfQ烷基。實(shí)施方案JJ 式2化合物，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；R2各自獨(dú)立地為鹵素、Q-C；烷基、CfQ鹵代烷基、Q-C；烷氧基、&_(；鹵代烷氧基、 CrC6烷硫基、CrC6鹵代烷硫基、CrC6烷氨基、c2-c6 二烷基氨基、-CN或-N02 ；并且R1和Q如發(fā)明概述中所定義。實(shí)施方案KK 實(shí)施方案JJ中的化合物，其中R1 為 CF3 ；Z是被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在
27所述苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上(即間位或?qū)ξ?；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、CrC3烷基、CrC3鹵代烷基、CrC3鹵代烷氧基或-CN。實(shí)施方案LL 實(shí)施方案KK中的化合物，其中實(shí)施方案匪實(shí)施方案LL中的化合物，其中Qa為被一個(gè)連接在苯環(huán)4-位上的Q1取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3 ；Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、 CrC6烷基、crc6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、crc6烷氧基、crc6鹵代烷氧 基、-CN、-C( = ff)N(R4) R5 和-c( = 0) OR5 ；并且R3各自獨(dú)立地為鹵素、CfQ烷基或-CN。實(shí)施方案NN:實(shí)施方案匪中的化合物，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵 素、-CN 和-C( = ff)N(R4) R5 ；一個(gè)R3為CI、CH3或-CN，并且連接在所述苯環(huán)的3_位上(即與Q1相鄰)； R5為H ；或CfC3烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，其各自任選被鹵素取代，并且還任選 被一個(gè)或兩個(gè)CH3取代。實(shí)施方案00:實(shí)施方案KK中的化合物，其中 實(shí)施方案PP 實(shí)施方案00中的化合物，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。實(shí)施方案QQ 實(shí)施方案PP中的化合物，其中一個(gè)R3是鹵素、&-(；烷基、CfQ鹵代烷基丄廠^烷氧基廠則旳！^-以=ff)N(R4) R5> -C( = ff)OR5、-CN、-OR11或-N02，并且所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上；R4各自獨(dú)立地為H、CrC6烷基、C2-C7烷基羰基或C2_C7烷氧羰基；R5為被一個(gè)取代基取代的CfQ烷基，所述取代基選自羥基、&_(；烷氧基、&_(；烷 硫基、烷基亞磺?；?、&-(；烷基磺?；2-c7烷氨基羰基、c3-c9 二烷基氨基羰基、c2-c7 鹵代烷基氨基羰基、c3-c9鹵代二烷基氨基羰基和Q2 ；Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)；并且R11為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2~C7烷基羰基、C2~C7烷氧羰基、CrC6烷基磺酰基 或Ci-C；鹵代烷基磺酰基。實(shí)施方案RR:實(shí)施方案QQ中的化合物，其中Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上的R3取代的1-萘基； R5為被C2_C7鹵代烷基氨基羰基取代的CfQ烷基。在下列方案1-8中，除非另外指明，式1至9化合物中R1、R2、R4、R5、Z和Q的定義 與上文發(fā)明概述和實(shí)施方案描述中的定義相同。式la、lb、lc和Id是式1的子集。
方案1 如方案1所示，根據(jù)本發(fā)明方法，使式2化合物與羥胺和堿接觸，以生成具有式1 結(jié)構(gòu)的5-鹵代烷基-4，5- 二氫異噁唑化合物。羥胺可由無機(jī)酸鹽諸如硫酸羥胺或鹽酸羥胺，通過在適宜的溶劑中用堿處理而生 成，或可以50%的水溶液形式商購獲得。在該方法中，在與式2烯酮接觸之前，通常使羥胺 或其無機(jī)酸鹽與堿接觸。當(dāng)使用羥胺的無機(jī)酸鹽時(shí)，與超過所需量的過量的堿接觸以將羥 胺無機(jī)酸鹽轉(zhuǎn)化成羥胺。堿在方案1的反應(yīng)中沒有消耗，并且適于用作所需環(huán)化的催化劑。 需要在與式2烯酮接觸之前用堿將羥胺去質(zhì)子化以獲得較好的收率，這是因?yàn)樵跊]有堿的 情況下，羥胺與烯酮的反應(yīng)會(huì)獲得不同于式2化合物的產(chǎn)物。因此，雖然通常使用相對(duì)于羥 胺約一個(gè)摩爾當(dāng)量的堿(除了用于將羥胺無機(jī)酸鹽轉(zhuǎn)化成羥胺的任何堿以外)，但是小于 一個(gè)摩爾當(dāng)量的堿也可獲得優(yōu)異的結(jié)果。可使用相對(duì)于羥胺一個(gè)摩爾當(dāng)量以上(例如最多 約5個(gè)摩爾當(dāng)量)的堿，前提條件是過量的堿不與式2烯酮或式1異噁唑反應(yīng)?？墒褂孟鄬?duì)于式2烯酮過量一至三個(gè)摩爾當(dāng)量的羥胺。為確保以適于大規(guī)模生產(chǎn) 的方式使式2的烯酮高效、完全并且迅速地轉(zhuǎn)化為式1的異噁唑，已發(fā)現(xiàn)相對(duì)于式2烯酮約 1至約2個(gè)摩爾當(dāng)量的羥胺通常是最適宜的。適宜的堿可包括但不限于堿金屬醇鹽諸如甲醇鈉，堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或碳 酸鉀，堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，以及有機(jī)堿。優(yōu)選的有機(jī)堿是具有至少 一對(duì)可供質(zhì)子化的自由電子的胺堿，諸如吡啶、三乙基胺或N，N-二異丙基乙胺?？墒褂萌?堿諸如吡啶，但是可有效將羥胺去質(zhì)子化的強(qiáng)堿諸如堿金屬醇鹽或堿金屬氫氧化物通?？?提供更好的結(jié)果。由于水是用于將羥胺去質(zhì)子化以及由其鹽生成羥胺的尤其可用的溶劑， 因此與水相容的堿是尤其值得注意的?？扇苡谒⑶遗c水相容的強(qiáng)堿實(shí)例是堿金屬氫氧化 物。優(yōu)選氫氧化鈉，因?yàn)樗畠r(jià)，并且非常適于將羥胺去質(zhì)子化，從而生成羥胺鈉鹽水溶液。 堿金屬醇鹽常以低級(jí)鏈烷醇溶液形式使用，所述鏈烷醇通常與所述醇鹽對(duì)應(yīng)。在適宜溶劑的存在下實(shí)施方案1中的方法。為獲得最佳結(jié)果，溶劑對(duì)于堿和羥胺 應(yīng)是惰性的，并且應(yīng)能夠溶解式2烯酮。適宜的有機(jī)溶劑包括醇、醚、腈或芳烴。水可混溶 的溶劑諸如醇(例如甲醇、異丙醇)、醚(例如四氫呋喃)或腈(例如乙腈)非常適于和堿 金屬氫氧化物堿一起使用。非親核性溶劑(例如醚和腈)通常提供最佳的結(jié)果。尤其是在 使用單一溶劑時(shí)，最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和乙腈。作為另外一種選擇，更期望使用兩種溶劑的混合物來實(shí)施反應(yīng)，所述混合物可通 過使式2烯酮在一種溶劑諸如四氫呋喃或乙腈中的溶液與羥胺和堿諸如氫氧化鈉在第二 溶劑(用作溶劑混合物中的共溶劑)中的溶液接觸來形成。水尤其可用作共溶劑，因?yàn)榱u 胺無機(jī)酸鹽和堿金屬氫氧化物堿諸如氫氧化鈉尤其是可溶于水中。尤其期望羥胺可由其無 機(jī)酸鹽快速生成，隨后在水的促進(jìn)下使羥胺去質(zhì)子化，并且去質(zhì)子化物質(zhì)可在水中溶解并 且穩(wěn)定。在大規(guī)模生產(chǎn)中，優(yōu)選溶液而不是漿液，這是因?yàn)樗鼈冊诩庸ぴO(shè)備中更易于處理和轉(zhuǎn)移。當(dāng)水是共溶劑時(shí)，另一種溶劑通常為水可混溶的溶劑，諸如四氫呋喃或乙腈。