專利名稱：一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含三氟甲基苯乙酸的制備方法，更為具體地說，涉及三氟甲基化鹵苯與草 酸二乙酯經(jīng)Grignard反應(yīng)、Wolff-Kishner黃鳴龍還原反應(yīng)制得三氟甲基化苯乙酸的方法。 本發(fā)明的方法提供了一種原料易得、操作簡單、利于工業(yè)化的制備三氟甲基化苯乙酸的方 法。
三氟甲基化苯乙酸是重要的有機中間體，在有機合成、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具有廣泛的 用途。如抗缺氧和抗心率失常、抑制腫瘤細(xì)胞擴散、治療骨質(zhì)疏松癥和精神分裂憂郁癥、 合成纖維等。
有三篇文獻(xiàn)報道了三氟甲基化苯乙酸的合成方法，1995年《0rganic Reactions》47 巻中報道以3-三氟甲基甲苯為原料，-75°C，在強堿二異丙基氨基鋰作用下與二氧化碳反 應(yīng)制得3-三氟甲基苯乙酸，收率67%。反應(yīng)條件要求高，不易操作。
2002年《Tetrahedron》58巻第50期9925 9932頁中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟 甲基苯甲醛為原料，經(jīng)三步反應(yīng)制得。第一步Witting反應(yīng)制得l，l-二溴-2-(4-三氟甲 基苯)乙烯，收率為93%;第二步室溫下，l，l-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯與四氫吡咯 反應(yīng)lh，制得吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，收率為95%;最后在回流溫度下，吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺水解28h，制得4-三氟甲基苯乙酸，收率92%;總收率81.3%。 Witting 反應(yīng)用到不易得的4-三氟甲基苯甲醛及的較昂貴的三苯基膦，且水解反應(yīng)時間長。<formula>formula see original document page 4</formula>2002年《Chemical Communications》第23期2798 2799頁中的4-三氟甲基苯乙酸是 以4-三氟甲基氯芐為原料，在飽和二氧化碳的乙腈溶液中，金屬銀作陰極、0.6V電壓下反應(yīng)制得4-三氟甲基苯乙酸，收率95%。該方法不易實現(xiàn)工業(yè)化。
<formula>formula see original document page 5</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于獲得一種利于工業(yè)化、反應(yīng)時間短、操作簡單的三氟甲基化苯乙酸的 制備方法。
本發(fā)明三氟甲基化苯乙酸的制備方法，是以鹵代三氟甲苯為原料，經(jīng)Grignard反應(yīng)、 Wolff-Kishner反應(yīng)制得。任何一鹵代苯都可以引入本發(fā)明的方法。所述鹵代苯包括2-溴 三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。 X COCOOC2H5 CH2COOH
、Mg"HF - f、 KOH , <》
(COOC2H5)2 、 一NH2NH2. H20 ^^-^義
CF3 CF3 X=Br,CI
其技術(shù)解決方法為
(l)在氮氣保護(hù)的干燥反應(yīng)瓶中加入鎂屑、有機溶劑、引發(fā)劑，攪拌，滴加l/4體積 的有機溶劑與鹵代三氟甲苯的混合液引發(fā)反應(yīng)，滴加剩余的混合液，反應(yīng)lh制得格氏試
劑，反應(yīng)溫度為30 80。C，優(yōu)選50 65。C。以鹵代三氟甲苯計，與鎂屑的摩爾比為1:1 3:1，優(yōu)選1:1 1.5:1;與有機溶劑的質(zhì)量比為3:1 100:1，優(yōu)選3:1 10:1;與引發(fā)劑 的質(zhì)量比為10:1 200:1。
(2) 在另一氮氣保護(hù)的干燥反應(yīng)瓶中，加入草酸二乙酯和有機溶劑，降溫至-40 l(TC， 優(yōu)選-5 (TC，向其中滴加上述格氏試劑，反應(yīng)lh，調(diào)節(jié)pH〈2，靜置分層，用CACl2萃 取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸餾制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。以鹵代三氟甲苯計，與草 酸二乙酯的摩爾比為1:1 5:1，優(yōu)選1:1 2:1;與有機溶劑的質(zhì)量比為3:1 100:1,優(yōu) 選1:5 1:8。
(3) 向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的堿液中滴加水合肼，堿液濃度為10% 80%，優(yōu)選30% 50%，回流反應(yīng)6 9h，調(diào)節(jié)pH至l,過濾得產(chǎn)品三氟甲基苯乙酸。以三氟甲基苯乙酮酸 乙酯計，與水合肼的摩爾比為1:1 4:1，優(yōu)選為1:1 1.5:1。
步驟(l)中所述的引發(fā)劑可用碘?；?，2-二溴乙垸；有機溶劑可用四氫呋喃、丙醚、 異丙醚、苯甲醚，優(yōu)選四氫呋喃。步驟(2)中所述調(diào)節(jié)pH可用氯化銨或鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸及它們的混合酸，優(yōu)選 氯化銨或鹽酸。
