專利名稱：11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物及其合成方法，屬 于中藥現(xiàn)代化研究范疇。
背景技術(shù)：
甘草(Glycyrrhizaroot)是一味重要的中藥，屬于豆科(Leguminosae)甘 草屬(Glycyrrhiza)植物。隨著各種藥理學(xué)實驗的發(fā)展和完善，甘草的各種抗炎、 保肝、抗?jié)儭⒖共《疽约翱棺儜B(tài)反應(yīng)作用被逐步發(fā)現(xiàn)。甘草次酸鹽及其甘草 次酸衍生物除具有抗?jié)?、?zhèn)咳、祛痰外，還可用于子宮癌、直腸癌、乳腺癌 和膀胱癌的治療，其抗癌療效超過甲氨喋呤長春新堿和5-氟尿啼啶等。但由于 在甘草次酸的存在下，糖皮質(zhì)激素氫化可的松(Cortisol)的代謝酶-11 e -羥基 甾醇脫氫酶(lie-Hydroxy2steroid dehydrogenase ， IIP-HSD)的活性受到 抑制，從而導(dǎo)致體內(nèi)氫化可的松的堆積，引發(fā)假醛固酮增多癥，產(chǎn)生鈉潴留、 低血鉀、高血壓等，當(dāng)甘草次酸ll位羰基被還原后，上述副作用消失。因此， 對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，以達到增加療效和降低副作用的效果。
稀土元素包括鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、軋、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、 鐿、镥、釔、鈧十七種元素。自19世紀后期開始，稀土化合物在醫(yī)藥上得到了 廣泛的應(yīng)用，到20世紀60年代先后發(fā)現(xiàn)許多稀土化合物具有治療燒傷、抗凝 血作用、抗炎及抑菌作用、抗動脈硬化和抗腫瘤作用等特殊的藥效作用，有關(guān) 稀土配合物藥物的合成研究主要集中在將具有特定生理活性的配體與稀土離子 配位。根據(jù)Schiff堿雙鍵的有機化合物具有一定的抗腫瘤活性，當(dāng)其與稀土金 屬離子配合后，抗腫瘤效果明顯增強；喹喏酮類稀土配合物，對金黃色葡萄球 菌、大腸桿菌和綠膿桿菌都有較高的抗菌活性。
我國甘草和稀土資源豐富，分布廣泛，且甘草活性物質(zhì)與稀土離子，在抗 炎，抗病毒，抗腫瘤等多方面具有相似的藥理功效，在此基礎(chǔ)上本發(fā)明通過對 甘草的有效成分甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾后與稀土離子配合得到了新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了降低甘草次酸鹽的副作用，而提供了一種新化合物11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物，本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的合 成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為通過有機合成方式對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾，并與 稀土離子進行配合，生成了新的化合物。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為 一種11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物， 其化學(xué)式為MR3，結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
其中M為La， Ce， Pr, Nd， Pm, Sm， Eu， Gd， Tb， Dy， Ho, Er Tm， Yb, Lu, Y或Sc中的任意一種，R結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R,為CH3C00"。 本發(fā)明還提供了上述的11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物的合成方 法，
其其具體步驟如下
A.甘草次酸的制備稱取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸HC1的摩爾量 為l: 6 10加入HC1溶液，攪拌，加熱回流反應(yīng)，過濾得甘草次酸初級產(chǎn)
品；將得到的初級產(chǎn)品用氯仿回流溶解，趁熱過濾，將濾液減壓蒸餾得固
體粉末，再用乙醇或甲醇重結(jié)晶，得甘草次酸；B. 11-脫氧甘草次酸的合成-
(1)、鋅汞齊的制備按質(zhì)量比為1 100: 1稱取鋅粉和HgCl2于三口燒瓶 中，加入HC1溶液，振搖成膨松狀，傾出液體，分別用二氧六環(huán)、水洗漆至
pH6. 0 8. 0，待用；
(2)、稱取上述步驟A所制備的甘草次酸于燒瓶中，加入二氧六環(huán)攪拌溶解， 再按鋅汞齊與甘草次酸質(zhì)量比為1 10:1加入上述制備的鋅汞齊催化劑，滴加 鹽酸，控制反應(yīng)溫度在0 2(TC反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾棄去未反應(yīng)鋅粉；殘 余物加水得白色沉淀，重結(jié)晶，真空干燥得11-脫氧甘草次酸；
C. 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯的合成
稱取上述步驟B所制得的ll-脫氧甘草次酸，按ll-脫氧甘草次酸二氧六
環(huán)無水吡啶為1:10 50: 1 20 (g: mL: mL)加料，按ll-脫氧甘草次酸 無水乙酸酐l:O. 1 30 (g/mL)加入無水乙酸酐，室溫攪拌反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)抽濾， 把濾液傾入冰水-HC1混合液中，有白色沉淀析出；抽濾，洗滌，重結(jié)晶，真 空干燥，得ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯；
