專(zhuān)利名稱：3-(取代二氫異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的多晶型，更具體地說(shuō)，涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二 氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮的多晶型物，另外，本發(fā)明還涉及該多晶型物的制 備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
Muller 等 ￠: "Amino-substituted thalidomide analogs :Potent inhibitors ofTNF-α production" (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issue 11, 1999年6月7日，ppl625-1630)和中國(guó)專(zhuān)利ZL97180299. 8中描述了一種3-(取代二氫異吲 哚酮-2-基)_2，6-哌啶二酮，特別是3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基) 哌啶-2，6-二酮。2005年12月，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 啶-2，6-二酮，作為一種具有抗腫瘤性質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)劑在美國(guó)被批準(zhǔn)上市，用于治療骨髓 增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮可用于治 療疾病和癥狀的例子包括但不限于治療骨髓增生性疾病、骨髓發(fā)育不良綜合癥、血管生 成、癌癥、疼痛、黃斑變性、骨髓發(fā)育不良綜合癥、石棉沉滯癥、貧血癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、睡眠 不良、皮膚病、肺高血壓、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等，即中國(guó)專(zhuān)利申 請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?97180299. 8,98805614. 3,03825761. 0,03825567. 7,03813733. X,03816899. 5、 200610150484.3,200380107531. 0,200710103924. 4,200380108093. X,200380108398. 0、 200480043341.1,200480038171.8,200480035556. 9,200480020445. 0,200480043535. 1、 200480040004. 7,200480041252. 3、200480042208.4,200580017546. 7,200580016344. 0、 200580020628. 7,200580037220. 0,200580047364. 4,200580046371. 2,200580047031. 1 等， 全部地引入這里作為參考。美國(guó)細(xì)胞基因公司在中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)文件CN 1871003A(公開(kāi)號(hào))中記載了 3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮的八種多晶型物并 提供的制備方法，其制備方法是將3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 啶-2，6- 二酮加入到3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二 酮幾乎不溶的水或有機(jī)溶媒中(如己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加熱溶解后降 溫析出晶體或在固液二相的漿化體系中長(zhǎng)時(shí)間攪拌轉(zhuǎn)晶而得。由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮幾乎 不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶媒，即使在加熱情況下也需要 使用大量(100倍以上)的溶媒，不利于工業(yè)化規(guī)模制備；另外，申請(qǐng)文件CN 1871003A這種方法不能使產(chǎn)品的外觀色澤有所改善由原來(lái)的淺黃色變?yōu)榘咨蝾?lèi)白色；并且也沒(méi)有考慮 到在最終產(chǎn)品合成時(shí)應(yīng)盡量避免使用對(duì)人體有害的(如甲苯、乙腈等)二類(lèi)或二類(lèi)以上有 機(jī)溶劑以減少產(chǎn)品中會(huì)殘留有機(jī)溶媒對(duì)人體造成的不良影響。對(duì)于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔 點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對(duì)于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。對(duì)于3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮而言，本領(lǐng)域存在著這樣的需 求適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的新多晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)大量的研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了新的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物，成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的不 足，其具有理化性質(zhì)優(yōu)異、穩(wěn)定性好、更適于工業(yè)化規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基) 哌啶-2，6-二酮多晶型物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述新多晶型物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供含有上述新多晶型物的藥用組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種半分子水且基本上不含其它溶劑的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物I。本發(fā)明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基)哌 啶-2，6-二酮半水合物的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 在 11. 9士0. 2 和 22. 0士0. 2 有衍射峰，特別是，在 15. 6士0. 2,22. 5士0. 2,23. 8士0. 2、 沈.4士0. 2、27. 5士0. 2、29. 1 士0.2還有一個(gè)或多個(gè)(以任意組合，包括兩個(gè)以上，或者全 部)衍射峰；見(jiàn)

圖1。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫_2!1-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮半水合物的 多晶型物I
權(quán)利要求
1.一種3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6-二酮溶劑化物 的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 θ在17. 4士0. 2和24. 5士0. 2 有衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，以度 表示的 2 θ 還在 14. 5士0. 2,15. 5士0. 2,18. 7士0. 2,21. 0士0. 2,21. 9士0. 2,22. 1 士0. 2、 24. 0士0. 2,25. 3士0. 2,27. 8士0. 2 有一個(gè)或多個(gè)衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，具有下列衍 射峰
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其DSC圖譜，約在150至200°C有第一吸熱峰，約 在洸8. 19°C有第二吸熱峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其DSC圖譜，吸熱轉(zhuǎn)變約在188.96°C有第一吸熱 峰，約在沈8. 19°C有第二吸熱峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的多晶型物，用KBr壓片測(cè)得的紅外吸收?qǐng)D譜，在 約 3466. 7cm"\3363. 3cm"\3228. 2cm"\3081. 7cm"\2958. 5cm"\2877. 2cm"\l688. 5cm"\ 1666. 2cm_\l609. lcm_1U491. 7cm_1U347. 3cm_\ll99. 5cm_1 處有吸收峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其中，所述的溶劑化物為丙酮化物。
8.權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述多晶型物的制備方法，包括如下步驟(1)將3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6-二酮加入無(wú)水 二甲亞砜，攪拌緩緩加熱使其溶解；(2)滴加無(wú)水的有機(jī)溶媒，這里，所述的有機(jī)溶媒為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮不溶解或微溶的一種或兩種以上混合溶劑；(3)攪拌下緩緩降溫使析出固體；(4)回收固體，減壓真空干燥。
9.一種包含權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述多晶型物的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物，這里，所述的多晶型物，使用Cu-Ka 輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 θ在11. 9士0. 2和22. 0士0. 2有衍射峰。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物，此外，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102060842SQ20111000697
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者嚴(yán)榮, 楊浩, 許永翔 申請(qǐng)人:嚴(yán)榮, 南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司