專利名稱：：一類具有抗腫瘤活性的黃酮化合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類漢黃芩素衍生物的黃酮類化合物，該類黃酮類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。
背景技術：
：漢黃芩素是天然產(chǎn)物黃芩中的一個黃酮類化合物。黃芩為唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorgi)的干燥根，主要分布于我國的北部各省，以東北和華北的資源最為豐富，是我國的傳統(tǒng)中藥，它的抗菌、消炎、解毒、排毒和清熱燥濕等功效早就為人所知。另外，黃芩尚有抗乙肝病毒、抗血栓形成、抗半乳糖性白內障等功效?，F(xiàn)代藥理研究認為黃苳能通過誘導凋亡和刺激NOS(nitricoxidesynthase,—氧化氮合酶)活性促使巨噬細胞產(chǎn)生NO等途徑抗腫瘤細胞增殖(CoboJM,GarciaCaneroR,ValdezJGetal"AttenuationofapoptocicDNAfragmentationbyamiloride.JCe///Ty^/o/,1998，175:59-67)。最近生物活性研究表明，漢黃芩素有抗血管平滑肌細胞增殖活性；抑制LPS誘導的NO和PGE-2的產(chǎn)生從而有抗氧化的活性；有效抑制HBV表面抗原的抗乙肝病毒活性；此外漢黃芩素能激活caspase-3的級聯(lián)反應，誘導腫瘤細胞凋亡。在HL-60細胞實驗中(MTT測定)，漢黃芩素(WOG)對HL-60有顯著的濃度依賴型(20，40，80pMforl2h)抑制作用；隨著濃度增大，抑制作用也越強。同時也會破壞其染色體DNA。而且進一步證實這種抑作用是通過caspase-3(Woan-RouhLee,Shing-ChuanShen，Hui-YiLinetal;5/oc/zew.ca//Vza/Twoco/ogy,2002,63:225-236)。
發(fā)明內容本發(fā)明公開了一類具有抗腫瘤活性的漢黃苓素衍生物的黃酮類化合物。本發(fā)明用漢黃苳素為起始原料，經(jīng)氧烴化、氮烴化等反應制備了一系列新的黃酮類化合物，這些化合物具有較強的抗腫瘤活性。本發(fā)明的黃酮類化合物結構如下其中Rs、Rs、R7或R8可代表相同基團也可代表不同基團，各自獨立地代表H、dC6取代烴基；dC6取代烴基中的取代基是H、鹵素、硝基、氨基、取代氨基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基；所述取代氨基為RiNH或R!R2N，其中R,或R2為d-"的烴基，R!、R2可以是各自獨立，Ri和R2還可以連接成環(huán)狀或者通過1~3個雜原子連接成環(huán)狀；R5、Re、R7或R8還各自獨立地代表取代的苯基，取代的苯基中的取代基是H、F、Cl、Br、I、Cwo烷基、羥基、Qdo烷氧基、硝基或氨基；R5、R6、R7或R8還各自獨立地代表取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的3-7元的飽和雜環(huán)基或4-7元的芳香雜環(huán)基；取代的雜環(huán)基中取代基是H、F、Cl、Br、I、dCu)烷基、羥基、ddo烷氧基、硝基或氨基；X代表H、鹵素、ddo烴基、鹵素取代的C,Ck)烴基、硝基、氨基、腈基、羥基或C廣dn烷氧基。Rs優(yōu)選表示H、C廣C6的烷基、鹵素或羥基取代的d-C4的垸基。R5進一步優(yōu)選H或甲基。R6優(yōu)選表示H、dC7的垸基或C2C7烯基。R6進一歩優(yōu)選H、甲基、乙基、異丙基或異戊烯基。R7優(yōu)選表示H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、取代氨基取代的C廣Cs烷基，其中取代氨基為甲基哌嗪、哌嗪、嗎啡啉基、哌啶基、四氫吡咯基、R4R2N，其中R,、R2為H或C1C6的烴基。R7進一步優(yōu)選甲基哌嗪、哌嗪、嗎啡啉、哌啶、四氫吡咯、N,N-二乙氨基或N,N-二羥乙基氨基取代的C2-C4的烷基。R8優(yōu)選表示H、Q-C6的烷基、鹵素或者羥基取代的d-C4的垸基。R8進一步優(yōu)選H或甲基。X優(yōu)選代表H、鹵素、甲基、乙基、硝基、氨基、腈基、羥基、甲氧基或乙氧基。本發(fā)明中部分化合物如下，括號中是其代號5-羥基-7，8-二甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-101)5-羥基-7-乙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-102)5-羥基-7-丙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-103)5-羥基-7-異丁氧基-8-甲氧基-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-104)5-羥基-7-烯丙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-105)5-徑基-7-(3—甲基一2一丁烯氧基)-8—甲氧基—2—苯基—4H—l-苯并吡喃-4-酮(LYG-106)5-羥基-7-節(jié)氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-107)5_羥基_8-甲氧基-7-(3-溴丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-201)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)—2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-202)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(嗎啡啉-l-基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-203)5_羥基-8_甲氧基-7-(3-(N,N-二(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2-苯基-4&1-苯并吡喃-4-酮(LYG-204)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-l-基)丙氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-205)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-206)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(N，N-二乙胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-207)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(節(jié)胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-208)5-羥基-8-甲氧基-7-(3-(對甲氧苯胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-209)5，8-二甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-210)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)—2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-301)5—羥基-8-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁氧基)—2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-302)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(嗎啡啉-l-基)丁氧基)-2-苯基-41^1-苯并吡喃-4-酮(LYG-303)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(N,N-一(2-羥基乙基)胺基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-304)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