其它高度極性的羥基溶劑諸如低級(jí)鏈烷醇(例如甲醇、乙醇)同樣尤其可用作共 溶劑，因?yàn)榕c水一樣，它們易于溶解羥胺無機(jī)酸鹽和堿金屬氫氧化物。當(dāng)另一種溶劑不是水 可混溶的時(shí)，例如叔丁基甲基醚，則作為共溶劑，低級(jí)醇可比水獲得更好的結(jié)果。當(dāng)?shù)图?jí)醇 用作共溶劑時(shí)，尤其是與另一種不與水混溶的溶劑一同使用時(shí)，所加入的堿通常為堿金屬 醇鹽而不是堿金屬氫氧化物。在方案1方法中，只要存在堿以將羥胺去質(zhì)子化，則羥胺、堿和式2烯酮可以多種 方式接觸。例如，可將由羥胺和堿形成的混合物(通常在溶劑諸如水中)加入到式2烯酮 (通常在溶劑諸如四氫呋喃或乙腈中)中。作為另外一種選擇，可同時(shí)將羥胺和堿單獨(dú)加 入到式2烯酮中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將式2烯酮(通常在溶劑諸如四氫呋喃或乙腈 中)加入到由羥胺和堿形成的混合物(通常在溶劑諸如水中)中。在這些示例性實(shí)施方案 中，可使用其它溶劑組合；例如甲醇與叔丁基甲基醚，而不是水與四氫呋喃或乙腈?？稍诩s0°C至150°C的反應(yīng)溫度下，或最便利地在20°C至40°C的反應(yīng)溫度下，實(shí)施 方案1中的方法?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法，包括萃取和結(jié)晶，來分離式1產(chǎn)物。方案2 如方案2所示，根據(jù)Sosnovskikh等人的一般方法(J. Org. Chem. USSR/ (英譯本)， 1992，28，420頁)，通過將式3化合物脫水來制備式2化合物。此方法涉及將脫水劑諸如亞硫酰氯分批加入到有機(jī)溶劑諸如甲苯中的式3化合 物與堿的混合物中，以獲得式2化合物。為高度轉(zhuǎn)化成式2化合物，通常需要相對(duì)于式3化 合物約兩摩爾當(dāng)量的亞硫酰氯?？捎糜诜桨?方法中的堿包括胺堿，諸如吡啶。為實(shí)現(xiàn)式3化合物向式2化合物 的轉(zhuǎn)化，通常需要相對(duì)于式3化合物約3摩爾當(dāng)量的吡啶。一般采用約50°C至約80°C范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度，更通常采用約60°C至約65°C范圍 內(nèi)的溫度，來實(shí)施方案2中的方法。在反應(yīng)混合物用水處理以移除鹽后，由本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的一般方法，諸如萃取和結(jié)晶，來分離產(chǎn)物。如方案3所示，還可由有機(jī)金屬試劑諸如式4格利雅試劑與式5 0 -烯胺或0 _鹵 代烯酮的加成_消去反應(yīng)，制得式2化合物。方案3 其中X1為仲胺或鹵素
所述反應(yīng)可在多種溶劑中進(jìn)行，包括四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷， 并且可在約_78°C至溶劑回流溫度的最佳溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。格利雅試劑加入到烯胺和鹵代 烯酮中的一般方法詳細(xì)記載于化學(xué)文獻(xiàn)中；參見，例如，Jeong等人的2004年“Journal of Fluorine Chemistry”第125期第1629-1638頁以及其中引用的參考文獻(xiàn)中。方案3中的 方法示例于參考實(shí)施例1步驟B中。作為另外一種選擇，如方案4所示，根據(jù)維蒂希反應(yīng)的沃茲沃思-埃蒙斯改進(jìn)方 法，可由式6酮與式7膦酸酯化合物的縮合反應(yīng)，生成式2化合物。方案4 其中R為例如甲基或乙基在該方法中，在溶劑諸如四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷中，用堿諸如 吡啶、三乙基胺、NaH、NaHC03或二異丙胺鋰(LDA)將式7膦酸酯化合物去質(zhì)子化以生成內(nèi)鐺 鹽中間體，并且加入式6酮以獲得式2化合物。最佳溫度在約0°C至所述溶劑回流溫度范圍 內(nèi)。維蒂希反應(yīng)的一般反應(yīng)條件詳細(xì)記載于化學(xué)文獻(xiàn)中。例如，參見Dull等人的1967年 “ J. Org. Chem. ” 第 32 期第 1622-1623 頁。有多種方法，可用于制備式30-羥基酮化合物。例如，可在酸性條件或更常見的 堿性條件下，使酮化合以獲得式3化合物。醇醛縮合反應(yīng)已被廣泛總結(jié)(例如“Organic Reactions", 1968年，第16期第1頁)，并且已使用寬范圍條件來實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。此反應(yīng)示例 于方案5中。方案5 可根據(jù)式6化合物(例如其中R1為CF3)和式3化合物(例如其中R1為CF3)與親 核物質(zhì)的反應(yīng)，預(yù)先排除常用于醇醛縮合反應(yīng)中的一些條件。可通過將非親核性堿諸如氫 化鋰(Sosnovskikh 等人，J. Org. Chem. USSR(英譯本)，1992 年，第 28 期，第 420 頁)或碳 酸鉀加入到適宜非親核性有機(jī)溶劑諸如四氫呋喃、己烷、甲苯或乙腈內(nèi)的式6酮和式8酮的 混合物中，來制備式3化合物，其中R1為CF3。通常，使用相對(duì)于式8酮1個(gè)摩爾當(dāng)量以上 的堿。作為另外一種選擇，可利用反應(yīng)條件的少許變化，由式6化合物和式8化合物直接 制備式2化合物。例如，可采用適宜的條件，諸如在約82°C下用包含碳酸鉀和乙腈的混合物 處理，來制備式2化合物。還可通過在N，N-二甲基甲酰胺和叔丁基甲基醚中用氫氧化鈣處 理，然后將混合物加熱至回流，并且共沸除水，直接由式6化合物和式8化合物制備式2化 合物。這些反應(yīng)通常在約25°C至溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
如果使用可與式6化合物(其中R1為CF3)反應(yīng)(Gosselin等人，“Organic Letters”，2005年，第7期，第355頁)的堿諸如二異丙胺鋰或雙(三甲基甲硅烷基)胺基 鋰來實(shí)施反應(yīng)，則反應(yīng)組分的加入順序則變得重要。最優(yōu)選的加入順序是在約_78°C下，在 溶劑諸如四氫呋喃中，將式8酮定量加入到堿諸如二異丙胺鋰中。然后可在約_78°C下，使 所生成的烯醇化物與式6化合物接觸，以獲得所需的式3化合物?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟 知的方法，諸如萃取、結(jié)晶等，來分離所述產(chǎn)物?？捎梢话阄墨I(xiàn)中所述的多種方法，制備式6和式8酮。在本發(fā)明的另一方面中，由方案1方法制得的某些式1化合物(例如式1化合物， 其中Q為Qb，并且Qb為在4-位被-C( = 0)0R5取代的1-萘基)可用于制備式la化合物，
其尤其可用作殺昆蟲劑。 其中R2、R4和R5定義于發(fā)明概述中。有多種可能的途徑可用于由式1化合物制備 式la化合物。如方案6中所示，一種此類方法涉及用適當(dāng)取代的式9胺化合物將式lb化合物氨 基羰基化，其中R2、R4和R5定義于發(fā)明概述中。方案6 通常在鈀催化劑的存在下，在CO氣氛中，用式lb芳基溴化物實(shí)施此反應(yīng)。用于本 發(fā)明方法中的鈀催化劑通常包括0價(jià)(即Pd(0))或2價(jià)(即Pd(II))形式氧化態(tài)的鈀。 有多種此類含鈀化合物和復(fù)合物可用作本發(fā)明的方法的催化劑。在方案6方法中可用作 催化劑的含鈀化合物和配合物的實(shí)例包括PdCl2(PPh3)2(雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))、 Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀(0))、Pd(C5H702) 2 (乙酰丙酮鈀(II))、Pd2(dba)3(三(二亞 節(jié)基丙酮)雙鈀(0))和[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。方案6的方 法一般在液相中實(shí)施，因此如果鈀催化劑在液相中優(yōu)選具有良好溶解度，則是最有效的?？?用的溶劑包括例如醚諸如1，2_二甲氧基乙燒，酰胺諸如N，N_二甲基乙酰胺，和未鹵代的芳 族烴諸如甲苯。