D. 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯稀土鹽的合成
按摩爾比1 3 : 1稱取步驟C所制得的11-脫氧甘草次酸-3-o-乙酸酯和稀土鹽 放入燒瓶中，加入與11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯質(zhì)量比為20-180: 1甲醇， 回流反應(yīng)l 5h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，用甲醇、蒸餾水洗滌2 3次，真空干燥 得產(chǎn)品。
優(yōu)選上述步驟D的稀土鹽為含La， Ce， Pr, Nd,Pm,Sm，Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er， Tm， Yb, Lu, Y或Sc中的硝酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽或 氯化物中的一種。
優(yōu)選步驟A中HC1溶液的質(zhì)量百分濃度為2 10%;加熱回流，反應(yīng)時間為 2 3個小時。
優(yōu)選步驟B (1)中HC1溶液的濃度為L0 1.8mol/L， HC1溶液的加入量 以鋅粉(g): HC1 (mL)為1: 1 10;步驟B (2)中甘草次酸溶解于二氧六環(huán)中， 按甘草次酸二氧六環(huán)為1: 10 50(g/mL)加入二氧六環(huán)，攪拌溶解；滴加鹽 酸的質(zhì)量濃度為36. 5%，滴加量與甘草次酸比為1 10(niL) :1 (g)'滴加速度為 1 2ml/min;重結(jié)晶采用體積比為1: 1甲醇-丙酮。
6優(yōu)選步驟C中冰水-HC1混合液中冰水與HC1的摩爾比10-100: 1;洗滌依
次用1 2mol/L HC1、蒸餾水洗滌；用甲醇重結(jié)晶。
步驟B中的反應(yīng)終點由薄層層析指示反應(yīng)終點，其中展開劑石油醚乙酸
乙酯=2 : 3(體積比)；顯色劑硫酸甲醇=1 : i(體積比)；步驟c中的反應(yīng) 終點利用tlc確定反應(yīng)終點，其中展開劑乙酸乙酯石油醚=1 : i (體積比)。
有益效果
本發(fā)明所得各種新化合物中含有11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯的稀土配合
物，在性能上可能兼有兩者的優(yōu)點，可用于抗腫瘤，治療燙傷，治療座疫、皮 炎、濕疹、蕁麻疹皮膚病，肝炎的治療，抗動脈硬化。該配合物還具有抑制大 腸桿菌、放線菌、霉菌的作用。


圖1為11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鑭'H-NMR譜圖。 圖2為11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鐠'H-麗R譜圖。 圖3為11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鏑'H-NMR譜圖。
具體實施例方式
實例一11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鑭的合成
1、 甘草次酸的制備
稱取甘草酸5. OOg放入三口燒瓶中，加入80ml，質(zhì)量百分濃度為6%HC1溶 液，攪拌，加熱回流反應(yīng)3h，得甘草次酸初級產(chǎn)品。將得到的初級產(chǎn)品用80ml 氯仿回流溶解，熱濾，將濾液減壓蒸餾，將所得的晶體用乙醇重結(jié)晶2次，得 甘草次酸產(chǎn)物。
2、 11-脫氧甘草次酸合成
鋅汞齊的制備稱取鋅粉4. 5g， HgCl2 0. 45g加入1. 2mol/L的HC1 15 ml ， 攪拌5min，分別用二氧六環(huán)、水洗至中性待用。
稱取上述制備的甘草次酸3g，加入二氧六環(huán)90mL，攪拌溶解，再加入上述 鋅汞齊催化劑3g，且在20min內(nèi)滴加完12ml， 10mol/L的鹽酸，攪拌反應(yīng)2
73小時，反應(yīng)溫度控制在icrc，反應(yīng)結(jié)束后將得到的產(chǎn)物水洗至中性，甲醇-丙酮(i: i(體積比))重結(jié)晶，6crc下真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。
3、 11-脫氧甘草次酸-3-o-乙酸酯的合成
稱取上述制得的11-脫氧甘草次酸1. OOg，加入50ml 二氧六環(huán)，10mL無水 吡啶溶解，再加入20ml無水乙酸酐，室溫攪拌48h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入 到質(zhì)量百分濃度6%稀鹽酸和冰水(質(zhì)量比為1: 10)溶液中，有白色沉淀析出。 抽濾，固體依次用lmol/L HC1、蒸餾水洗滌，用甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯。
4、 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鑭(分子量1628. 97)的合成
稱取ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯0. 7455g， LaCl3 0. 1227g，放入250ml 反應(yīng)瓶中，加入甲醇100ml，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，依次用甲醇、 蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。本實施例所制備的ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鑭'H-醒R譜圖如圖1所示。