(四氫吡咯-l-基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-305)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(哌卩定-l-基)丁氧基)—2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-306)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(N，N-二乙胺基)丁氧基)-2-苯基-41-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-307)5-羥基-8-甲氧基-7-((4-芐胺基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-308)5-羥基-8-甲氧基-7-((4-苯胺基)丁氧基)-2-苯基-413-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-309)5，8-二甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪小基)丁氧基)-2-苯基-4^1-苯并吡喃-4-酮(LYG-310)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(4—甲氧苯胺基)丁氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-311)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)-2-(4-硝基苯基)-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-401)5-羥基-8-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁氧基)-(4-硝基苯基)-4^1-苯并吡喃-4-酮(LYG-402)5，7-二羥基-8-甲氧基一6—甲基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-501)5，7-二羥基-8-甲氧基一6—烯丙基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-502)5，7-二羥基-8-甲氧基一6—(3—甲基一2—丁烯基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-503)5，7-二羥基-8-甲氧基一6—芐基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-504)上述化合物對應的化學結構如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明化合物可以和藥學上可接受的鹽結合成鹽。藥學上可以接受的鹽可以用有機或無機堿形式。例如與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)或有機堿和N-四垸基銨鹽(如N-四丁基銨)成鹽。對于具有堿性基團的式(I)化合物，則可以由有機或無機酸成鹽。例如可以由鹽酸、硫酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、杏仁酸、蘋果酸、樟腦磺酸以及類似的已知可以接受的酸形成鹽。本發(fā)明化合物化合物也可以采用制成酯、氨基甲酸酯和其他前藥形式，當以這種形式給藥時，其在體內轉變?yōu)榛钚孕问狡鹦?。本發(fā)明還公開了一種藥用組合物，其中含有有效量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽和藥學上可接受的載體。本文中所述的部分化合物可用作制備本發(fā)明的其他化合物的中間體。本發(fā)明的化合物可用下列方法制備得到R,、R2、R5、R7、Rs的定義同前，Y代表氯或者溴原子。根據(jù)不同的取代基選取對應的原料按上述方法制備即可。本發(fā)明的化合物以數(shù)項標準藥理學檢驗規(guī)程進行評價，結果表明本發(fā)明化合物具有顯著抗腫瘤活性并且可作為抗腫瘤藥?；谒鰳藴仕幚韺W檢驗程序評價中所顯示的活性，本發(fā)明化合物因而可以用于抗腫瘤領域，優(yōu)選乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌和白血病等疾病的治療。本發(fā)明化合物可以作為前藥在體內發(fā)揮作用。通過化學反應或代謝的結果，本發(fā)明化合物可以被轉變成可用于治療腫瘤的化合物。本發(fā)明化合物可以單獨或與一種或一種以上的藥學上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，可以用口服劑型給藥，如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑等。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05%至90%重量的活性成分，更常見約15%至60%之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001100mg/kg/天，也可根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。對于腫瘤的治療，可將本發(fā)明化合物與其他抗腫瘤物質或放射治療聯(lián)合應用。這些其他物質或放射治療可以與本發(fā)明化合物同時或在不同時間給予。這些聯(lián)合治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用并且能改善作用效果。例如，可將本發(fā)明化合物與以下藥物聯(lián)合使用有絲分裂抑制劑(如紫杉醇或長春堿)、烷化劑(如環(huán)磷酰胺或順鉑)、抗代謝藥(如5-氟尿嘧啶或羥基脲)、DNA插入劑(如阿霉素)、拓撲異構酶抑制劑(如喜樹堿)。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學試驗方法及活性數(shù)據(jù)體外抗人結腸癌細胞(HT-29、HCT-8)、肝癌細胞(Bcl-7402)、非小細胞肺癌(A549)和乳腺癌(MCF-7)的活性測定。平板打孔法測定KB和HT-29腫瘤細胞抑制活性,實驗方法如下取對數(shù)生長期細胞培養(yǎng)于96孔培養(yǎng)板內，每孔100(含1000-1200個腫瘤細胞)，次日，給藥組加入含有不同濃度化合物，每藥設4-5個劑量組，每組至少設3個平行孔。對照組加入與化合物等體積的溶劑，置5。/。C02溫箱中于37。C培養(yǎng)，4d后棄去培養(yǎng)液，每孔加入200pL0.2o/。MTT溶液，37'C保溫4h.，棄去上清液，每孔加入DMSO150pL溶解甲簪顆粒，輕度振蕩后，用酶標儀，在參考波長450nm，檢測波長570nm條件下測定光密度(OD)。以溶劑對照處理的腫瘤細胞為對照組，以拓撲異構酶抑制劑喜樹堿和JDC-108作為對照藥品。測量結果用以下公式計算藥物對腫瘤細胞的抑制率袖wt對照組平均OD值-給藥組平均OD值_抑制率=-x100%對照組平均OD值由所得細胞抑制率使用LOGIT法進而計算化合物ICso數(shù)值。試驗結果顯示，本發(fā)明的化合物均具有較強的抗腫瘤活性，其活性強于漢黃苳素，化合物的試驗結果見表l。表1本發(fā)明化合物對各種腫瘤細胞的抑制作用(IC5oO;M))<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>具體實施例方式實施例15-羥基-7，8-二甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-101)氮氣保護下，將漢黃芩素0.4g(1.4mmo1)和10mL無水丙酮加入反應瓶，攪拌溶解后加入0.2g(l.lequiv)碳酸鉀，O.lmL(l.lequiv)碘甲烷。加熱回流'TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=20:1。產(chǎn)品為黃色固體。mp185°C186°C。