方案6的方法可在寬泛的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，在約25°C至約150°C的范圍內(nèi)。值 得注意的是約60°C至約110°C的溫度，這通常提供快反應(yīng)速率和高產(chǎn)物收率。芳基溴化 物與胺的氨基羰基化反應(yīng)的一般方法和步驟在文獻(xiàn)中是熟知的；參見例如H. Horino等人 的 “Synthesis” 1989，715 ；和 J. J.Li、G. W. Gribble 編輯的 “Palladium in Heterocyclic Chemistry :A Guide for the Synthetic Chemist，，(2000)。另一種制備式la化合物的方法示于方案7中。在此方法中，使式lc羧酸與適當(dāng) 取代的式9胺化合物結(jié)合。
一般在脫水偶聯(lián)劑諸如二環(huán)己基碳二亞胺、l-(3_ 二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二 亞胺、1-丙烷磷酸環(huán)酐或羰基二咪唑的存在下，在堿諸如三乙基胺、吡啶、4-( 二甲基氨基) 吡啶或N，N-二異丙基乙胺的存在下，在無水非質(zhì)子溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃中，在通 常介于25°C和70°C的溫度下來實(shí)施該反應(yīng)。如方案8所示，可通過水解式Id酯(其中R5為甲基或乙基)，來制備式lc化合物c 方案8 其中R為甲基或乙基在方案8的方法中，可由本領(lǐng)域熟知的一般方法，將式Id酯轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式lc羧 酸。例如，用含水氫氧化鋰的四氫呋喃溶液處理式Id的甲酯或乙酯，然后酸化，獲得對(duì)應(yīng)的 式lc羧酸。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，上述用于制備式1化合物的某些試劑和反應(yīng)條件可能與中間體中存在 的某些官能團(tuán)不相容。在這些情況下，將保護(hù)/去保護(hù)序列或官能團(tuán)互變引入到合成中將 有助于獲得所期望的產(chǎn)物。保護(hù)基團(tuán)的使用和選擇對(duì)于化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而 易見的(參見例如Greene, T. W.、Wuts,P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版；Wiley :New York, 1991)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在一些情況下，在按照任何 單獨(dú)方案中的描述引入指定試劑后，可能需要實(shí)施沒有詳細(xì)描述的額外常規(guī)合成步驟來完成式1的化合物的合成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，可能需要以與制備式1化合物時(shí) 呈現(xiàn)的具體順序不同的順序來實(shí)施上文方案中示出的步驟的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，本文所述的式1化合物和中間體可經(jīng)歷各種親電 反應(yīng)、親核反應(yīng)、自由基反應(yīng)、有機(jī)金屬反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)，以引入取代基或修飾現(xiàn) 有的取代基。無需進(jìn)一步詳盡說明，據(jù)信本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用以上所述內(nèi)容可將本發(fā)明利用 至最大限度。因此，以下合成實(shí)施例應(yīng)理解為僅是例證性的，而不以任何方式限制本發(fā)明的 公開內(nèi)容。以下合成實(shí)施例中的步驟示出了整個(gè)合成轉(zhuǎn)化中每個(gè)步驟的過程，并且用于每 個(gè)步驟的原料不必由過程描述于其他實(shí)施例或步驟中的具體制備步驟制得。百分比均按重 量計(jì)，除非是色譜溶劑混合物或除非另外指明。色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比均按體積 計(jì)，除非另外指明。以距四甲基硅烷的低場ppm數(shù)為單位記錄咕NMR光譜；“s”表示單峰， “ d”表示雙重峰，“ t ”表示三重峰，“ q”表示四重峰，“ABq”表示AB型四重峰，“m”表示多重 峰，“dd”表示兩個(gè)雙重峰，“dt”表示兩個(gè)三重峰，并且“br”表示寬峰。符號(hào)“ ”表示大 約。LCMS表示液相色譜-質(zhì)譜。合成實(shí)施例1制備1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(3,5- 二氯苯基)-4,4,4_三氟_2_ 丁烯酮步驟A 制備4-溴-N-甲氧基-N, 3- 二甲基苯甲酰胺將攪拌著的4-溴-3-甲基苯甲酸(15g，69. Ommol)在亞硫酰氯(60mL)中的懸浮液 加熱回流2h，然后減壓濃縮。將殘余的?；热苡诙燃淄?300mL)中，并且在-20°C下，加 入到攪拌著的N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(7. 2g，72. Ommol)和吡啶(16. 8mL，207. Ommol)的二 氯甲烷(450mL)溶液中。使反應(yīng)混合物升至室溫過夜，然后用1M碳酸鉀水溶液洗滌。用二 氯甲烷萃取水溶液。將有機(jī)萃取物減壓濃縮。在硅膠上使用50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫 液，經(jīng)由層析法純化殘留物，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色油(17. 81g，69. Ommol, 100%收率)。NMR(CDC13) :7. 55(m，2H)，7. 37(m，1H)，3. 54(s，3H)，3. 34(s，3H)，2. 42(s，3H)。步驟B 制備1- (4-溴-3-甲基苯基)-3- (3，5~ 二氯苯基)_4，4，4~三氟_2_ 丁 烯-1-酮在-78°C下，向攪拌著的二異丙基胺(11. lmL，83. 3mmol)的四氫呋喃(100mL)溶 液中，加入2. 5Mn-BuLi的己烷(33. 31mL，83. 3mmol)溶液。使反應(yīng)混合物升至0°C，攪拌 20分鐘，然后冷卻至-78°C。將2-溴-3，3，3-三氟丙烯(6. 78g，38. 7mmol)加入到所述反 應(yīng)混合物中，將其攪拌30分鐘。然后在-78°C下，將4-溴-N-甲氧基-N，3- 二甲基苯甲酰 胺(即步驟A中的標(biāo)題產(chǎn)物)(5.0g，19.4mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液加入到所述反應(yīng) 混合物中，然后使其升至0°C。將水(25mL)加入到所述混合物中，然后將其在0°C下攪拌1 小時(shí)。用醚萃取反應(yīng)混合物，并且減壓濃縮，然后在硅膠上經(jīng)由層析法純化油狀殘留物，獲 得3-[雙(1-甲基乙基)氨基]-1_(4-溴-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯-1-酮和 1-(4-溴-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-3-(甲氧基甲基氨基)-2- 丁烯-1-酮的混合物(經(jīng) 由LCMS確定比率為2. 5 1) (6. 55g，約92%收率)，為橙黃色油。將此粗混合物(3g，約8. 5mmol)用四氫呋喃(40mL)稀釋，并且冷卻至_78°C，然后 加入3，5- 二氯苯基溴化鎂(0. 5M的四氫呋喃溶液)(51mL，25. 5mmol)。使反應(yīng)混合物升至 室溫，并且攪拌2h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并且用乙醚萃取。