步驟(3)中堿可用氫氧化鉀、氫氧化鈉。
本發(fā)明的優(yōu)點該方法原料易得、工藝簡單，產(chǎn)品純度》99%、收率為50 80%。
具體實施例方式
實施例l:
在裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的100mL四口燒瓶中，加入1.3g(54mmol)鎂屑、 8. 9g (lOmL)無水THF和0. 05g (0. 2咖o1)碘粒，氮氣保護(hù)下滴加13mL10g (44ramo1) 4_三氟甲 基溴苯的50g(56mL)無水THF溶液，引發(fā)反應(yīng)后，溫度保持在50 60°C,滴加剩余部分， 滴畢，保溫反應(yīng)lh，制得的格氏試劑待用。
在另一個裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的150mL四口燒瓶中，加入9.7g(66mrao1) 草酸二乙酯和8.9g(10mL)無水THF，冰鹽浴冷卻至-5'C以下，氮氣保護(hù)下，緩慢滴加如上 制得的格氏試劑，滴畢，保溫反應(yīng)lh， 2(TC以下滴加15mL15免HCl，調(diào)節(jié)pH〈2，靜置分層， 水相用014(:12萃取，合并有機相，依次用水、10%碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，干燥， 過濾，減壓蒸餾得產(chǎn)品9.3g,收率86.4%。
在裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的100mL四口燒瓶中，加入9.3g(38mrao1) 4-三 氟甲基苯乙酮酸乙酯和20mL水，室溫下攪拌滴加5g47M氫氧化鉀溶液，滴畢繼續(xù)攪拌lh。 加10mL水稀釋，再滴加5g47M氫氧化鉀溶液和2. 25g(45mmo1)水合肼，滴畢，室溫攪拌lh， 回流反應(yīng)6h,冷卻至室溫，滴加15免HCl調(diào)節(jié)pH至l，有大量白色沉淀析出，過濾，濾餅 用水洗滌，再用甲苯重結(jié)晶，干燥，得淡黃色固體6.6g，收率84.8%，熔點81 84°C。
實施例2:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
1. lg(44mmol)鎂屑、10g(44咖ol)4-三氟甲基溴苯的60g(68mL)無水THF溶液，4-三氟 甲基苯乙酮酸乙酯收率為74.2%， 5g3(^氫氧化鉀溶液、回流溫度反應(yīng)9h， 4-三氟甲基苯 乙酸收率為60. 7%。
實施例3:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
1.6g(66mmol)鎂屑、0. lg(O. 4mmol)碘粒、10g(44mrao1)4-三氟甲基溴苯的80g(90mL) 無水THF溶液，4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率為70. 2%。 實施例4:同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
10g(44mmol)3-三氟甲基溴苯的50g(56mL)無水THF溶液、滴加過程保持溫度在45 50°C、 6.4g(44ramol)草酸二乙酯，飽和氯化銨調(diào)節(jié)pH至l， 3-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率 為75. 4%。
實施例5:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
10g(54.8mmo1)4-三氟甲基氯苯的50g(56mL)無水THF溶液、lg(5. 3隨o1) 1， 2-二溴乙 垸、滴加過程保持溫度在60 65°C、 12.8g(88mmol)草酸二乙酯，4-三氟甲基苯乙酮酸乙 酯收率為67. 3%。
實施例6:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
lg(4mraol)碘粒、10g(44mmo1)3-三氟甲基溴苯的50g(67raL)丙醚溶液、5847%氫氧化鈉 溶液、1.8g(38咖ol)水合肼、回流反應(yīng)9h， 3-三氟甲基苯乙酸收率為65. 1%。 實施例7:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
10g(54.8mmo1)3-三氟甲基氯苯的50g(56mL)無水THF溶液、2. 7g(57mmol)水合肼、回 流反應(yīng)8h， 3-三氟甲基苯乙酸收率為73. 5%。 實施例8:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
10g(44mmol)2-三氟甲基溴苯的50g(56mL)無水THF溶液、滴加過程保持溫度在45 50°C、 6. 4g(44mmol)草酸二乙酯，體積比為2 : 1的36%鹽酸與乙酸混合液調(diào)節(jié)pH至1， 2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率為50. 4%。
實施例9:
同實施例1的工藝操作步驟，不同條件為