IR(KBr):3451，2975，1664,1621,1589，1450，1377,1277,1124,1036,815,576cm"'H-NMR(300顧z,CDCl3),S:3.96(3H,s,7-OCH3),3.95(3H,s,8-OCH3),6.44(1H,s，Ar-H)，6.68(1H,s,-CH=),7.56(3H,tn,Ar畫H),7.94(2H,m，Ar-H),12.57(1H,s,5-0H)ppmMS(EI)m/z:298[M]+，283，255,181，153E.Anal.:C(%):68.42，H(%)4.35(理論值C(%):68.45,H(%)4.73)Formula:C17H14O3實施例25-羥基-7-乙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-102)按照LYG-01的制備方法，用0.2mL(過量)溴乙烷替換碘甲垸其余操作同。得產(chǎn)品為黃色固體。mp192°C193°C。IR(KBr):3409,2975，1664,1622,1589,1377，1335,1124,1029,840，815,576cm—1'H-NMR(300MHz,CDCl3),S:1.51(3H，t,-CHrCH2,J=21Hz),3.94,(3H,s，8-OCH3),4.19(2H,m，7-OCH2-CH3，J=21Hz),6.42(1H,s，Ar-H),6.67(1H，s,-CH=)，7.56(3H,m,Ar-H),7.94(2H,m,Ar鄰，12.55(1H,s，5-OH)ppmMS(EI)m/z:312[M],297,269,241,153，139,102E.Anal.:C(%):70.10,H(%)5.77(理論值C(%):69.22，H(%):5.16)Formula:Ci8Hi603實施例35-羥基-7-丙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-103)按照LYG-01的制備方法，用溴丙烷替換碘甲烷，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp200°C202°C。IR(KBr):3409，3074,2960，1660,1621,1589，1377，1277,1125,1036,817,cm"'H-NMR(300MHz，CDCl3)，S:1.09(3H，t,-CH3-CH2，J=14.7Hz),1.91(2H,m，-CH2-CH2-CH3，J產(chǎn)14.7Hz，J2=12.9Hz)，3.94,(3H,s,8-OCH3)，4.19(2H,t，7-。CH2-CH2-CH3，J=12.9Hz)，6.42(IH，s，Ar-H)，6.67(1H，s,-CH=),7.56(3H，m，Ar-H),7.94(2H,m,Ar-H),12.54(1H,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:326[M]+,311,269，241，153，139，102E.Anal.:C(%):70.10,H(%)5.77(理論值C(%):69.93,H(°/。)5.56)Formula:C19H19O5實施例45-羥基-7-異丁氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-104)按照LYG-01的制備方法，用溴代異丁烷替換碘甲烷，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp210。C212。C。IR(KBr):3409，2953,1664,1614,1587,1512,1379,1276，1111,1012,807,574cm"iH扁NMR(300MHz,CDCl3),S:1.09(3H，d，J=6.9Hz,-CH3-CH),1.54(3H，d，J=6.9Hz,-CH3-CH),2.21,(1H，m,J尸6.9Hz，J2=23.7Hz,-OCH2-CH-(CH3)2),3.85(2H,d,J=23.7Hz,7-OCH2)，3.94(3H,s，8-OCH3),6.41(1H,s,Ar-H),6.67(1H,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.94(2H,m,Ar-H),12.53(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:340[M]+,325,269,241，139，102E.Anal.C(%):70.35,H(Q/。)5.91(理論值C(%):70.57,H(%)5.92)Formula:C20H20O5實施例55-羥基-7-烯丙氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-105)按照LYG-01的制備方法，用烯丙基溴替換碘甲烷，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp197°C199°C。IR(KBr):3437,2934,1661,1617,1589,1375,1335,1273,1198,1032,817,684cm-1'H扁NMR(300MHz，CDCl3),S:3.96(3H，s，8-OCH3),4.69(2H，d，J=5.1Hz,7-OCH2-CH=)，5.40(2H,dd,Ji=10.5Hz,J2=17.1Hz,-CH=CH2)，6.15(1H,m，J「10.5Hz,J2=17.1Hz,J3=5.1Hz,-OCH2-CH=CH2)，6.42(1H,s,Ar-H),6.68(1H，s，-CH=)，7.56(3H,m，Ar-H)，7.94(2H,m,Ar-H),12.53(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:324[M]+,309,281,267，255,239,207，169,153,139,119,102,97E.Anal.:C(%):70.10,H(%)5.01(理論值C(%):70.36,H(%)4.97)Formula:C19H16O5實施例65-羥基-7-(3—甲基一2—丁烯氧基)-8-甲氧基-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-106)按照LYG-01的制備方法，用異戊烯基溴替換碘甲烷，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp220。C222。C。IR(KBr):3437,2944，1661,1618，1509，1375,1335,1273,1112,1032,684,574cm-1JH-NMR(300MHz，CDCl3)，S:1,79(6H，d，J=10.2Hz，(-CH3)2-CH=)，3.93(3H，s,8-OCH3)，4.66(2H,d,J=6.9Hz,7-OCH2-CH=)，5.51(1H,m，J產(chǎn)10.2Hz,J2=6.9Hz,-OCH2-CH=(CH3)2)，6.43(IH,s,Ar-H)，6.67(IH,s，-CH=),7.55(3H,m，Ar-H)，7.95(2H,m,Ar-H),12.54(IH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:352[M〗+,335,309,297，281,266，177,133，119，105，97，91E.Anal.:C(%):71.35,H(%)5.69(理論值C(%):71.58;H(%)5.72,)Formula:C2iH20O5實施例75-羥基-7-節(jié)氧基-8-甲氧基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-107)按照LYG-01的制備方法，用溴芐替換碘甲烷，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp245'C247°C。IR(KBr):3449，2928，1661,1613,1586,1506,1452,1431,1413,1375,1336,1275,1230,1115,999,847,755,700,683cm—1'H-NMR(300MHz，CDCl3)，5:3.97(3H,s,8-OCH3),5.52(211,s，7-OCH2)，6.48(IH,s,Ar-H),6.68(IH，s,-CH=),7.56(8H,m,Ar-H),7.96(2H,m,Ar-H)，12.53(IH，s,5-OH)卯mMS(EI)m/z:374同+,359,281,253,207,187,169,151，119,97,91E.Anal.:C(%):73.60,H(%)4.78(理論值C(%):73.79,H(%)4.85)Formula:C23H19O5實施例85-羥基-8-甲氧基-7-(3-溴丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-201)氮氣保護下，將漢黃芩素0.4g(1.4mmol)和10mL無水丙酮加入反應瓶，攪拌溶解后加入0.2g(l.lequiv)碳酸鉀，CU2mL(Uequiv)1，3-二溴丙烷。加熱冋流，TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=20:1。