將有機(jī)溶液減壓濃縮，并且在硅膠上使用10%的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，經(jīng)由層析法純化殘留的油，獲得標(biāo) 題產(chǎn)物，為黃色的油(3. 248，87%收率)。合成實(shí)施例2制備1-(4-溴-1-萘基)-3-(3,5- 二氯苯基)-4,4,4_ 三氟 _2_ 丁烯 酮步驟A 制備1- (4-溴-1-萘基)-3- (3, 5- 二氯苯基)-4,4,4_三氟羥基丁 濕在_78°C下，將二異丙胺鋰(Aldrich Chemical Company, 2M的四氫呋喃/乙苯溶 液，4mL，7. 94mmol)加入到四氫呋喃(4mL)中。將1_ (4-溴-1-萘基)乙酮(1.8g，7. 22mmol) 的四氫呋喃(4mL)溶液滴加到所述混合物中。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物在_78°C下攪拌 30min。然后以一定的速率將1-(3，5_二氯苯基)-2，2，2_三氟乙酮(1. 75g，7. 20mmol)的四 氫呋喃(4mL)溶液滴加到所述混合物中，使得反應(yīng)混合物的溫度不超過_55°C。在120min 內(nèi)，使所述混合物升至環(huán)境溫度。然后將所述混合物倒入到1N鹽酸(100mL)中，并且用乙 酸乙酯萃取(2X100mL)。將合并的萃取物干燥并且蒸發(fā)。在硅膠上層析(用1 9的乙酸 乙酯/己烷洗脫)并且從己烷中結(jié)晶，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(1. lg，40%收率)，熔點(diǎn) 為74. 5-75°C (從己烷中重結(jié)晶后)。IR(液體石賭)3409、1684、1569、1505、1407、1343、1232、1170、1141、1121CHT1。NMR (CDC13) 6 8. 38-8. 30 (m, 2H) , 7. 90 (d, J = 7. 7Hz，1H)，7. 73—7. 61 (m， 3H) ,7. 52(s,2H) ,7. 36 (t, J = 1. 8Hz，1H)，5. 86 (s，1H)，3. 87 (l/2ABq，J = 17. 1Hz, 1H), 3. 80(l/2ABq, J = 17. 1Hz, 1H)。步驟B 制備1- (4-溴土萘基1 -3- (3，5~ 二氯苯基)_4，4，4_三氟丁烯土酮在65 °C下將亞硫酰氯(0. 5g，4.46mmol)的甲苯(2mL)溶液滴加到步驟A產(chǎn)物 (1. lg，2. 23mmol)的甲苯(10mL)溶液中。使所述混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒入到1N鹽 酸(50mL)中。用乙酸乙酯(2X25mL)萃取所得混合物。將合并的萃取物干燥并且蒸發(fā)，獲 得標(biāo)題產(chǎn)物，為油(1.(^，95%收率)。NMR(CDC13) 6 9. 16-9. 13 (m, ~ 0. 23H) , 8. 51-8. 45 (m, 0. 77H)， 8. 40-8. 39 (d, 0. 23H)，8. 30-8. 26 (m, 0. 77H)，7. 91-6. 99 (m, 8H)。合成實(shí)施例3制備1- (3-溴-4-氟代苯基)-3- (3，5~ 二氯苯基)_4，4，4~三氟_2_ 丁烯酮步驟A 制備1 - (3-溴-4-氟代苯基)-3- (3，5- 二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1-丁酮在_78°C下，將二異丙胺鋰(Aldrich Chemical Company，2M的四氫呋喃/乙苯 溶液，10. 18mL，20. 36mmol)BookmarkEnd# 加入到四氫呋喃(8mL)中。將 1_(3_ 溴-4-氟 代苯基)乙酮(4.01g，18.47mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液滴加到所述混合物中。當(dāng)加入 完成時(shí)，將混合物在_78°C下攪拌30min。然后將1_(3，5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮 (4. 50g, 18. 52mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液滴加到所述混合物中，使得反應(yīng)混合物的溫度 不超過-60°C。當(dāng)加入完成后，將混合物在_78°C下攪拌60min。使所述混合物升至0°C，然 后倒入到1N鹽酸(100mL)中。用乙酸乙酯萃取(2X100mL)萃取所述混合物，并且使合并 的萃取物干燥并且蒸發(fā)。在硅膠上層析(用1 4的乙酸乙酯/己烷洗脫)殘留物，獲得 標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(3.328，39%收率)，熔點(diǎn)為134-135°C (從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶
35后)。IR(液體石賭)3466、1679、1591、1571、1346、1252、1236、1213、1185、1159、1142、 1054,825,803cm_1oNMR(CDC13)，8 8. 16 (dd, J = 6. 5，2. 2Hz，1H)，7. 94—7. 89 (m，1H)，7. 48 (s， 2H) ,7. 36 (s, 1H) ,7. 26 (t, J = 8. 2Hz，1H)，5. 55 (s，1H)，3. 80 (l/2ABq，J = 17. 5Hz, 1H),
3.65 (l/2ABq, J = 17. 5Hz, 1H)。步驟B 制備1 - (3-溴-4-氟代苯基)-3- (3, 5- 二氯苯基)-4,4,4-三氟-2- 丁 烯-1-酮在60-65°C下，向亞硫酰氯(0. 618g,5. 52mmol)的甲苯(lmL)溶液中，加入得自步 驟A的產(chǎn)物(1. 2g，2. 60mmol)和吡啶(0. 41g，5. 18mmol)混合物的甲苯(15mL)溶液。當(dāng)加 入完成時(shí)，向所述反應(yīng)混合物中增量加入吡啶(0.2g，2.53mmol)。當(dāng)加入完成時(shí)，使所述混 合物冷卻至環(huán)境溫度，然后倒入到1N鹽酸(100mL)中。用乙酸乙酯(2X50mL)萃取所得混 合物，并且將合并的萃取物干燥并且蒸發(fā)，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為油(1. 12g，97%收率)。IR(純)1681、1588、1561、1492、1399、1282、1211、1185、1139、1048、866、822、806、 709CHT1。NMR(CDC13)，8 8. 21-8. 18 (m, ~ 0. 18H) ,8. 06-8. 03 (m, 0. 82H)， 7. 92-7. 88 (m, 0. 18H)，7. 80-7. 76 (m, -0. 82H)，7. 49-6. 81 (m, 5H)。合成實(shí)施例4制備3- (4-溴-1-萘基)-5- (3, 5~ 二氯苯基)-4, 5_ 二氫(三氟甲基)異噁唑向硫酸羥胺(0. 18g，1. lOmmol)的水(lmL)溶液中，加入碳酸鈉(0. 7g，6. 6mmol) 的水(2mL)溶液。將所得混合物加入到合成實(shí)施例2步驟B產(chǎn)物(0. 7g，1. 48mmol)的異丙醇 (llmL)溶液中。在環(huán)境溫度下將所述混合物攪拌過夜。如前制備另一份硫酸羥胺(0. 18g， 1.09mmOl)、碳酸鈉(0. 7g,6. 6mmol)和水(3mL)的混合物，然后加入到反應(yīng)混合物中。在再 攪拌24h后，將所述混合物倒入到水(25mL)中，并且用乙酸乙酯(2X25mL)萃取所得混合 物。將合并的萃取物干燥，并且減壓蒸發(fā)。在硅膠上層析(用9 1的己烷/醚洗脫)殘 留物，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0. 35g，48%)，熔點(diǎn)為131-132°C (從己烷中重結(jié)晶后)。IR(液體石蠟)1591、1569、1508、1426、1329、1303、1280、1261、1191、1170、1127、 1011,898,82U801cm_1oNMR (CDC13) 6 8. 92-8. 88 (m, 1H), 8. 38-8. 34 (m, 1H), 7. 82 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 71-7. 68 (m, 2H)，7. 57 (d, J = 1. 3Hz,2H)，7. 46 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，
