專利名稱：制備2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過使氟代羧酸與二烷基氨基丙烯酸衍生物和酰鹵反應(yīng)來制備2-氟 ?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方法。2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物，例如2-三氟甲基-3-氨基丙烯酸酯和2-二氟 甲基-3-氨基丙烯酸酯，是用于制備可用作殺真菌劑的取代吡唑的有用中間體。已知當(dāng)相應(yīng)的氯丙烯醛與取代的胺反應(yīng)時獲得三鹵代?；被┧狨?參 見Tetrahedron Lett. 1996，37，8751-8754)。然而，該方法的缺點在于用作起始化合物的氯 丙烯醛難于制備并且對于工業(yè)應(yīng)用而言太昂貴。EP-A-1-000-926公開了通過使三鹵代乙酰乙酸酯與二烷基甲酰胺乙縮醛反應(yīng)獲 得三鹵代?；被┧狨?。此方法的缺點在于產(chǎn)生脫酰基化合物作為副產(chǎn)物并且不得不 將其從所期望的產(chǎn)物中除去。W0-A-03/051820公開了可通過使3_氨基丙烯酸酯與全鹵代烷基羧酸酐反應(yīng)獲得 2-全鹵代?；?3-氨基丙烯酸衍生物。此方法的缺點在于制備氟代衍生物需要低沸點和昂 貴的酰氯或酸酐。在使用例如三氟乙酸酐的情形下，將失去一當(dāng)量的有用氟代單元。W0-A-05/042468教導(dǎo)了制備2-二鹵代?；?3-氨基丙烯酸酯的方法，其中使用酰 鹵。由酸制備這些酰氯是復(fù)雜的。此外，由于低沸點，其使用較困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供由氟代羧酸制備2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物的新 的經(jīng)濟上可行的方法，其不具有上述缺點。所述目的根據(jù)本發(fā)明通過制備通式(I)的2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方
法實現(xiàn)其中R1和R2各自獨立地選自Ch12-烷基、c3_8-環(huán)烷基、c2_12-烯基、c2_12-炔基、c6_8-芳 基、C7
-19 -芳基烷基和 -烷基芳基，所述C1 —12_ 焼基、C3—8_ 環(huán)焼基、C2—12- -烯基、C2 -12 -炔基、 C6_8-芳基、c7_19-芳基烷基和c7_19-烷基芳基各自可被選自-R，、-X、-0R，、-SR，、-NR，2、-SiR，3 、-C00R’、-(C = 0)R’、-CN以及-CONR2'的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C^12-烷 基；或者
背景技術(shù)：
6
R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成5-到6-元環(huán)，所述5-到6_元環(huán)可任 選地含有一個或兩個選自0、S和SO2基團的另外雜原子，并且其可被選自-R’、-X、_0R’、-SR ，、-NR，2、-SiR，3、-C00R，、-(C = 0)R，、-CN 以及-CONR2，的一個或更多個基團取代，其中 R，
是氫或Ch2-烷基；Y選自(C = 0) OR3、CN和(C = 0) NR4R5,其中R3、R4和R5各自獨立地選自C1^2-烷 基、C3-S-環(huán)燒基、C2-12~ -烯基、C2 -12_ 塊基、C6-8_ 方基、C7_19" -芳基烷基和C7_19-烷基芳基，所述 Cl—12_ 焼基、C3—8_ 環(huán)焼基、C2—12- -烯基、C2 -12_ 塊基、C6-8_ 方基、C7—19- -芳基烷基和 C7_19_燒基方基 各自可被選自-R，、-X、-0R，、-SR，、-NR，2、-SiR，3、-C00R，、-(C = 0)R，、_CN 以及-C0NR2，_ 的 一個或更多個基團取代，其中R’是氫或Ch2-烷基；以及X1和X2各自獨立地是氟、氯、溴、 氫、C1 -12-焼基、C3-S-環(huán)焼基、C2_12" -烯基、C2 -12_ 塊基、C6-8_ 方基、C7_19" -芳基烷基或C7
-19 fy\s
基芳基，其中上述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基各自可被選自-R’、_ X、-0R，、-SR，、-NR，2、-SiR，3、-C00R，、-(C = 0)R，、_CN 以及 _C0NR2，的一個或更多個基團取 代，其中R’是氫或Ch2-烷基；
其特征在于 式(II)的氟代羧酸
(Π) 其中X1和X2各自如上文所定義；
與式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物


其中R1、R2和Y各自如上文所定義； 以及與式(IV)的酰鹵在堿的存在下反應(yīng) 其中R9 選自 C1 —12_ 焼基、C3—8_ 環(huán)焼基、C2—12_ 烯基、C2 -12_塊基、C6-8_方基、C7—19_方基焼基 或C