產(chǎn)品為黃色固體。mp22(TC222。C。IR(KBr):3442,3078,2939,1659,1589,1378,1336,1278,1195,1122,819，578cm-1'H-NMR(300MHz,CDCl3),S:2.42(2H，m,J尸12.6Hz，J2=l1.7Hz,-BrCH2-CH2-OCH2)，3.65(2H.t,J=12.6Hz，-BrCH2-CH2),3,93(3H,s，8-OCH3),4.25(2H,t,J=l1.7Hz,7-OCH2-CH2),6.45(1H,s,Ar-H),6.68(1H,s,-CH=),7.56(3H,m，Ar-H),7.94(2H,m,Ar-H),12.54(1H,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:407[M+2〗+，405[M]+，389，269，241，153，139,102E.Anal.:C(0/o):56.68，H(%)4.56(理論值C(%):56.31,H(%)4.23)Formula:C19H17BrO5實施例95-羥基-8-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-202)氮氣保護下，將LYG-20130mg(0.07mmo1)和5mL無水乙腈加入反應瓶，攪拌溶解加入0.01g碳酸鉀，0.02gN-甲基哌嗪。加熱回流，TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=8:1。產(chǎn)品為黃色固體。mp283。C285。C。IR(KBr):3432，2929，2792，1661，1619，1378,1337,1277,1115,1035,815，768，685,579cm-1!H-NMR(300MHz，CDCl3),S:2.30(2H,m,-CH2-CH2OAr),2.54(3H，s，N-CH3)，2.57(8H,m,4-CH2),3.92(3H,s，8-OCH3)，4.16(2H,t，J=12.9Hz,7-OCH2-CH2),6.45(1H,s,Ar-H)，6.68(1H，s,-CH=)，7.56(3H，m,Ar-H),7.96(2H,m，Ar-H),12.53(1H，s,5-OH)ppmESI:426(M+2H)+E.Anal.:C(%):68.1,H(%)6.67,N(%)6.59(理論值C(%):67.91，H(%)6.65,N(%)6.60)Formula:C24H29N2O5實施例105-羥基-8-甲氧基-7-(3-(嗎啡啉-1-基)丙氧基)-2-苯基-4&1-苯并吡喃-4-酮(LYG-203)按照LYG-202的制備方法，用嗎啡啉替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp278。C280。C。IR(KBr):3439,2813，1664，1587,1376,1336,1277，1116,1038,820，766,684,578cm-1^-NMR(300MHz,CDCl3),S:2.05(2H，m，-CH2-CH2OAr),2.54(4H,m，J=9Hz,2-CH2-CH2),3.73(4H,t,J=9Hz,2-OCH2)，3.93(3H,s，8-OCH3)，4.19(2H,t,J=12.6Hz,7-OCH2-CH2),6.45(1H，s,Ar-H),6.68(1H,s，-CH=)，7.56(3H,m,Ar-H),7.96(2H，m,Ar-H)，12.53(1H，s,5-0H)ppmESI:412(M+H)+，413(M+2H)+E.Anal.:C(%):67.55，H(%)6.66,N(%)3.18(理論值C(%):67.14,H(%)6.16,N(%)3.40)Formula:C23H25NO6實施例115-羥基-8-甲氧基-7-(3-(N,N-二(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-204)按照LYG-202的制備方法，用二乙醇胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.09g，收率為37.7%。mpll4116。C。IR(KBr):3994，3659，3413,294U656,1614,1443,1379,1337,1120,1033,818，679,628,575cm-1lH-NMR(300MHz,CDCl3),5:2.12(2H,m，-CH2-CH2OAr),2.72(4H,m,2-N-CH2)，2.82(2H,t,J=13.5Hz,N-CH2)，3.69(4H,m,2-CH2-OH)，3.93(3H，s,8-OCH3)，4.14(2H，t,J=11.7Hz，7-OCH2-CH2)，6.45(lH，s，Ar-H),6.68(lH,s，-CH=)，7.56(3H,m，Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH，s，5-OH)ppmMS(EI)m/z:429(M+H)+,398，380,368，350,315,284，269,241,191E.Anal.:C(%):64,55,H(%)6.26,N(%)3.20(理論值C(%):64.32,H(%)6.34，N(%)3.26)Formular:C23H27NO7實施例125-羥基-8-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯—l一基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-205)按照LYG-202的制備方法，用四氫吡咯替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固休。得產(chǎn)品0.13g，收率為59%。mp147149°C。IR(KBr):3440，3069,2948，2806，1659，1612,1506，1450，1376,1122,1036,816,768,683,640,574cm—''H-NMR(300MHz，CDCl3),5:1.82(4H,m，2-CH2),2.12(2H,m,-CH2-CH20Ar),2.58(6H,m,3-N-CH2),3.93(3H，s，8-OCH3)，4.17(2H,t,J=12.9Hz,7-OCH2-CH2),6.45(lH,s，Ar-H)，6.68(lH,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH，s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:395[M]+,380,364，345,311,285,269,255,241,184,153,110，84,69,55E.Anal.:C(%):69.72,H(%)6.26，N(%)3.44(理論值C(%):69.86，H(%)6.37,N(%)3.54)Formular:C23H25N05實施例135-羥基-8-甲氧基-7-(3-(哌啶一l一基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并批喃-4-酮(LYG-206)按照LYG-202的制備方法，用哌啶替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.15g，收率為66%。mpl63165。C。IR(KBr):3461,3424，2931,1607，1444,1381,1280,1118，1039,822,678,630,575cm-l1H-NMR(300MHz,CDC13),5:1.46(6H，m，3-CH2),2.10(2H，m,-CH2-CH2OAr),2.45(6H,m,3-N-CH2),3.93(3H,s，8-OCH3),4.17(2H,t，J=12.3Hz，7-OCH2-CH2)，6.45(lH，s，Ar-H)，6.68(lH，s，-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:409[M]+,378,377，415，285，269,255,238,224,153,124,98,96,70,55E.Anal.:C(%):70.13,H(%)6.46，N(%)3.44(理論值C(%):70.40，H(%)6.65,N(%)3.42)Formular:C24H27NO5實施例145-羥基-8-甲氧基-7-(3-(二乙胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-207)5-hydroxy-8-methoxy-7-(3-(diethylamino)propoxy)-2-phenyl-4H-chromen國4-one按照LYG-202的制備方法，用二乙胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.07g，收率為36.9%。