4.27(l/2ABq,J = 17. 1Hz,1H)，3. 90(l/2ABq,J = 18. 1Hz,1H)。合成實(shí)施例5制備3- (3-溴土氟代苯基1 -5- (3，5- 二氯苯基)_4，5- 二氫_5_ (三氟甲基)異 噁脞將氫氧化鈉水溶液(50 %，1. 36g，17. Ommol)加入到硫酸羥胺(0. 70g, 4. 26mmol) 的水(8mL)溶液中。當(dāng)所述混合物冷卻至環(huán)境溫度時(shí)，將其加入到合成實(shí)施例3步驟B產(chǎn) 物(1.8g，4.07mmOl)的四氫呋喃(20mL)溶液中。當(dāng)加入完成后，將所述混合物攪拌20min。 將所述混合物倒入到水(150mL)中，并且用乙酸乙酯(2X100mL)萃取所得混合物。將合并 的萃取物干燥并且蒸發(fā)。從己烷中結(jié)晶獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(1.44g，77%)，熔點(diǎn)為132-132. 5°C (從己烷中重結(jié)晶后)。IR(液體石蠟)1570、1500、1422、1407、1341、1302、1274、1179、1166、1118、1012、 913、862、822、801011_1。NMR(CDC13) 6 7. 86 (dd, J = 6. 3，2. 4Hz，1H)，7. 66-7. 61 (m，1H)，7. 50 (d，J = 1. 3Hz, 1H), 7. 44-7. 43 (m, 1H), 7. 19 (t, J = 8. 4Hz, 1H) ,4. 05(l/2ABq, J = 17. 4Hz, 1H), 3. 67(l/2ABq, J = 17. 1Hz, 1H)。合成實(shí)施例6制備3- (4-溴-2-甲基苯基)-5- (3,5- 二氯苯基)-4, 5_ 二氫_5_ (三氟甲基)異 噁脞在室溫下，向攪拌著的1-(4_溴-2-甲基苯基)-3-(3，5_ 二氯苯基)_4，4， 4-三氟-2-丁烯-1-酮(200mg,0. 45mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入鹽酸羥胺(47mg， 0.68mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4h。將所得混合物冷卻至室溫，然后濃縮，并且在硅膠 上使用20 80的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，經(jīng)由層析法純化殘留的油，獲得標(biāo)題產(chǎn)物， 為淺黃色油(50!1^，24%收率)。NMR(CDC13) 7. 17—7. 50 (m，6H)，4. 11 (d，1H)，3. 74 (d，1H)，2. 54 (s，3H)。合成實(shí)施例7制備4-「5-「3-氯-5-(三氟甲基)苯基1 _4, 5_ 二氫_5_ (三氟甲基)~3~異噁唑 某1-N-「2-氧代-2-「(2，2，2-三氟乙某)乙某]-1-萘甲酰胺步驟A 制備4-乙酰基-1-萘甲酰氯將亞硫酰氯(35.00g，0. 29mol)加入到 4_ 乙酰基 萘甲酸(51. 70g，0. 24mol) 的甲苯(350mL)溶液中。將所述混合物在90°C下加熱8. 5h。在冷卻至25°C之后，將溶劑減 壓移除，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(55.化，98.7%收率)。IR(液體石蠟)1758、1681、1515、1352、1282、1245、1218、1190、1117、1053、923、 762CHT1。NMR(CDC13) :8. 72-8. 69 (m，1H)，8. 50 (d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 44-8. 41 (m，1H)， 7. 82 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 76-7. 65 (m, 2H)，2. 77 (s, 3H)。步驟B 制備4-乙?；?N-「2-氧代-2-「(2，2，2-三氟乙基)氨基1乙基萘 甲酰胺在25°C至30°C的溫度下，將2-氨基-N_(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(21. 90g， 0. 14mol)的1，2_ 二氯乙烷(80mL)溶液在15分鐘內(nèi)滴加到合成實(shí)施例7步驟A產(chǎn)物 (32. 50g,0. 14mol)的1，2_ 二氯乙烷(160mL)溶液中。將所得混合物在25 °C下再攪拌 lOmin。然后在25°C下，在44min內(nèi)滴加三乙基胺(14. 20g，0. 14mol)的1，2-二氯乙烷 (80mL)溶液，并且將所述混合物在25°C下再攪拌20min。減壓移除溶劑，并且將殘留物溶解 于熱乙腈(50mL)中。然后將所述混合物冷卻至25°C，并且滴加水(40mL)。將所述混合物進(jìn) 一步冷卻至0°C，并且過濾。用水(lOOmL)洗滌分離出的固體，并且在真空爐(約16-33kPa， 50°C )中干燥過夜，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(378，75%收率)，熔點(diǎn)為169-169°C。IR(液體石賭)3303、3233、3072、1698、1683、1636、1572、1548、1447、1279、1241、 1186U159CHT1。NMR (CD3S ( = 0) CD3) 8. 95(t, J = 5. 8Hz, 1H) ,8. 72 (t, J = 6.5Hz，lH)，8. 55 (dd, J = 6. 5，2Hz，1H) ,8. 37-8. 33 (m, 1H) ,8. 13 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 70-7. 60 (m, 3H)， 4. 07-3. 95 (m, 4H)，2. 75 (s, 3H)。步驟C 制備4-「3-「3-氯_5_(三氟甲基)苯基1-4,4,4-三氟氧代丁 烯-1-某]-N-「2-氧,代-2-「(2，2，2-三氟乙某)氡某]乙某]-1-萘甲酰胺合成實(shí)施例7步驟B產(chǎn)物(10.0(^，28.38讓01)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯 基]-2，2，2-三氟乙酮(9. 00g，32. 5mmol)、氫氧化鈣(1. 05g, 14. 2mmol)、N，N-二甲基甲酰 胺(20mL)和叔丁基甲基醚(32mL)的混合物放入到配備溫度計(jì)的反應(yīng)容器中。使所述反應(yīng) 容器與十塔板Oldershaw精餾塔連接，將其產(chǎn)出物冷凝并且加入到初始填充叔丁基甲基醚 的潷析器中。在所述設(shè)備中保持氮?dú)夥?。連接潷析器的上半部，以使冷凝物回至Oldershaw 精餾塔的第五塔板。此設(shè)置確保濕的(包含所溶解的水)叔丁基甲基醚不會(huì)從潷析器回至 反應(yīng)容器中。潷析器底部的排泄閥能夠?qū)⑹宥』谆押退畯臐銎髦幸瞥觥＜訜岱磻?yīng)混 合物，以蒸餾叔丁基甲基醚/水共沸物。由于潷析器捕獲器包含一定量的足以溶解所有反 應(yīng)所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕獲器中的冷凝物不會(huì)分成主要包含水和主要包含叔丁 基甲基醚的層。由于反應(yīng)混合物初始時(shí)主要包含叔丁基甲基醚，因此所述混合物在幾乎沒 有超出叔丁基甲基醚正常沸點(diǎn)的溫度(例如約65-70°C )下沸騰。反應(yīng)在此溫度下進(jìn)行較 為緩慢，因此將冷凝物逐漸從潷析器捕獲器中排出，以移出叔丁基甲基醚。隨著反應(yīng)混合物 中叔丁基甲基醚濃度的降低，沸騰混合物的溫度上升。通過排放潷析器移出叔丁基甲基醚， 直至沸騰的反應(yīng)混合物溫度達(dá)到約85°C。