7-19 -烷基芳基，所述C1 —12_ 焼基、C3—8_ 環(huán)焼基、C2—12- -烯基、c2_12_炔基、c6_8-芳基、c7_19_芳 基烷基或 c7_19-烷基芳基各自可被選自-R’、-X、-0R’、-SR’、-NR’ 2、_SiR’ 3、-C00R’、-(C = 0)R’、-CN以及-CONR2'的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1J-烷基；Hal是鹵素。出乎意料地，在本發(fā)明條件下能夠以高產(chǎn)率和高純度來制備式(I)的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物，這意味著根據(jù)本發(fā)明的方法不具有現(xiàn)有技術(shù)中所述的缺點。根據(jù)本發(fā)明的方法可通過下述方案(I)解釋 一般定義根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，術(shù)語“鹵素”(X)包括選自氟、氯、溴和碘的那些元素， 優(yōu)選使用氟、氯和溴，特別優(yōu)選使用氟和氯。任選取代的基團可以是單取代的或多取代的，在多取代的情形下，取代基可相同 或不同。被一個或更多個鹵素原子(-X)取代的烷基選自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基 (CHF2)、CF3CH2、C1CH2 λ CF3CCl20根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，烷基是直鏈或支鏈的烴基，其可任選地含有選自0、Ν、 P和S的一個、兩個或更多個雜原子。此外，本發(fā)明的烷基可任選地被選自-R’、鹵素(-X)、 烷氧基(-0R’ )、硫醚或巰基(-SR’ )、氨基(-NR’ 2)、甲硅烷基(_SiR’ 3)、羧基(-C00R’ )、氰 基(-CN)、酰基(-(C = O)R')和酰胺基(-CONR2')的其它基團取代，其中R’是氫或CV12-烷 基，優(yōu)選C2_1(1-烷基，更優(yōu)選C3_8-烷基，其可含有選自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，環(huán)烷基是單環(huán)飽和烴基，其含有3-8個碳環(huán)原子并且 可任選地含有選自0、N、P和S的一個、兩個或更多個雜原子。此外，本發(fā)明的環(huán)烷基可任 選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’ )、硫醚或巰基(-SR’ )、氨基(-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR' 3)、羧基(-C00R’ )、氰基(-CN)、?；?-(C = 0)R’)和酰胺基(-CONR2')的其它基 團所取代，其中R’是氫或Ch2-烷基，優(yōu)選C2,-烷基，更優(yōu)選C3_8-烷基，其可含有選自N、 0、P和S的一個或更多個雜原子。特別地，此定義包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的含義。CV12-烷基的定義包括本文針對烷基所定義的最大范圍。具體地，此定義包括例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基 丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基的含義。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，烯基是直鏈或支鏈的烴基，其含有至少一個單不飽和 度(雙鍵)并且可任選地含有一個、兩個或更多個單不飽和度或雙不飽和度，或含有選自0、 N、P和S的一個、兩個或更多個雜原子。此外，本發(fā)明的烯基可任選地被選自-R’、鹵素(-X)、 烷氧基(-0R’ )、硫醚或巰基(-SR’ )、氨基(-NR’ 2)、甲硅烷基(_SiR’ 3)、羧基(-C00R’ )、氰
方案(
8基(-CN)、酰基(-(C = O)R')和酰胺基(-CONR2')的其它基團取代，其中R’是氫或CV12-烷 基、優(yōu)選C2_1(1-烷基、更優(yōu)選C3_8-烷基，其可含有選自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。C2_12-烯基的定義包括本文針對烯基所定義的最大范圍。具體地，此定義包括例如 乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯 基、丁 -3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯 基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯 基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯 基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基 ’癸-1-烯 基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯 基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯基、十一碳-4-烯基、十一 碳-5-烯基、i^一碳-6-烯基、i^一碳-7-烯基、i^一碳-8-烯基、i^一碳-9-烯基、i^一 碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、十二碳-4-烯基、十二 碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7-烯基、十二碳-8-烯基、十二碳-9-烯基、十二 碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁 -1，3- 二烯基、戊-1，3- 二烯基的含義。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，環(huán)烯基是單環(huán)非芳香族烴基，其含有3-8個碳環(huán)原子 和至少一個雙鍵，并且其可任選地含有選自0、N、P和S的一個、兩個或更多個雜原子。