實例二 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鐠(分子量1630. 97)的合成
1、 甘草次酸的制備
稱取甘草酸5.00 g放入三口燒瓶中，加入100mL， 15WHC1溶液，攪拌，加 熱回流反應(yīng)3h，得甘草次酸初級產(chǎn)品。將得到的初級產(chǎn)品用80 mL氯仿回 流溶解，熱濾，將濾液減壓蒸餾，將所得的晶體用乙醇重結(jié)晶3次，得甘草
次酸產(chǎn)物。
2、 11-脫氧甘草次酸合成
鋅束齊的制備:稱取鋅粉4. 5 g， HgCl24. 5 g加入1. 2 mol/L的HC1 35 mL， 攪拌5 min，分別用二氧六環(huán)、水洗至中性待用。
稱取上述制備的甘草次酸1 g，加入二氧六環(huán)30 mL，攪拌溶解，再加入上 述鋅滎齊催化劑8 g，且在20 rain內(nèi)滴加完12 raL， 10 mol/L的鹽酸，攪拌反 應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度控制在0。C，反應(yīng)結(jié)束后將得到的產(chǎn)物水洗至中性，甲醇 -丙酮(1 : l(體積比))重結(jié)晶，60 。C下真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。
3、 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯的合成
稱取上述制得的l卜脫氧甘草次酸l.OO g，加入50mL二氧六環(huán)，10mL無 水吡啶溶解，再加入0. 2 mL無水乙酸酐，室溫攪拌48 h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入到質(zhì)量百分濃度6%稀鹽酸和冰水溶液(質(zhì)量比為l: 50)中，有白色沉 淀析出。抽濾，固體依次用1 mol/L HC1、蒸餾水洗滌，用甲醇重結(jié)晶，真空 干燥，得11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯。 4、 11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鐠(分子量1630. 97)的合成
稱取11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯0. 7455 g， Pr(N0丄 6H20 0. 2 1 75 g放 入250 mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)1 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，依 次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。本實施例所制備的11-脫氧甘 草次酸-3-0-乙酸酯鐠'H-醒R譜圖如圖2所示。 實例三11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鏑(分子量1652.57)的合成
稱取實施1所制得的ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯0. 7455 g，DyCl3 0. 1345 g，放入250 mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇IOO mL，回流反應(yīng)5 h,反應(yīng)結(jié)束后，抽 濾，依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。本實施例所制備的ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯鏑'H-醒R譜圖如圖3所示。 實例四ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯釔(分子量1578.98)的合成
稱取實施1所制得的ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯0. 7455 g，YCl30. 0997 g，放入250 mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇IOO mL，回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽 濾，依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。 實例五11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯釤(分子量1640.47)的合成
稱取實施2所制得的11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯O. 7455 g，SmCLO. 1285 g，放入250 mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇IOO mL，回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽 濾，依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。 實例六11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸鉺(分子量1657.27)的合成