為保持此溫度，按需要加入叔丁基甲基醚，以補(bǔ)償 設(shè)備中的溶劑損失。從起始加熱反應(yīng)混合物至停止蒸餾的總時(shí)間(不包括過夜停止反應(yīng)的 時(shí)間)為約6h。為分離出產(chǎn)物，將所述混合物冷卻至室溫，并且加入到叔丁基甲基醚(50mL)和1N 鹽酸(100mL)的混合物中。分出有機(jī)相，并且滴加庚烷(60mL)。將混合物過濾，獲得標(biāo)題產(chǎn) 物，為灰白色異構(gòu)體固體混合物(14g，81%收率)，熔點(diǎn)為174. 5-177°C。IR(液體石賭)3294、1697、1674、1641、1541、1441、1364、1313、1275、1246、1163、 1104CHT1。匪R(CD3S( = 0)CD3):(主要異構(gòu)體)8.91(t，J = 6.2Hz，lH)，8.73(t，J = 6. 4Hz,1H)，8. 44-8. 30 (m, 2H)，8. 18 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 97-7. 61 (m, 7H)，4. 06-3. 95 (m, 4H)。步驟D 制備4-「5-「3-氯-5-(三氟甲基)苯基1-4，5_ 二氫(三氟甲基)異 噁唑基14-「2-氧代-2-「(2,2,2-三氟乙基)氨基1乙基1-1-萘甲酰胺在25°C下將氫氧化鈉水溶液(50%，3. 04g，38. Ommol)滴加到攪拌著的硫酸羥胺 (1. 48g，9. 02mmol)水(28mL)溶液中。此加入完成后，在40min內(nèi)滴加合成實(shí)施例7步驟C 產(chǎn)物(10. 00g, 16. 33mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液。當(dāng)加入完成后，將混合物再攪拌30min。 減壓移除溶劑，并且加入1N鹽酸(100mL)。用醚萃取(2X100mL)萃取所述混合物，并且使 合并的萃取物干燥并且蒸發(fā)。將殘留物溶解于乙腈(30mL)中，冷卻至0°C，并且過濾，獲得 標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(7.848，77%收率)，熔點(diǎn)為107-108.51(從乙腈中重結(jié)晶后)。IR(液體石蠟)3312，1681，1642，1536，1328，1304，1271，1237，1173，1116cm_10匪R(CD3S( = 0) CD3) 8. 98(t, J = 5. 8Hz, 1H) ,8. 82(d, J = 7. 4Hz, 1H) ,8. 74 (t, J = 6. 5Hz, 1H)，8. 40(d, J = 9. 7Hz, 1H)，8. 09(d, J = 15. 3Hz，2H)，7. 93(d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 75-7. 04 (m, 3H)，4. 63 (s, 2H)，4. 07-3. 96 (4H, m)。合成實(shí)施例8制備4-「5-「3-氯-5-(三氟甲基)苯基1 _4，5_ 二氫_5_ (三氟甲基)~3~異噁唑 基1-1-萘甲酸甲酯步驟A 制備4-「3-「3-氯_5_(三氟甲基)苯基1-4,4,4-三氟氧代丁 烯-1-基1-1-萘甲酸甲酯將4-乙?；?1-萘甲酸甲酯(7.83g，34. 3mmol)、l-[3-氯_5-(三氟甲基)苯 基]-2，2，2-三氟乙酮(10. 43g，37. 71mmol)、氫氧化鈣(1. 25g，16. 9mmol)、N，N-二甲基甲 酰胺(27mL)和叔丁基甲基醚(44mL)的混合物加熱回流。如合成實(shí)施例7步驟C中所述移 除叔丁基甲基醚/水共沸物。由于潷析器捕獲器包含一定量的足以溶解所有反應(yīng)所生成水 的叔丁基甲基醚，因此捕獲器中的冷凝物不會(huì)分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的 層。通過逐漸排放潷析器捕獲器移出叔丁基甲基醚，直至反應(yīng)溫度為85°C。為保持此溫度， 按需要加入叔丁基甲基醚以補(bǔ)償設(shè)備中的溶劑損失。從起始加熱反應(yīng)混合物至停止蒸餾的 總時(shí)間為約4. 5h。將所述混合物冷卻至25°C，并且倒入到0. 5N鹽酸(100mL)和叔丁基甲基醚 (50mL)的混合物中。用濃鹽酸酸化所述混合物，并且蒸發(fā)，從己烷(40mL)中結(jié)晶殘留物，獲 得標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(13.24g，79%收率)，熔點(diǎn)為90-90.5°C (從己烷中重結(jié)晶后)。IR(液體石賭)3071、1721、1710、1671、1516、1439、1316、1280、1252、1178、1129、 1103,1026,888,861cm_10NMR(CDC13) :8. 77—8. 73 (m，1H)，8. 28—8. 25 (m，1H)，8. 0 (d，J = 7.6Hz，lH)， 7. 67-7. 60(m，3H)，7. 40 (d, J = 1. 4Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 23 (s, 1H)，7. 20 (s, 1H), 4. 02 (s,
3H)。步驟B 制備4-「5-「3-氯-5-(三氟甲基)苯基1-4，5_ 二氫(三氟甲基)異 噁嗶基1-1-萘甲酸甲酯在25°C下將氫氧化鈉水溶液(50%，2. 08g，25. 5mmol)滴加到攪拌著的硫酸羥胺 (1. 07g，6. 52mmol)水(20mL)溶液中。此加入完成后，在40min內(nèi)滴加合成實(shí)施例8步驟A 產(chǎn)物(5g，10. 27mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。當(dāng)加入完成后，將混合物再攪拌30min。分 離出有機(jī)相，并且加入到鹽酸(100mL)中。用乙酸乙酯(2X20mL)萃取混合物。減壓蒸發(fā) 有機(jī)溶劑。將殘留物再次溶解于乙酸(16mL)中，然后加熱至100°C。滴加水(2mL)，并且將 所述混合物冷卻至50°C。將少量前面制得的4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二 氫-5_(三氟甲基)_3_異噁唑基]-1-萘甲酸甲酯作為晶種加入到所述混合物中，然后冷 卻至25°C。加入水(2mL)，并且將所述混合物冷卻至0°C。將混合物過濾，并且用乙酸水 (8mL 2mL)洗滌所述固體。在真空爐中干燥所述固體，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(3. 91g， 76%收率)，熔點(diǎn)為111.5-112°C (從乙腈中重結(jié)晶后)。IR(液體石蠟)1716、1328、1306、1287、1253、1242、1197、1173、1137、1114、1028、 771CHT1。NMR(CDC13) :8. 90—8. 87 (m，1H)，8. 82—8. 79 (m，1H)，8. 10 (d，J = 7. 7Hz)， 7. 87 (s, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 72-7. 67 (m, 3H), 7. 55 (d, J = 7. 6Hz，1H)，4. 34 (l/2ABq，J = 17. 3Hz, 1H), 4. 03(s，3H)，3. 93(l/2ABq, J = 17. 3Hz, 1H)。
39R
CH2CH2S02Et CH2CH2S02 (n-Pr) CH2CH2CH2S02Et CH2C (0) NH (Me) CH2C (0) NH (n-Pr) CH2C (0) NH (s-Bu)
CH2C (0) NMe2 CH2C (0) NMe (Et) CH (Me) C (0) NH (Me) CH (Me) C (0) NH (Et) CH(Me)C(0)NH(n-Pr) CH (Me) C (0) NH(i-Pr) CH (Me) C (0) NH (s-Bu) CH2C (0) NHCH2CHF2 CH2C (0) NHCH2CH2CF, CH2C (0) NHCH(Me)CF3 CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CHF2 CH(Me)C(0)NHCH2CH2CF, CH (Me) C (0) NHCH(Me)CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CH (Me) CF3 R25 為 CI, R' Rs