此 外，本發(fā)明的環(huán)烯基可任選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’)、硫醚或巰基(-SR’)、 氨基(-NR’ 2)、甲硅烷基(_SiR’ 3)、羧基(-C00R’ )、氰基(-CN)、?；?-(C = 0)R’)和酰胺 基(-CONR2')的其它基團取代，其中R’是氫或Ch2-烷基、優(yōu)選C2,-烷基、更優(yōu)選C3_8-烷 基，其可含有選自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。特別地，此定義包括例如環(huán)戊烯-1-基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)庚-1，3- 二烯-1-基。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，炔基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基，其含有至少一個雙 不飽和度(三鍵)，并且其可任選地含有一個、兩個或更多個單不飽和度或雙不飽和度，或 者可以任選地含有選自0、Ν、Ρ和S的一個、兩個或更多個雜原子。此外，本發(fā)明的炔基可任 選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’ )、硫醚或巰基(-SR’ )、氨基(-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR' 3)、羧基(-C00R’ )、氰基(-CN)、?；?-(C = 0)R’)和酰胺基(-CONR2')的其它基 團取代，其中R’是氫或直鏈、支鏈或環(huán)狀的Ch2-烷基，其可含有選自Ν、0、Ρ和S的一個或 更多個雜原子。C2_12-炔基的定義包括本文針對炔基所定義的最大范圍。具體地，此定義包括例如 乙炔基(acetylenyl)；丙炔基和丙_2_炔基。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，芳基是芳香族烴基，其可含有選自0、N、P和S的一 個、兩個或更多個雜原子，并且可任選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’)、硫醚或巰基 (-SR，)、氨基(_NR，2)、甲硅烷基(_SiR，3)、羧基(-C00R，)、氰基(-CN)、?；?-(C = O)R') 和酰胺基(-CONR2')的其它基團取代，其中R’是氫或CV12-烷基、優(yōu)選C2_1(l-烷基、更優(yōu)選 C3_8_烷基，其可含有選自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。C5_18芳基的定義包括本文針對具有5-18個骨架原子的芳基所定義的最大范圍，其 中碳原子可被雜原子替代。具體地，此定義包括例如環(huán)戊二烯基、苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛四 烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異 噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪 唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2， 4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和 1,3,
4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、 1,3,4-三唑-1-基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，
5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基的含義。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，芳基烷基(芳烷基)是被芳基取代的烷基，其可具有 C1^8-亞烷基鏈并且可以在芳基骨架或亞烷基鏈中被選自0、Ν、Ρ和S的一個或更多個雜原子 取代，和任選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’)、硫醚或巰基(-SR’)、氨基(-NR’ 2)、 甲硅烷基(_SiR’ 3)、羧基(-C00R’ )、氰基(-CN)、?；?-(C = 0)R’)和酰胺基(_C0NR2’ ) 的其它基團取代，其中R’是氫或CV12-烷基、優(yōu)選C2_1(l-烷基，更優(yōu)選C3_8-烷基，其可含有選 自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。C7_19_芳烷基的定義包括本文針對在骨架和亞烷基鏈中總共具有7-19個原子的芳 基烷基所定義的最大范圍。具體地，此定義包括例如芐基和苯乙基的含義。根據(jù)本發(fā)明，除非另外定義，烷基芳基(烷芳基)是被烷基取代的芳基，其可具有 C1^8-亞烷基鏈并且可以在芳基骨架或亞烷基鏈中被選自0、Ν、Ρ和S的一個或更多個雜原子 所取代，和任選地被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-0R’)、硫醚或巰基(-SR’)、氨基(_NR’2)、 甲硅烷基(_SiR’ 3)、羧基(-C00R’ )、氰基(-CN)、?；?-(C = 0)R’)和酰胺基(_C0NR2’ ) 的其它基團取代，其中R’是氫或CV12-烷基、優(yōu)選C2_1(l-烷基、更優(yōu)選C3_8-烷基，其可含有選 自N、0、P和S的一個或更多個雜原子。