mpl21-123。C。IR(KBr):3477,3450,3415,268，1660，1616,1588,1375，1336,1195,1122，1035,817,765,683,579cm-llH-NMR(300MHz,CDCl3),S:1.25(6H,m,2-CH3)，1.58(2H，m，-CH2-CH2OAr)，2.36(6H，m，3-N-CH2)3.93(3H,s，8-OCH3),4.14(2H，t，J=11.7Hz，7-OCH2-CH2),6.45(lH,s,Ar-H)，6.68(lH,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H)，7.96(2H,m,Ar-H),12.55(lH,s，5-OH)ppmMS(EI)m/z:397[M]+，382,366,360，345,269,255,241,184，153,139,98,86,72,58Formular:C23H27NO5實施例155-羥基-8-甲氧基-7-(3-(芐胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-208)5-hydroxy-8-methoxy-7-(3-(benzylamino)propoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one按照LYG-202的制備方法，用芐胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品O.llg，收率為45%。mpl39-14rC。IR(KBr):3542，3414，1659，1614，1588，1452，1381，1355，1195，1122，819，628,579cm-llH-NMR(300MHz,CDC13),S:1.95(2H,m,-CH2-CH2OAr),2.70(2H,m,-CH2-NH),3.72(2H,s,Ar-CH2),3.83(3H,s，8-OCH3)，4.14(2H，t，J=12.6Hz，7-OCH2-CH2),6.43(lH,s，Ar-H),6.68(lH,s，-CH=),7.34(5H，m,Ar-H),7.64(3H,m，Ar-H)，8.09(2H,m,Ar-H),12.55(lH,s，5-OH)ppmMS(EI)m/z:431[M]+,400，360，345，296，285，269，255，207，148，118，91，70，58Formular:C26H25NO5實施例165-羥基-8-甲氧基-7-(3-(對甲氧苯胺基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-209)5-hydroxy-8-methoxy-7-(3-(4-methoxyphenylamino)propoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one按照LYG-202的制備方法，用對甲氧基苯胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.07g，收率為30%。mpl36137。C。IR(KBr):3469，3413,2946,2925,1662,1609,1511，1451,1377,1338,1246,1193，1123，1034，993,819,773,689，581cm-llH-NMR(300MHz,CDCl3),5:2.23(2H，m,-CH2-CH2OAr),3.38(2H,m，-CH2-NH),3.83(3H,s,CH3-OAr)，3.93(3H，s，8-OCH3),4.17(2H，t，J=l2.0Hz，7-OCHrCH2),6.41(1H，s，Ar-H)，6.68(3H，m，2-Ar-H,1-CH=),6.81(2H，m，Ar-H)，7.60(3H，m,Ar-H),7.97(2H，m,Ar-H),12.55(lH，s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:448[M+l]十,447[M〗+,284,269,207,163，148，136，123，108,86,77,58Formular:C26H25NO6實施例175,8-二甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-210)5，8-dimethoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one氮氣保護下，將5，8-二甲氧基-7-(3-溴丙氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(300mg，0.802mmo1)和無水乙腈(30ml)加入反應瓶，攪拌溶解后加入甲基哌嗪(0.40g,4.0mmo1)和催化量的碘化鈉。加熱回流，TLC檢測原料消失后，過濾除去碘化鈉，將反應液濃縮，殘留物用聚酰胺柱層析。洗脫劑乙酸乙酯三乙胺=30:1。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.18g，收率為51.2%。mp123-124。C。IR(KBr):3889，3782，3466，2947，2513，2401,2304，1632，1388，1346，1121，1042，815，773，687，621cm-llH-NMR(300MHz,CDCl3),S:1.94(2H，m,-CH2-CH2OAr),2.57(13H，m，5-N-CH2,N-CH3)，3.97(3H,s,5-OCH3),3.95(3H,s，8-OCH3)，4.20(2H,t,J=12.6Hz,7-OCH2-CH2),6.40(lH,s，Ar-H),6.70(lH,s,-CH=)，7.55(3H,m,Ar-H),7.95(2H,m,Ar-H)卯mMS(EI)m/z:438[M〗+，423，407，364，336，299，283，219，167，141，139，113，84，70,Formular:C25H30N205實施例185-羥基-8-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-301)氮氣保護下，將漢黃芩素0.4g(L4mmo1)和10mL無水丙酮加入反應瓶，攪拌溶解后加入0.2g(l.lequiv)碳酸鉀，0.17mL(l.lequiv)1，4-二溴丁烷。加熱回流，TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=20:1。產(chǎn)品為黃色固體。mp228'C229'C。IR(KBr):3437，3073，2959,1658,1621，1379,1338,1223,1123，1034,816,769，685，584,599cm—1!H-NMR(300MHz,CDCl3),5:2.09(4H,m，J產(chǎn)12.3Hz,J2=6Hz,-OCH2-CH2-CH2-BrCH2),3.53(2H,m,J=12.3Hz,-BrCH2-CH2-CH2)，3.93(3H,s,8-OCH3)，4.15(2H,t,J=6Hz,7-OCH2-CH2),6.41(1H，s,Ar陽H)，6.68(1H,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.94(2H,m，Ar-H),12.54(1H,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:421[M+2H〗+，419[M]+,418,405,269，241，153，135，102E.Anal.:C(%):57.03,H(%)4.52(理論值C(%):57,29,H(%)4.57)Formula:C20H19BrO5實施例195-羥基-8-甲氧基-7-U-(4-甲基哌嗪-l-基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-302)氮氣保護下，將LYG-301(300mg,0.693mmo1)和無水乙腈(30ml)加入反應瓶，攪拌溶解后加入N-甲基哌嗪.(280mg,3.40mmol)。加熱回流，TLC檢測原料消失后，將反應液濃縮，殘留物用聚酰胺柱層析。洗脫劑乙酸乙酯三乙胺=30:1。得產(chǎn)品0.13g，為黃色固體。mp292。C293'C。