CH2CF3 CH「i-Pr CH2CH2C1 CH2CH2OH CH (Me) CH2OH CH2CH (Me) OH CH2C (Me) 20H CH2CH2CH2OH CH2C (Me) 2CH2OH CH2CH2CH (Me) OH CH2C (0) N (H) Et CH2C (0)N(H)-i-Pr CH2C (0) N (H) CH2-i-Pr CH (Me) C (0) N (H) CH廣 i-Pr
CH2C (0) N (H) CH2CH2C1 CH (Me) C (0) N (H) CH2CH2C1
CH2C (0) N (H) CH2CH2F CH (Me) C (0) N (H) CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2-(4-Thz)
薩為以，櫨為以，浐為口
CH廣c-Pr CH2CH2SMe CH (Me) CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S (0)Me CH (Me) CH2S (0)Me CM2CH2S (0)Me
CH2CH2S02Me CH (Me) CH2S02Me CH2CH2CH2S02Me CH2C(0)N(H)CH2CF3 CH (Me) C (0) N (H) CH2CF3 CH2C (0) N (H) CH2CH2SMe CH2C (O)N(H) CH2CH2S02Me
CH2CH2SEt CH2CH2S (n-Pr) CH2CH2CH2SEt CH2CH2S (0)Et CH2CH2S (0) (n-Pr) CH2CH2CH2S (0)Et如方案2所示，根據(jù)本文所述方法以及本領(lǐng)域已知的方法，由相應(yīng)的式3羥基酮 化合物制得表1至14中定義的下列式2化合物。由于根據(jù)所述方法，將在堿的存在下與 羥胺接觸的這些具體確認(rèn)化合物中的每一種轉(zhuǎn)化成具體相應(yīng)的式1 4，5_ 二氫異噁唑化合 物，因此表1至14中所列的化合物還示例了方案1的方法。在表1-14中Et表示乙基，Me 表示甲基，CN表示氰基，Ph表示苯基，Py表示吡啶基，c-Pr表示環(huán)丙基，i_Pr表示異丙基， t-Bu表示叔丁基，SMe表示甲硫基，S02表示磺?；鳷hz表示噻唑。同樣將基團(tuán)連接進(jìn) 行縮寫；例如“S02Me”表示甲基磺?；?。
R25 為 CF。，為 H，為 H R- % CF R-
R25 為 0CH2CF 為 H，為 F
R
CH2C (0)N(H)Et CH2C (0)N(H)-i-Pr CH2C (0)N(H)CH2-i-Pr CH(Me)C(0)N(H)CH2-i-Pr
CH2C (O)N(H) CH2CH2CI CH (Me)C(0)N(H)CH2CH2Cl
CH2C (0) N (H) CH2CH2F CH (Me) C (0) N (H) CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH「(4-Thz)
R25為CI,妒為CI,薩為CI
R
CH2C (0) N (H) CH2CF3 CH (Me) C (0) N (H) CH2CF3 CH2C (0) N (H) CH2CH2SMe CH2C (0) N (H) CH2CH2S02Me
CH爲(wèi)SEt CH2CH2S (n-Pr) CH2CH2CH2SEt CH2CH2S (0) Et CH2CH2S (0) (n-Pr) CH2CH2CH2S (O)Et
R
CH (Me) C (0) NH (n-Pr) CH (Me) C (0) NH(i-Pr) CH (Me) C (0) NH (s-Bu) CH2C (0) NHCH2CHF2 CH2C (0) NHCH2CH2CF3 CH2C (0) NHCH(Me)CF3 CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CHF2 CH (Me) C (0) NHCH2CH2CF3 CH (Me) C (0) NHCH (Me) CF3 CH(Me)C(0)NHCH2CH(Me)CF3
R CH2CF3 CH2-i-Pr CH2CH2C1 CH2CH2OH CH (Me) CH20H CH2CH (Me) OH CH2C (Me) 2OH CH2CH2CH2OH CH2C (Me) 2CH2OH CH2CH2CH (Me) OH CH2C (0)N(H)Et CH2C (O)N(H) - i_Pr CH2C (0) N (H) CH2-i-Pr CH (Me) C (0) N (H) CH2-i-Pr
CH2C (O)N(H) CH2CH2C1 CH (Me) C (0) N (H) CH2CH2C1
CH2C (0) N (H) CH2CH2F CH (Me) C (0) N (H) CH2CH2F CH2CF3 CH2-(2-Py) CH2- (4-Thz)
R
CH 廣 c-Pr
CH2CH2SMe CH (Me) CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S (O)Me CH (Me) CH2S (O)Me CH爲(wèi)CH2S(0)Me
CH2CH2S02Me CH (Me) CH2S02Me CH2CH2CH2S02Me CH2C (0) N (H) CH2CF3 CH (Me) C (0) N (H) CH2CF3 CH2C (0) N (H) CH2CH2SMe CH2C (0) N (H) CH2CH2S02Me
CH2CH2SEt CH2CH2S (n-Pr) CH2CH2CH2SEt CH2CH2S (O)Et CH2CH2S (0) (n-Pr) CH2CH2CH2S(0)Et
E!
CH2CH2S02Et CH2CH2S02 (n-Pr) CH2CH2CH2S02Et CH2C (0) NH (Me) CH2C (0) NH (n-Pr) CH2C (0) NH (s-Bu)
CH2C (0) NMe2 CH2C (0) NMe (Et) CH (Me) C (0) NH (Me) CH (Me) C (0) NH (Et) CH (Me) C (0) NH (n-Pr) CH (Me) C (0) NH (i-Pr) CH (Me) C (0) NH (s-Bu) CH2C (0) NHCH2CHF2 CH2C (0) NHCH2CH2CF3 CH2C (0) NHCH (Me) CF3 CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CHF2 CH (Me) C (0) NHCH2CH2CF3 CH (Me) C (0) NHCH (Me) CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CH (Me) CF3R25 為 CI, R-Rs
R
49

B!
CH「c-Pr CH2CH2SMe CH (Me) CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2S (O)Me CH (Me)CH2S (O)Me
CH2-c-Pr CH2CH2SMe CH (Me) CH2SMe CH2CH2CH2SMe ch2ch2s (O)Me CH (Me) CH2S(0)Me CH2CH2CH2S (O)Me
CH2CH2S02Me CH (Me) CH2S02Me CH2CH2CH2S02Me CH2C (0) N (H) CH2CF, CH (Me) C (0) N (H) CH2CF3 CH2C (0) N (H) CH2CH2SMe CH2C (0) N (H) CH2CH2S02Me
CH2CH2SEt CH2CH2S (n-Pr) CH2CH2CH2SEt CH2CH2S (0)Et CH2CH2S (0) (n-Pr) CH2CH2CH2S(0)Et
R
CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH(Me)C(0)NHCH2CHF2 CH(Me)C(0)NHCH2CH2CF3 CH (Me) C (0) NHCH (Me) CF3 CH (Me) C (0) nhch2ch (Me) CF3
E!