C7_19-烷基芳基的定義包括本文針對在骨架和亞烷基鏈中總共具有7-19個原子的 烷基芳基所定義的最大范圍。具體地，此定義包括例如甲苯基、2，3_ 二甲基苯基、2，4_ 二甲 基苯基、2，5_ 二甲基苯基、2，6_ 二甲基苯基、3，4_ 二甲基苯基或3，5_ 二甲基苯基的含義。烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基可另外含有選自Ν、0、Ρ和S的(除非另外 定義)一個或更多個雜原子。在這種情形下，雜原子替代編號指定的碳原子。本發(fā)明化合物可任選地以不同的可能異構(gòu)形式的混合物形式存在，尤其是立體異 構(gòu)體，例如E型和Z型、蘇型和赤型異構(gòu)體，還包括光學(xué)異構(gòu)體，合適時，還包括互變異構(gòu)體。 本文公開并要求保護所有的E型和Z型異構(gòu)體、蘇型和赤型異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，這些異 構(gòu)體的任何混合物以及可能的互變異構(gòu)體形式。二烷基氨基丙烯酸衍生物(III)在本發(fā)明的制備方法中用作起始物料的二烷基氨基丙烯酸衍生物一般性由式 (III)限定。 在該式中，R1和R2各自獨立地選自C1^2-烷基、C3_8_環(huán)烷基、C2_12_烯基、C2_12_炔基、C6_8_芳基、C7
-19 -芳基烷基和 -烷基芳基，所述C1 —12_ 焼基、C3—8_ 環(huán)焼基、C2—12- -烯基、C2 -12 -炔基、 C6_8-芳基、c7_19-芳基烷基和c7_19-烷基芳基各自可被選自-R，、-X、-0R，、-SR，、-NR，2、-SiR，3 、-C00R’、-(C = 0)R’、-CN以及-CONR2'的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C^12-烷 基；或者R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成5-到6-元環(huán)，所述5-到6_元環(huán)可任 選地含有選自0、s和SO2基團的一個或兩個另外的雜原子；Y可選自(C = 0)0R3、CN和(C = 0)NR4R5，其中R3、R4和R5各自獨立地選自CV12-烷 基、C3-S-環(huán)燒基、C2-12~
-烯基、C2 -12_ 塊基、C6-8_ 方基、C7_19" -芳基烷基和C7_19-烷基芳基，所述 Ci-12~ 焼基、C3-S-環(huán)焼基、C2_12" -烯基、C2 -12_ 塊基、C6-8_ 方基、C7_19" -芳基烷基和C7 -19-燒基方 基各自可被選自-R，、-X、-0R，、-SR，、-NR，2、-SiR，3、-C00R，、-(C = 0)R，、_CN 以及-CONR2' 的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或Ch2-烷基。優(yōu)選地，R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，或者R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)或嗎啉環(huán)；Y可選自(C = 0)0R3，其中R3選自甲基、乙基、正丙基和異丙基。更優(yōu)選地，R1和R2各自可以是甲基，以及Y 可以是-(C = 0) OC2H5。根據(jù)本發(fā)明適用的二烷基氨基丙烯酸酯的實例是3- (N, N- 二甲基氨基)丙烯酸甲 酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲 基氨基)丙烯腈、N，N-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺以及N，N-二乙基-3-(N， N-二甲基氨基)丙烯酰胺，特別優(yōu)選的是3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯。之前在現(xiàn)有技術(shù)例如EP-A-O 608 725中已經(jīng)描述了制備二烷基氨基丙烯酸酯的 方法。在現(xiàn)有技術(shù)例如Rene等人的Synthesis (1986)，(5)，419-420中已經(jīng)描述了制備
二烷基氨基丙烯腈的方法。必要時，可通過例如蒸餾來純化二烷基氨基丙烯酸衍生物。然而，這在本發(fā)明的反 應(yīng)中通常不需要。所用的二烷基氨基丙烯酸衍生物與氟代羧酸的摩爾比可以是例如0.5-3、優(yōu)選 0. 8-2、更優(yōu)選 1. 0-1. 5。氟代羧酸(II)本發(fā)明中所用的氟代羧酸是通式(II)的化合物其中X1和X2各自獨立地是氟、氯、溴、氫、CV12-烷基、C^12-鹵代烷基、C5_8_芳基、C7_19_烷