IR(KBr):3422,2930,2788，1664，1621，1588，452，1375，1277，1194,1111,1032,819，763,682,578cttT1'H-NMR(300MHz,CDCl3),5:1.70(2H,m,-CH2-CH2-N)，1.90(2H,m,-CH2-CH2OAr)，2.30(3H，s,N-CH3),2.47(8H,m，4-CH2)，3.93(3H,s,8-OCH3),4.13(2H,t，J=12.9Hz,7-OCH2-CH2)，6.43(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.96(2H,m,Ar-H),12.53(1H，s,5匿0H)PPmESI:439(M+H)+，440(M+2H)+E.Anal.:C(%):68.32，H(%)6.98,N(%)3.42(理論值C(%):68.47,H(%)6.90,N(%)6.39)Formula:C25H30N2O5實施例205-羥基-8-甲氧基-7-(4-(嗎啡啉-l-基)丁氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-303)按照LYG-302的制備方法，用嗎啡啉替換N-甲基哌嗪.，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp285。C287。C。IR(KBr):3440,2951,1661,1380，1338,1116，1033，682,816，686,580cm.1'H-畫R(300MHz,CDCl3),S:1.57(2H,m,-CH2-CHrN)，1.76(2H,m，-CH2-CH2OAr)，2.54(6H，m，3-N-CH2)，3.73(4H,m,2-OCH2),3.93(3H,s,8-OCH3),4.19(2H，t，J=12.9Hz,7-OCH2-CH2),6.45(1H,s,Ar-H),6.68(1H，s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.96(2H,m,Ar-H),12.53(IH,s，5-OH)ppmESI:426(M+H)十，427(M+2H)+E.Anal.:C(%):66.04,H(%)6.49,N(%)3.24(理論值C(%):66.50，H(%)6.40,N(%)3.29)Formula:C24H27NC>6實施例215-羥基-8-甲氧基-7-(4-(N,N-二乙醇胺基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-304)按照LYG-302的制備方法，用N，N-二乙醇胺替換N-甲基哌嗪.，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.11g，收率為52%。mpl41-143'C。CH2),3.66(4H,t,J=10.5Hz，2-CH2OH)，3.94(3H，s,8-OCH3),4.14(2H，t,J=12.9Hz,7-OCH2-CH2),6.43(lH，s,Ar-H)，6.68(lH，s，-CH=)，7.56(3H,m，Ar-H)，7.96(2H，m,Ar-H),12.55(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:427[M]+，412，394，284,269,241,199,174，158,153，128,98,84,77，58Formular:C24H29NO7實施例225-羥基-8-甲氧基-7-(4-(四氫吡咯一l一基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-305)按照LYG-302的制備方法，用四氫吡咯替換N-甲基哌嗪.，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.13g，收率為59%。mpl47149。C。1H-NMR(300MHz,CDCl3),5:1.57(2H,m,-CH2-CH2-N),1.82(4H,m,2-CH2),2.12(2H,m,-CH2-CH2OAr)，2.58(6H，m,3-N-CH2),3.93(3H,s,8-OCH3)，4.17(2H,t，J=12.9Hz，7-OCH2-CH2)，6.45(lH,s,Ar-H),6.68(lH,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m，Ar-H),12.55(lH，s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:395[M]+,380,364，345,311,285,269，255,241,184,153,110,84，69，55E.Anal.:C(%):70.15，H(%)6.85，N(%)3.34(理論值C(%):70.40,H(%)6.65,N(%)3.42)Formular:C23H27NO5實施例235-羥基-8-甲氧基-7-(4-(哌啶一1—基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-306)按照LYG-302的制備方法，用哌啶替換N-甲基哌嗉，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.15g，收率為66%。mp163165°C。IR(KBr):3461，3424,2931,1607,1444,138，1280，m8,1039,822,678，630,575cm-1'H陽NMR(300MHz,CDCl3),5:1.38(2H,m,-CH2-CHrN)，1.46(6H,m,3-CH2),2.10(2H,m，-CH2-CH2OAr),2.45(6H,m,3-N-CH2),3.93(3H，s，8-OCH3),4.17(2H,t，J=12.3Hz，7-OCH2-CH2),6.45(lH,s,Ar-H)，6.68(lH,s,-CH=),7.56(3H，m,Ar-H)，7.97(2H,m，Ar-H),12.55(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:409[M]+,378,377,415,285,269,255，238，224，153,124,98，96,70，55E.Anal.:C(%):71.14,H(%)6.75，N(%)3.14(理論值:C(%):70.90，H(%)6.90,N(%)3.31)Formular:C24H27NO5實施例245-羥基-8-甲氧基-7-(4-(N，N-二乙基胺基)丁氧基)-2-苯基-4￡[-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-307)按照LYG-302的制備方法，用二乙胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.14g，收率為68.6%。mpll5117'C。IR(KBr):3445,3419,2955,2809,1616,1443，1380,1337，1277，1191，1119，1037，817，769，677，624cm-1'H陽NMR(300MHz,CDCl3)，5:1.06(6H，m，2-CH3),1.88(2H,m,-CH2-CH2-N),L91(2H,m,-CH2-CH2OAr),2.58(6H,ni,3-N-CH2)，3.93(3H,s，8-OCH3),4.14(2H,t,J=12.9Hz，7-OCH2-CH2),6.43(lH,s,Ar-H),6.68(lH,s,-CH-),7.93(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:411[M]+，396，380，296，238，224，207，195，178，152，128，118，102,86，65E.Anal.:C(%):71.25，H(%)7.75，N(%)3.24(理論值C(%):71.05,H(%)7.57,N(%)3.19)Formular:C24H29NO5實施例255-羥基-8-甲氧基-7-((4-芐胺基)丁氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-308)按照LYG-302的制備方法，用芐胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品O.llg，收率為47%。mp125~127°C。