CH爲(wèi)S02Et CH2CH2S02 (n-Pr) CH2CH2CH2S02Et CH2C (0) NH (Me) CH2C (0) NH (n-Pr) CH2C (0) NH (s-Bu)
CH2C (0) NMe2 CH2C (0) NMe (Et) CH (Me) C (0) NH (Me) CH(Me)C(0)NH(Et) CH (Me) C (0) NH (n-Pr) CH (Me) C (0) NH(i-Pr) CH (Me) C (0) NH (s-Bu) CH2C (0) NHCH2CHF2 CH2C (0) NHCH2CH2CF3 CH2C (0) NHCH (Me) CF3 CH2C (0) NHCH2CH (Me) CF3 CH (Me) C (0) NHCH2CHF2 CH(Me)C(0)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(0)NHCH(Me) CF, CH (Me) C (0) NHCH2CH (Me) CF3
R
CH2CH2S02Et CH2CH2S02 (n-Pr) CH2CH2CH2S02Et CH2C (0) NH (Me) CH2C (0) NH (n-Pr) CH2C (O)NH(s-Bu)
51 R25 為 OaiCR, Ri 為 H, 為 F 表9
權(quán)利要求
用于制備式1的化合物的方法其中R1為CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；X各自獨(dú)立地為Cl或F；Z為任選被取代的苯基；Q為Qa或Qb；Qa為被一個(gè)Q1取代且任選被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R3；Q1為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；Qb為任選被取代的1-萘基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7鹵代烷基羰基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；?N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；R4各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R5各自獨(dú)立地為H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R6；R6各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7鹵代烷基羰基、C2-C7鹵代烷氧基羰基、C2-C7鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；R7各自獨(dú)立地為苯環(huán)或吡啶環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R8；R8各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；Q2各自獨(dú)立地為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R19和-C(＝O)OR10；R9各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R10各自獨(dú)立地為H；或C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；R11各自獨(dú)立地為H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6鹵代烷基磺?；徊⑶襑各自獨(dú)立地為O或S；所述方法包括，在堿的存在下，使式2的化合物與羥胺接觸，其中R1、Q和Z如上文對(duì)式1的定義。FPA00001027188000011.tif,FPA00001027188000031.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；并且 R2各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6 烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6 二烷基氨基、-CN或-NO2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中 R1 為 CF3 ；Z為被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述 苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基或-CN。
4.權(quán)利要求3的方法，其中 Q 為 Qa。
5.權(quán)利要求4的方法，其中Qa為被一個(gè)連接在所述苯環(huán)4-位上的Q1取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3 ；Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧 基、-CN、-C( = W) N (R4)R5 和-c( = 0) OR5 ；并且 R3各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或-CN。
6.權(quán)利要求5的方法，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN禾口 -c( = ff)N(R4) R5 ；一個(gè)R3為Cl、CH3或-CN，并且連接在與Q1相鄰的所述苯環(huán)的3-位上； R4為H;并且R5為H ；或C1-C3烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，各自任選被鹵素取代，并且還任選被一個(gè) 或兩個(gè)CH3取代。
7.權(quán)利要求3的方法，其中 Q 為 Qb。
8.權(quán)利要求7的方法，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。
9.權(quán)利要求8的方法，其中一個(gè) R3 為鹵素、C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、C1-C6 烷氧基、-N(R4)R5, -C( = ff)N(R4) R5> -C ( = W) OR5、-CN, -ORl1或-NO2,并且所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上； R4各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基； R5為被一個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫 基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9 二烷基氨基羰基、C2-C7 鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基和Q2 ； Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)；并且R11為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6鹵代烷基磺酰基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上的R3取代的1-萘基； R3 為 _C( = 0)N(R4)R5 ； R4為H;并且R5為被C2-C7鹵代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述羥胺衍生自羥胺鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述羥胺鹽為鹽酸、硫酸、磷酸的羥胺鹽、或它們的混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿包括一種或多種化合物，所述化合物選自胺堿、堿 金屬氫氧化物堿、堿金屬醇鹽堿和堿金屬碳酸鹽堿。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、或它們的混合物。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、或它們的混合物。
16.化合物，所述化合物選自式2、其N-氧化物和鹽， 其中R1 為 CHX2、CX3、CX2CHX2 或 CX2CX3 ； X各自獨(dú)立地為Cl或F;Z為任選被取代的苯基； Q為Qa或Qb ；Qa為被一個(gè)Q1取代且任選被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R3 ；Q1為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述 取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代 烷基亞磺?；鵚1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、-^-而2、-則爐)1 5、-(( = ff)N(R4) R5、-C( = 0) OR5 和 R7 ；Qb為任選被取代的1-萘基；R3各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔 基、C3-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基W1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷 硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7鹵代烷基羰基W1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代 烷基亞磺?；鵛1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C( = W)N(R4)R5,-C(= W) OR^-CKR11或-NO2 ；或苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素W1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵 代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺 ?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺酰基、-CN、-NO2, -N(R4) R5、-C ( = W) N (R4) R5、-C ( = 0) OR5 和 R7 ；R4各自獨(dú)立地為Hj1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3_C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、 C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R5各自獨(dú)立地為H ；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷 基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R6 ；R6各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基W1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基W1-C6 烷基磺?；?、C1-C6烷氨基、C2-C8 二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧 羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9 二烷基氨基羰基、C2-C7鹵代烷基羰基、c2-c7鹵代烷氧基羰基、 C2-C7鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2 ；或Q2 ；R7各自獨(dú)立地為苯環(huán)或吡啶環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú) 立地選自R8;R8各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6 烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰 基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6 二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、 C2-C7 烷氨基羰基、C3-C7 二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C ( = 0) OH、-CN 或-NO2 ；Q2各自獨(dú)立地為苯環(huán)或5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代 環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰 基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷氨基、C2-C6 二烷基氨基、-CN、-N02、-C( = W) N (R9)Riq 和-c( = 0) OR10 ；R9各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、 C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R10各自獨(dú)立地為H ；或C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷 基、C4-C7烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；Rn各自獨(dú)立地為H ；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán) 烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6商代烷基磺?；徊⑶?W各自獨(dú)立地為O或S。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中 Z是任選被一至五個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2 ；并且 R2各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6 烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6 二烷基氨基、-CN或-NO2。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中 R1 為 CF3 ；Z為被一至三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自R2，所述取代基連接在所述 苯環(huán)的3-位、4-位或5-位上；并且R2各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基或-CN。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中 Q 為 Qa。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中Qa為被一個(gè)連接在所述苯環(huán)4-位上的Q1取代的苯基，所述苯環(huán)還任選被一個(gè)或兩個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R3 ；Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的5元雜芳環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧 基、-CN、-C( = W) N (R4)R5 和-c( = 0) OR5 ；并且 R3各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或-CN。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中Q1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡唑或三唑環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN 禾口 -C( = ff)N(R4) R5 ；一個(gè)R3為Cl、CH3或-CN，并且連接在與Q1相鄰的所述苯環(huán)的3-位上； R4為H;并且R5為H ；或C1-C3烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，各自任選被鹵素取代，并且還任選被一個(gè) 或兩個(gè)CH3取代。
22.權(quán)利要求18的化合物，其中 Q 為 Qb。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Qb為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的1-萘基，所述取代基獨(dú)立地選自R3。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中一個(gè) R3 為鹵素、C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、C1-C6 烷氧基、-N(R4)R5, -C( = ff)N(R4) R5> -C ( = W) OR5、-CN, -OR11或-NO2，并且所述R3連接在所述萘環(huán)的4-位上； R4各自獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基； R5為被一個(gè)取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9 二烷基氨基羰基、C2-C7 鹵代烷基氨基羰基、C3-C9鹵代二烷基氨基羰基和Q2 ； Q2為任選被一至四個(gè)鹵素取代的吡啶環(huán)；并且Rn為H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6鹵代烷基磺酰基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中 Qb為被一個(gè)連接在所述萘環(huán)4-位上的R3取代的1-萘基； R3 為 _C( = 0)N(R4)R5 ； R4為H;并且R5為被C2-C7鹵代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于制備式(1)的化合物的方法其中R1為CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；X各自獨(dú)立地為Cl或F；Z為任選被取代的苯基；并且Q為如公開中所定義的各自任選被取代的苯基或1-萘基；所述方法包括與式(2)的化合物接觸。
文檔編號(hào)C07D413/10GK101855215SQ200880103362
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月17日
發(fā)明者B·T·史密斯, G·D·安尼斯 申請(qǐng)人:杜邦公司