11基芳基或(7_19-芳基烷基，優(yōu)選氫、氟和氯、C2_8_烷基、C2_8_鹵代烷基，更優(yōu)選氟、氯、氫、 C3_6_ 烷基、CF3 和 CF2H。根據(jù)本發(fā)明適用的氟代羧酸的實例是三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯氟乙 酸、2，3，3，3-四氟丙酸、2，2，3，3-四氟丙酸、2，2-二氟丙酸、五氟丙酸、2，3，3，4，4，4-六氟 丁烷羧酸。酰鹵(IV)上述氟代羧酸與二烷基氨基丙烯酸衍生物在式(IV)的酰鹵的加入下反應(yīng)。 在式(IV)中，R9選自Ch2-烷基、C5_18_芳基、C7_19_烷基芳基和C7_19_芳基烷基或 雜芳基、優(yōu)選c2_8-烷基、更優(yōu)選c3_6-烷基，Hal選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和溴，更優(yōu)選氯。根據(jù)本發(fā)明適用的酰鹵的實例是乙酰氯、新戊酰氯、異戊酰氯和苯甲酰氯。所用的式(IV)的酰鹵與式(II)的氟代羧酸的摩爾比可以是例如0.5-5、優(yōu)選 1-3、更優(yōu)選 2-2. 5。堿根據(jù)本發(fā)明的方法是在堿的存在下進行的。合適的堿是例如叔氮堿例如叔胺、取 代的或未取代的吡啶和取代的或未取代的喹啉；堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸氫鹽 或碳酸鹽和其它的無機含水堿。優(yōu)選使用叔胺、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的 喹啉、或取代的或未取代的咪唑，以及通式(V)的那些化合物NRloR11R12 (V)其中R10^R11和R12各自獨立地是CV12-烷基、C6_18_芳基、C7_19_烷基芳基或C7_19_芳基烷 基，或在每種情形下，兩個基團還可一起構(gòu)成5-8元N-雜環(huán)基的一部分，或所有三個基團可 一起構(gòu)成每個環(huán)具有5-9個環(huán)原子的N-雜雙環(huán)基或N-三環(huán)基的一部分，其還可任選地含 有其它雜原子，例如氧。通式(V)的堿的優(yōu)選實例是三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、三正丙基胺、三正 丁基胺、三正己基胺、三環(huán)己基胺、N-甲基環(huán)己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基 哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲 基-5-乙基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基咪 唑、乙基咪唑、丁基咪唑、喹哪啶、N，N, N, N-四甲基乙二胺、N，N- 二甲基-1，4- 二氮雜環(huán)己 烷、N，N-二乙基-1，4-二氮雜環(huán)己烷、1，8_雙(二甲基氨基)萘、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、 二氮雜二環(huán)壬烷(DBN)和二氮雜二環(huán)十一烷(DBU)。優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，碳 酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉 和碳酸氫鉀。無機堿可任選地以濃度為10-40%的水溶液的形式使用。特別優(yōu)選使用三乙胺、三丁胺、甲基咪唑、丁基咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡 啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、氫氧化鈉或氫氧化鉀。所用的堿與氟代羧酸的摩爾比可以是例如0. 5-10、優(yōu)選1-8、更優(yōu)選1. 5_6。
12
使用更大量的堿是可行的，但是是不經(jīng)濟的。根據(jù)本發(fā)明的方法在例如-30至130°C、優(yōu)選10至60°C的溫度下進行。根據(jù)本發(fā)明的方法通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進行。但是，能夠在升高的壓力或在真空下 進行。溶劑所述反應(yīng)可以在本體中或在溶劑中進行。優(yōu)選反應(yīng)在溶劑中進行。合適的溶劑 例如選自脂肪族烴和芳香族烴，例如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代，例 如亞甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟代苯、氯代苯或二氯代苯；醚，例如二乙 醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二乙二醇二甲醚、二甲基乙二醇或THF ； 腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；DMF、N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選甲苯。在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選實施方案中，首先將堿和氟代羧酸加入到溶劑中 或?qū)A加入到氟代羧酸的本體中，然后加入二烷基氨基丙烯酸衍生物并與羰基氯混合。還 可首先將堿和羰基氯加入到溶劑中或?qū)A加入到碳基氯的本體中，然后加入二烷基氨基丙 烯酸衍生物并與氟代羧酸混合。在本發(fā)明的另一個實施方案中，首先將堿和氟代羧酸加入到溶劑中或?qū)A加入到 氟代羧酸的本體中，然后加入羰基氯并與二烷基氨基丙烯酸衍生物混合。或者，堿還可替代溶劑。尤其是在所用堿的鹽在主要的反應(yīng)條件下也是液體時，優(yōu) 選用堿替代溶劑。為了處理產(chǎn)物，所述步驟可以為例如除去任何沉淀的鹽(例如通過過濾、離心或 沉降并傾析)，以或者直接使得由此所得的反應(yīng)溶液進一步反應(yīng)或者通過濃縮(優(yōu)選至干 燥)獲得2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物。適當(dāng)時，所得的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍 生物還可通過蒸餾純化?？