稱取實施2所制得的11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯O. 7455 g，ErCl30. 1369 g,放入250 mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇IOO mL,回流反應(yīng)5 h,反應(yīng)結(jié)束后，抽 濾，依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，真空干燥得產(chǎn)物。
9
權(quán)利要求
1、一種11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物，其化學(xué)式為MR3，結(jié)構(gòu)式為其中M為La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的任意一種，R結(jié)構(gòu)如下其中R1為CH3COO—。
2、 一種合成如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其其具體步驟如下A. 甘草次酸的制備稱取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸HC1的摩爾量 為1: 6 10加入HC1溶液，攪拌，加熱回流反應(yīng)，過濾得甘草次酸初級產(chǎn)品； 將得到的初級產(chǎn)品用氯仿回流溶解，趁熱過濾，將濾液減壓蒸餾得固體粉末，再 用乙醇或甲醇重結(jié)晶，得甘草次酸；B. ll-脫氧甘草次酸的合成(1)、鋅汞齊的制備按質(zhì)量比為1 100: 1稱取鋅粉和HgCl2于三口燒瓶中，加入HC1溶液，振搖成膨松狀，傾出液體，分別用二氧六環(huán)、水洗滌至pH6.0 8.0,待用；(2)、稱取上述步驟A所制備的甘草次酸于燒瓶中，加入二氧六環(huán)攪拌溶解， 再按鋅汞齊與甘草次酸質(zhì)量比為1 10:1加入上述制備的鋅汞齊催化劑，滴加鹽 酸，控制反應(yīng)溫度在0 2(TC反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾棄去未反應(yīng)鋅粉；殘余物 加水得白色沉淀，重結(jié)晶，真空干燥得11-脫氧甘草次酸；C. l卜脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯的合成稱取上述步驟B所制得的11-脫氧甘草次酸，按ll-脫氧甘草次酸二氧六 環(huán)無水吡啶為1:10 50: 1 20(g: mL: mL)加料，按11-脫氧甘草次酸無水乙酸酐1:0. 1 30 (g/mU加入無水乙酸酐，室溫攪拌反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)抽濾， 把濾液傾入冰水-HCl混合液中，有白色沉淀析出；抽濾，洗滌，重結(jié)晶，真空 干燥，得11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯； D、 ll-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯稀土鹽的合成按摩爾比1 3 : 1稱取步驟C所制得的11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯和稀土鹽 放入燒瓶中，加入與11-脫氧甘草次酸-3-0-乙酸酯質(zhì)量比為20-180: 1甲醇， 回流反應(yīng)1 5h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，用甲醇、蒸餾水洗滌2 3次，真空干燥 得產(chǎn)品。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟D所述的稀土鹽為含La、 Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Yb、 Lu、 Y或Sc中的硝酸鹽、 醋酸鹽、硫酸鹽或氯化物中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中HC1溶液的質(zhì)量百分濃度 為2 10%;加熱回流，反應(yīng)時間為2 3個小時。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B( 1 )中HC1溶液的濃度為1. 0 1.8mol/L， HC1溶液的加入量以鋅粉(g): HC1 (mL)為1: 1 10;步驟B (2) 中甘草次酸溶解于二氧六環(huán)中，按甘草次酸二氧六環(huán)為l: 10 50(g/mL)加入 二氧六環(huán)，攪拌溶解；滴加鹽酸的質(zhì)量濃度為36. 5%，滴加量與甘草次酸比為l lO(mL):l(g)，滴加速度為1 2mL/min;重結(jié)晶采用體積比為1: 1甲醇-丙酮。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟C中冰水-HC1混合液中冰水 與HC1的摩爾比10-100: 1;洗滌依次用1 2mol/LHCl、蒸餾水洗滌，用甲醇 重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種11-脫氧甘草次酸衍生物稀土鹽化合物及其合成方法，通過有機合成方式對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾，并與稀土離子進行配合，生成了新的化合物。該化合物的化學(xué)式為MR₃，其中R結(jié)構(gòu)如右，其中R₁為CH₃COO-。本發(fā)明所得各種新化合物中含有11-脫氧甘草次酸-3-O-乙酸酯的稀土配合物，在性能上可能兼有兩者的優(yōu)點，可用于抗腫瘤，治療燙傷，治療座瘡、皮炎、濕疹、蕁麻疹皮膚病，肝炎的治療，抗動脈硬化。該配合物還具有抑制大腸桿菌、放線菌、霉菌的作用。
文檔編號C07J63/00GK101508718SQ200910030048
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者張玉根, 軍 王 申請人:南京工業(yè)大學(xué)