IR(KBr):3447，3386,3298，3246,3070,2933,1654，1611,1507,1444,1382,1276,1120,1033,817,746,688,582cm-1'H-NMR(300MHz,CDCl3),S:1.73(2H,m,-CH2-CH2-NH)，l.90(2H,m，-CH2-CH2OAr),2.72(2H,m,CH2-NH),3.83(2H,s，Ar-CH2)，3.93(3H,s,8-OCH3),4.14(2H,t,J=12.6Hz,7-OCH2-CH2)，6.43(lH,s,Ar-H),6.68(lH，s，-CH=),7.34(5H,m，Ar-H)，7.93(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(1H，s,5-0H)ppmMS(EI)m/z:445[M]十,414,325，295，284,269,241,195,162,153,139，102,91，70,58E.Anal.:C(%):73.84,H(%)6.33,N(%)3.08(理論值:C(%):72.79,H(%)6.11,N(%)3.14)Formular:C27H27NO5實施例265-羥基-8-甲氧基-7-(4-(4—甲氧苯胺基)丁氧基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-309)按照LYG-302的制備方法，用對甲氧基苯胺替換N-甲基哌嗪，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.12g，收率為49.7%。mp128~129°C。IR(KBr):3443，3383,2941,1655,1614,1510,1443,1380,1337，1235，1121，1033,816,764，680,626,581cm1-NH)，3.75(3H，s,CH3-OAr),3.93(3H,s，8-OCH3),4.17(2H,t,J=12.0Hz，7-OCH2-CH2),6.41(lH,s,Ar-H),6.68(3H,m，2-Ar-H,l-CH=),6.83(2H,m，Ar-H)，7.56(3H,m，Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH,s，5-OH)ppmMS(EI)m/z:462[M+H]+,46,+,431,325,296,281,269,254,224,223,178,162,149,136，121,108，93,77,69,55E.Anal.:C(o/。):70.32,H(%)5.91,N(0/。)3.16(理論值0:70.27,H(%)5.90，N(%)3.03)Formular:C27H27NO6實施例275-羥基-8-甲氧基-7-((4-苯胺基)丁氧基)-2-苯基-41￡-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-310)按照LYG-302的制備方法，用苯胺替換N-甲基哌嗪，其佘操作同。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.10g，收率為44%。mpl45~147°C。IR(KBr):3772，3653，3414，2927,1659,1614,1505，1443，1379，1334,1268,1190,1119，1030，816,752,682cm—1!H陽NMR(300MHz，CDCl3)，S:1.25(1H，s,Ar-NH),1.91(2H,nvCH2-CH2-NH),2.08(2H,m，-CH2-CH2OAr),3.33(2H,m，-CH2-NH),3.93(3H,s,8-OCH3),4.17(2H,t,J=12.0Hz,7-OCH2-CH2),6.41(lH,s,Ar-H),6.75(4H，m,3-Ar-H，l-CH=)，7.22(2H，m,Ar-H)，7.56(3H,m,Ar-H),7.97(2H,m,Ar-H),12.55(lH，s,5-OH)PPmMS(EI)m/z:431[M]+,315,295,284,269,254,241,224,148，139,106,93,77,69,55E.Anal.:C(%):72.52,H(%)5.79,N(%)3.18(理論值C(%):72.37,H(%)5.84,N(%)3.25)Formular:C26H25NO5實施例285，8-二甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪—l一基)丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-311)氮氣保護下，將5，8-二甲氧基-7-(4-溴丁氧基)-2-苯基-411-1-苯并吡喃-4-酮(300mg，0.693mmo1)和無水乙腈(30ml)加入反應瓶，攪拌溶解后加入甲基哌嗪(0.340g,3.40mmo1)。加熱回流，TLC檢測原料消失后，將反應液濃縮，殘留物用聚酰胺柱層析。洗脫劑:乙酸乙酯三乙胺=30:1。產(chǎn)品為黃色固體。得產(chǎn)品0.22g，收率為70.3%。mpU6118。C。IR(KBr):3443,2953,2810,1636,1455,1346,1288,1241,1121,1040,786，686,629，572,523cm1'H-NMR(300MHz，CDCl3),5:1.76(2H,m,-CH2-CH2-N),1.96(2H，m,-CH2-CH2OAr),2.52(13H，m,5-N-CH2,N-CH3),3.97(3H,s,5-OCH3),3.95(3H,s,8-OCH3),4.20(2H,t,J=12.6Hz，7-OCH2-CH2)，6.42(lH,s,Ar-H),6.70(1H，s,-CH=),7.53(3H,m，Ar-H),7.94(2H,m,Ar-H)ppmMS(EI)m/z:452[M]+，437，409,378,377,299,283,269，255,238,155，153,126,113,98,84,70,55Formular:C26H32N2O5實施例295-羥基-8-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)-2-(4-硝基苯基)-4&1-苯并吡喃-4-酮(LYG-401)氮氣保護下，將5-羥基-8-甲氧基-7-羥基-2-(4-硝基苯基)-^-1-苯并吡喃-4-酮0.4g(1.25mmol)和10mL無水丙酮加入反應瓶，攪拌溶解后加入0.2g(l.Oequiv)碳酸鉀，0.15mL(l.lequiv)1，4-二溴丁烷。加熱回流，TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯-20:l。產(chǎn)品為黃色固體。mp245。C247。C。IR(KBr):3457,3011,2938,1658,1619，500，1330，1123,1034,799iH曙NMR(300MHz,CDCl3)，S:2.10(4H,m，J產(chǎn)12.0Hz,J2=5.9Hz,-OCH2-CH2-CH2-BrCH2),3.61(2H,m，J=12.0Hz,-BrCH2-CH2-CH2)，3.95(3H,s，8-OCH3)，4.25(2H，t，J=5.9Hz,7-OCH2-CH2),6.43(1H,s，Ar隱H)，6.70(1H,s，-CH=)，7.96(2H,d,Ar-H),8.23(2H,d，Ar-H)，12.61(1H,s,5-OH)PPmMS(EI)m/z:465[M+2H]+，463[M]+E.Anal.:C(%):51.63,H(%)4.01(理論值C(%):51.74,H(%)3.91)Formula:C20H19BrNO7實施例305-羥基-8-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪基)丁氧基)-(4-硝基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-402)氮氣保護下，將LYG-50155mg(0.12mmol)禾P5mL無水乙腈加入反應瓶，攪拌溶解加入0.01g碳酸鉀，0.02g甲基哌嗪。加熱回流，TLC檢測原料消失后過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=8:1。產(chǎn)品為黃色固體。mp292。C293。C。IR(KBr):3400，2915，1661,1611,1568，1445，，118，1023cm-1!H-NMR(300MHz,CDCh)，S:1.72(2H,m,-CH2-CH2-N)，1.93(2H,m，-CH2-CH2OAr),2.33(3H,s，N-CH3)，2.57(8H,m，4-N-CH2),3.95(3H,s,8-OCH3),4.23(2H,t，J=12.9Hz,7-OCH2-CH2),6.46(IH,s,Ar-H),6.78(1H，s，-CH=),7.98(2H，d，Ar畫H),8.26(2H,d,Ar-H),12.58(1H,s，5-OH)ppmESI:484(M十H,E.Anal.:C(%):62.33，H(%)6.25,N(%)8.47(理論值C(%):62.10,H(%)6.05，N(%)8.69)Formula:C25H29N3O7實施例315，7-二羥基-8-甲氧基一6—甲基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-501)氮氣保護下，將漢黃芩素O.lg(0.39mmol)和5mL甲醉加入反應瓶，滴加0.6mL25X的四甲基氫氧化胺，攪拌溶解后加入0.1g四甲基碘化胺和0.12mL(5equiv)碘甲烷。