1. 6g(66腿ol)鎂屑、0. lg(O. 4raraol)碘粒、10g(54. 8mmo1) 2-三氟甲基氯苯的80g(90mL) 無水THF溶液，2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率為51.7%。
權(quán)利要求
1. 一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于(1)在氮氣保護(hù)的干燥反應(yīng)瓶中加入鎂屑、有機溶劑、引發(fā)劑，攪拌，滴加1/4體積的有機溶劑與鹵代三氟甲苯的混合液引發(fā)反應(yīng)，滴加剩余的混合液，反應(yīng)1h制得格氏試劑，反應(yīng)溫度為30～80℃；以鹵代三氟甲苯計，與鎂屑的摩爾比為1∶1～3∶1；與有機溶劑的質(zhì)量比為3∶1～100∶1；與引發(fā)劑的質(zhì)量比為10∶1～200∶1；所述鹵代三氟甲苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯；(2)在另一氮氣保護(hù)的干燥反應(yīng)瓶中，加入草酸二乙酯和有機溶劑，降溫至-40～10℃，向其中滴加上述格氏試劑，反應(yīng)1h，調(diào)節(jié)pH<2，靜置分層，用C2H4C12萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸餾制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯；以鹵代三氟甲苯計，與草酸二乙酯的摩爾比為1∶1～5∶1；與有機溶劑的質(zhì)量比為3∶1～100∶1；(3)向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的堿液中滴加水合肼，堿液濃度為10％～80％；回流反應(yīng)6～9h，調(diào)節(jié)pH至1，過濾得產(chǎn)品三氟甲基苯乙酸；以三氟甲基苯乙酮酸乙酯計，與水合肼的摩爾比為1∶1～4∶1；步驟(1)中所述的引發(fā)劑用碘?；?，2-二溴乙烷；有機溶劑用四氫呋喃、丙醚、異丙醚、苯甲醚；步驟(2)中所述調(diào)節(jié)pH用氯化銨或鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸及它們的混合酸；步驟(3)中堿用氫氧化鉀或氫氧化鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述有機溶劑與鹵代三氟甲苯的混合液引發(fā)反應(yīng)溫度為50 65'C，其中以鹵代三氟甲苯計，與鎂 屑的摩爾比為1:1 1.5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述與 有機溶劑的質(zhì)量比為3:1 10:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述草 酸二乙酯和有機溶劑，降溫至5 (TC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以 鹵代三氟甲苯計，與草酸二乙酯的摩爾比為1:1 2:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以鹵代三氟甲苯計，與有機溶劑的質(zhì)量比為1:5 1:8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述向 三氟甲基苯乙酮酸乙酯的堿液中滴加水合肼，堿液濃度為30% 50%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以 三氟甲基苯乙酮酸乙酯計，與水合肼的摩爾比為1:1 1.5:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述有 機溶劑用四氫呋喃、丙醚、異丙醚、苯甲醚，優(yōu)選四氫呋喃。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述所述調(diào)節(jié)pH用氯化銨或鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及三氟甲基化苯乙酸的制備方法，其以鹵代三氟甲苯為原料，在氮氣保護(hù)的干燥反應(yīng)瓶中加入鎂屑、有機溶劑、引發(fā)劑，攪拌，滴加1/4體積的有機溶劑與鹵代三氟甲苯的混合液引發(fā)反應(yīng)，同時加入草酸二乙酯和有機溶劑，降溫至-40～10℃，向其中滴加上述格氏試劑，反應(yīng)1h，調(diào)節(jié)pH＜2，靜置分層，用C₂H₄Cl₂萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸餾制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的堿液中滴加水合肼，堿液濃度為10％～80％，回流反應(yīng)6～9h，調(diào)節(jié)pH至1，過濾得產(chǎn)品三氟甲基苯乙酸。所述鹵代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。該方法原料易得、工藝簡單，產(chǎn)品純度≥99％、收率為50～80％。
文檔編號C07C51/09GK101544561SQ20091002679
公開日2009年9月30日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者徐冬梅, 方永勤 申請人:江蘇工業(yè)學(xué)院