赏ㄟ^向反應(yīng)混合物中加入水并隨后進行相分離來實現(xiàn)進一步處 理產(chǎn)物的方法。在以下實施例中描述用于制備2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物的根據(jù)本發(fā)明的 方法，所述實施例進一步舉例說明以上描述的內(nèi)容。然而，所述實施例不應(yīng)當(dāng)解釋為限制方 式。制備實施例實施例1在室溫下，首先向32. 7g三乙胺在60ml甲苯中的溶液中加入11. 6g 二氟乙酸， 然后加入14. 35g 二甲基氨基丙烯酸乙酯。將28g三甲基乙酰氯計量加入該溶液中，在室 溫下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入30ml水中，除去有機相，用20ml水清洗所述有機相， 再次用IOml甲苯萃取合并的水相一次。減壓下濃縮合并的有機相。得到21g(理論值的 94%)2-( 二氟乙酰基)-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯。實施例2在室溫下，首先向17. 8g三乙胺在50ml甲苯中的溶液中加入5. 7g三氟乙酸，然 后加入7. 23g 二甲基氨基丙烯酸乙酯。將14g三甲基乙酰氯計量加入該溶液中，在室溫下 攪拌6小時。將反應(yīng)混合物倒入20ml水中，除去有機相，用20ml水清洗所述有機相，再次 用IOml甲苯萃取合并的水相一次。在減壓下濃縮合并的有機相。得到10. 7g(理論值的 90%)2-(三氟乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
實施例3在室溫下，首先向17. 8g三乙胺在50ml甲苯中的溶液中加入4. 8g 二氟乙酸，然后 加入7. 23g 二甲基氨基丙烯酸乙酯。將16. 3g苯甲酰氯計量加入該溶液中，在室溫下攪拌6 小時。過濾反應(yīng)混合物并倒入30ml水中，除去有機相，用20ml水清洗所述有機相，再次用 IOml甲苯萃取合并的水相一次。減壓下濃縮合并的有機相。得到2-( 二氟乙?；?-3-( 二 甲基氨基)丙烯酸乙酯，收率81%。實施例4在室溫下，首先向298g 1-甲基-IH-咪唑在560ml甲苯中的溶液中加入97g 二氟 乙酸，然后加入144g 二甲基氨基丙烯酸乙酯。將304g三甲基乙酰氯計量加入該溶液中，在 室溫下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，相分離，下部相用50ml甲苯萃取一次，減壓濃縮合并的有 機相。得到2-( 二氟乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯，收率91%。
權(quán)利要求
一種制備通式(I)的2 氟?；?3 氨基丙烯酸衍生物的方法其中R1和R2各自獨立地選自C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基和C7 19 烷基芳基，所述C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基和C7 19 烷基芳基各自可被選自 R’、 X、 OR’、 SR’、 NR’2、 SiR’3、 COOR’、 (C＝O)R’、 CN以及 CONR2’的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1 12 烷基；或者R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成5 到6 元環(huán)，所述5 到6 元環(huán)可任選地含有選自O(shè)、S和SO2基團的一個或兩個另外的雜原子，并且其可被選自 R’、 X、 OR’、 SR’、 NR’2、 SiR’3、 COOR’、 (C＝O)R’、 CN以及 CONR2’的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1 12 烷基；Y選自(C＝O)OR3、CN和(C＝O)NR4R5，其中R3、R4和R5各自獨立地選自C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基和C7 19 烷基芳基，所述C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基和C7 19 烷基芳基各自可被選自 R’、 X、 OR’、 SR’、 NR’2、 SiR’3、 COOR’、 (C＝O)R’、 CN以及 CONR2’的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1 12 烷基；以及X1和X2各自獨立地是氟、氯、溴、氫、C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基或C7 19 烷基芳基，其中上述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基各自可被選自 R’、 X、 OR’、 SR’、 NR’2、 SiR’3、 COOR’、 (C＝O)R’、 CN以及 CONR2’的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1 12 烷基；其特征在于式(II)的氟代羧酸其中X1和X2各自如以上所定義；與式(III)的3 氨基丙烯酸衍生物其中R1、R2和Y各自如以上所定義；以及與式(IV)的酰鹵在堿的存在下反應(yīng)其中R9選自C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基或C7 19 烷基芳基，所述C1 12 烷基、C3 8 環(huán)烷基、C2 12 烯基、C2 12 炔基、C6 8 芳基、C7 19 芳基烷基或C7 19 烷基芳基各自可被選自 R’、 X、 OR’、 SR’、 NR’2、 SiR’3、 COOR’、 (C＝O)R’、 CN以及 CONR2’的一個或更多個基團取代，其中R’是氫或C1 12 烷基；Hal是鹵素。FPA00001161664200011.tif,FPA00001161664200021.tif,FPA00001161664200022.tif,FPA00001161664200023.tif