加熱回流12h后，停止反應，過濾，濾液濃縮，殘留物100200目硅膠柱層析。展開劑石油醚乙酸乙酯=20:1。產(chǎn)品為黃色固體。mpl83。C184。C。IR(KBr):3437，2941,1666,1608,1511,1449,1409，1377,1338,1274,1228,1211,1122，1032,1014,970,934，817,766，688,663,564cm"'H國NMR(300MHz,CDCl3),S:2.03(3H,s，6-CH3),3.97(3H,s，8-OCH3)，6.61(1H,s，-CH=),7.83(3H，m，Ar-H),7.86(2H,m,Ar-H)ppmMS(EI)m/z:298網(wǎng)+,283,255，181,153E.Anal.:C(%):68.93,H(%)4.52(理論值C(%):68.45，H(%)4.73)Formula:C17H14O5實施例325，7-二羥基-8-甲氧基一6—烯丙基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-502)按照LYG-401的制備方法，用烯丙基溴替換碘甲垸，其余操作同。產(chǎn)品為黃色固體。mp192。C193。C。IR(KBr):3441，2961,1653，1593,1479,1449，1405,1350，1222，1123,1019,946,851,808,768,684cnf1!H-NMR(300MHz,CDCl3),S:3.47(2H,d,J=5.1Hz,6-CH2-CH=)，4.05(3H,s,8-OCH3)，5.20(2H,dd,J產(chǎn)10.5Hz,J2=17.1Hz,-CH=CH2),6.15(1H，m,J產(chǎn)10.5Hz，J2=17.1Hz，J3=5.1Hz,-OCH2-CH=CH2),6.68(1H,s,-CH=),7.56(3H,m,Ar-H),7.94(3H,m,Ar-H),12.77(1H,s,5-OH)PpmMS(EI)m/z:324[M]+，309,281，269,255,239,207,159,153,139,125,102,97E.Anal.:C(%):69.74,H(%)4.46(理論值C(%):70.16,H(%)4.97)Formula:Ci9H!605實施例335，7-二羥基-8-甲氧基一6—(3—甲基一2—丁烯基)-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-503)按照LYG-401的制備方法，用異戊烯基溴替換碘甲垸，其余操作同產(chǎn)品為黃色固體。mp215。C217。C。IR(KBr):3195,2923,2854，1649，1581,1451,1351,1260,1204,1116,1032,940,799，770，688cm—1!H-麗R(300MHz，CDCl3),5:1.79(6H,d,J=10.2Hz,(CH3)2-CH=),3.43(2H,d,J=6.9Hz,7-OCH2-CH=)，4.05(3H，s,8-OCH3),5.21(1H,m，J產(chǎn)10.2Hz,J尸6.9Hz,-OCH2-CH=(CH3)2),6.74(IH,s,-CH=),7.56(3H,m，Ar-H)，7.93(2H,m,Ar-H),12.74(1H,s,5-OH)ppmMS(EI)m/z:352[M]+,309,297,281，269，243,207，161,149，127,115，105，97，91E.Anal.:C(%):71.77,H(%)5.80(理論值:C(。/。):71.58，H(%)5.72)Formula:C21H20C)5實施例345，7-二羥基-8-甲氧基-6-芐基-2-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(LYG-504)按照LYG-401的制備方法，用氯芐替換碘甲烷，其余操作同產(chǎn)品為黃色固體。mp24rC242。C。IR(KBr):3088，2939,1646,1579,1479,1400,1294,1192，1023，940，847,703,679，655，581,556cm-1'H-NMR(300MHz，CDCl3),S:4.05(5H,2s,8-OCH3,6-Ar-CH2),6.68(1H,s,-CH=),7.56(8H，m,Ar隱H),7.92(2H，m,Ar-H),12.83(1H,s,5-0H)ppmMS(EI)m/z:374[M]+，259，283,255,207，169,147,119,102,92E.Anal.:C(%):73.23,H(%)4.47(理論值C(%):73.79，H(%)4.85)Formula:C23H18O5實施例35取實施例10中所得化合物0.5g，淀粉2g,糊精lg混合,用適量30%乙醇作濕潤劑,制粒，壓片。權利要求1、通式I的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽其中R5、R6、R7或R8各自獨立地代表H、C1～C6取代烴基；取代基是H、鹵素、硝基、氨基、取代氨基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基；取代氨基為R1NH或R1R2N，其中R1或R2為C1～C6的烴基，R1、R2連接成環(huán)狀或者通過1～3個雜原子連接成環(huán)狀；R5、R6、R7或R8還各自獨立地代表取代的苯基，取代基是H、F、Cl、Br、I、C1～10烷基、羥基、C1～C10烷氧基、硝基或氨基；R5、R6、R7或R8還各自獨立地代表取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的3-7元的飽和雜環(huán)基或4-7元的芳香雜環(huán)基；取代基是H、F、Cl、Br、I、C1～C10烷基、羥基、C1～C10烷氧基、硝基或氨基；X代表H、鹵素、C1～C10烴基、鹵素取代的C1～C10烴基、硝基、氨基、腈基、羥基或C1～C10烷氧基。2、權利要求l的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中Rs表示H、C廣C6的烷基、卣素或羥基取代的C,C4的烷基。3、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中R6表示H、dC7的烷基或C2C7烯基。4、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中R7表示H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、取代氨基取代的C廣C6垸基，其中取代氨基為甲基哌嗪、哌嗪、嗎啡啉基、哌啶基、四氫吡咯基、R!R2N，其中R!、R2為H或C1C6的烴基。5、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學十.可以接受的鹽，其中Rs表示H、d-C6的烷基、卣素或者羥基取代的dQ的烷基；6、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中X代表H、商素、甲基、乙基、硝基、氨基、腈基、羥基、甲氧基或乙氧基。7、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中Rs是H或甲基；&是H、甲基、乙基、異丙基或異戊烯基；r7是甲基哌嗪、哌嗪、嗎啡啉、哌啶、四氫吡咯、N,N-二乙氨基或N,N-二羥乙基氨基取代的C2C4的垸基；R8是H或甲基。8、一種藥物組合物，其中含有權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽及藥學上可接受的載體。9、權利要求1的黃酮類化合物或其藥學上可以接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。10、權利要求9的用途，其中腫瘤疾病是乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌或白血病。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及結構式(I)的黃酮類化合物及其藥學上可以接受的鹽，其中R₅、R₆、R₇、R₈和X的定義同說明書，本發(fā)明的化合物具有較強的抗腫瘤活性。文檔編號C07D311/30GK101486703SQ200910024940公開日2009年7月22日申請日期2009年3月3日優(yōu)先權日2009年3月3日發(fā)明者茜吳,尤啟冬,李志裕,偉符,郭青龍申請人:中國藥科大學