2. 一種制備通式(I)的2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方法O)其中R1和R2各自獨立地選自CV12-烷基、C5_18-芳基、C7_19-烷基芳基或C7_19-芳基烷基，或者 R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成5-到6-元環(huán)，所述5-到6-元環(huán)可任選地 含有選自0、S和SO2基團的一個或兩個另外的雜原子； 其中R3、R4和R5各自獨立地選自C1^12-烷基、 C5-I8-方基、C7—19_焼基方基禾口 C7—19_方基焼基，以及X1和X2各自獨立地是氟、氯、溴、氫、Ch12-烷基、CV12-鹵代烷基、c5_18-芳基、c7_19-烷基 芳基或C7-19_方基焼基， 其特征在于 式(II)的氟代羧酸(H)其中X1和X2各自如以上所定義， 與式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物 其中R1、R2和Y各自如以上所定義； 以及與式(IV)的酰鹵在堿的存在下反應(yīng) 其中R9是CV12-烷基、C3_8-環(huán)烷基、Ch2-鹵代烷基、C5_18-芳基或C7_19-芳基烷基，以及 Hal是鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，或者 R1和R2可以和其所鍵合的氮原子一起形成哌啶環(huán)或吡咯烷環(huán)； Y選自(C = 0) 0R3，其中R3選自甲基、乙基、正丙基和異丙基； X1和X2各自獨立地選自氟、氯、溴和氫； Hal是氯或溴； R9選自C1 —12_焼基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中 R1和R2各自是甲基，Y 是(C = 0) OC2H5 ； X1是氟； X2是氫； Hal是氯，以及 R9是甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述氟代羧酸選自三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯 乙酸、氯氟乙酸、2，3，3，3_四氟丙酸、2，2，3，3_四氟丙酸、2，2-二氟丙酸、五氟丙酸、2，3，3， 4,4,4-六氟丁烷羧酸。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中二烷基氨基丙烯酸衍生物選自3-(N，N-二甲基 氨基)丙烯酸甲酯、3_(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、 3-(N，N-二甲基氨基)丙烯腈、N，N-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺以及N，N_ 二 乙基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所用的所述二烷基氨基丙烯酸衍生物與氟代羧 酸的摩爾比為0. 5-3。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中酰氯選自乙酰氯、新戊酰氯、異戊酰氯和苯甲酰氯。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所用的所述酰氯與氟代羧酸的摩爾比為0.5-5。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述堿選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、 三正丙基胺、三正丁基胺、三正己基胺、三環(huán)己基胺、N-甲基環(huán)己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲 基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲 基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、 喹啉、甲基咪唑、乙基咪唑、丁基咪唑、喹哪啶、N，N, N, N-四甲基乙二胺、N，N-二甲基-1， 4_ 二氮雜環(huán)己烷、N, N-二乙基-1，4-二氮雜環(huán)己烷、1，8_雙(二甲基氨基)萘、二氮雜二 環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烷(DBN)和二氮雜二環(huán)i^一烷(DBU)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使氟代羧酸與二烷基氨基丙烯酸衍生物和酰鹵反應(yīng)來制備2-氟?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方法。
文檔編號C07C229/30GK101903333SQ200880122173
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者于爾根·維舍邁爾, 延斯-迪特馬爾·海因里希, 托馬斯·沃爾納, 諾貝特·呂, 邁克爾·多克納 申請人:拜耳作物科學(xué)股份公司