專利名稱：由消旋的馬來酸氨氯地平制備左旋氨氯地平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨氯地平馬來酸鹽去除馬來酸根的方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平，化學(xué)名為2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯，是美國輝瑞公司丌發(fā)的第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療，1990年首先在英國上巿。氨氯地平分子中4位具有一個手性中心，左旋體的結(jié)構(gòu)如式一所示。<formula>formula see original document page 3</formula>與外消旋體相比，S-(-)-氨氯地平表現(xiàn)出了更好的鈣通道抑制的活性。S-(-)-氨氯地平在小鼠模型中鈣拮抗活性是消旋氨氯地平的兩倍(Arrowsmith.J.Med.Chem.， (1986) 29, 1696-1702)。使用S-(-)-氨氯地平相對于使用消旋氨氯地平可以減少肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用(Young, J.W., WO93/10779)。因此，純的S-(-)對映異構(gòu)體是一種更為理想的給藥方式。
由于穩(wěn)定性等原因，氨氯地平原料藥通常是其鹽的形式，如氨氯地平馬來酸鹽，在進行拆分前需要將其去除相應(yīng)酸根制成氨氯地平游離堿，USP6,046，338報道了一種通過氫氧化鈉溶液使氨氯地平-半-酒石酸鹽解離，二氯甲烷萃取，部分蒸發(fā)除去二氯甲烷后，加入石油醚使氨氯地平游離堿沉淀的方法。目前由馬來酸氨氯地平制備氨氯地平游離堿多套用以上方法，即采用氫氧化鈉溶液使馬來酸根游離，加入二氯甲烷萃取，然后蒸發(fā)除去二氯甲垸或蒸發(fā)除去部分二氯甲烷然后加入石油醚使游離堿沉淀的方法。這種方法涉及到萃取操作，需要消耗較多量的二氯甲垸和石油醚，且可能造成一定的溶劑殘留；在實驗中發(fā)現(xiàn)減壓蒸發(fā)除去二氯甲烷過程中得到的氨氯地平為油狀物，需要蒸發(fā)相當(dāng)長時間才能得到固體。
目前制備氨氯地平對映體的方法是拆分消旋氨氯地平。1994年輝瑞公司 W095/25722 (專利號6,046,338)首次報道了一種工業(yè)上可行的拆分氨氯地平的 方法，利用酒石酸作為手性拆分試劑，二甲亞砜作為手性助劑。該專利進一步描 述了通過NaOH水溶液萃取二氯甲垸中的氨氯地平半酒石酸鹽二甲亞砜一溶劑 化物去除酒石酸根，用己烷沉淀而獲得氨氯地平游離堿的方法。王金戌等在中國 專利(申請?zhí)?00610076935.3)中報道了以L或D-酒石酸為手性試劑，甲乙基 亞砜或含甲乙基亞砜的混合溶劑為手性助劑的拆分方法；王濤等在中國專利(申 請?zhí)?00510028964.8)中報道了以酒石酸作為手性試劑，N-甲基吡咯烷酮作為手 性助劑的拆分方法；鐘南平等在中國專利(申請?zhí)?00610170655.9)中報道了以 D-酒石酸為拆分試劑,四氫呋喃為溶劑的拆分方法。
這些方法的缺點在于，得到的氨氯地平左旋體是鹽的形式，制備苯磺酸左旋 氨氯地平還需要將游離堿解離，然后再與苯磺酸反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋找一種經(jīng)濟的簡便的將消旋的馬來酸氨氯地平制成左 旋氨氯地平的工藝路線，包括將消旋的馬來酸氨氯地平制成氨氯地平游離堿，然 后通過除去右旋體的方法直接制得左旋氨氯地平游離堿，該游離堿可直接制成苯 磺酸左旋氨氯地平。
本發(fā)明由消旋的馬來酸氨氯地平制備左旋氨氯地平的方法如下
(1) 將消旋的馬來酸氨氯地平與一種可與水互溶的溶劑混合，加入一種堿的 水溶液；
(2) 加入過量的水，靜置；
(3) 過濾，水洗滌，減壓真空干燥后得到消旋氨氯地平游離堿；
(4) 將消旋氨氯地平游離堿溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加D-酒石酸 的水溶液，室溫攪拌；
(5) 過濾除去晶體，濾液中加入過量的水，室溫析晶，得到高光學(xué)純度的 (S)-(-)-氨氯地平。產(chǎn)品以無色晶體的形式出現(xiàn)，便于過濾等分離操作。
上述歩驟(1)中可與水互溶的溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇， 丙酮或四氫呋喃的一種或多種，優(yōu)選N， N-二甲基甲酰胺。
上述步驟(1)中所用的堿為鈉、鉀的碳酸氫鹽或碳酸鹽，優(yōu)選碳酸氫鈉。上述步驟(4)中氨氯地平質(zhì)量與N， N-二甲基甲酰胺體積比為lg: 9ml-lg: 18ml，優(yōu)選lg: 10ml; D-(-)-酒石酸的加入量與氨氯地平的摩爾比為0.25: l至
0.5: 1，優(yōu)選0.3: l至0.4: 1, D-(-)-酒石酸加入量過少會導(dǎo)致產(chǎn)品光學(xué)純度下 降，D-(-)-酒石酸加入量過多會導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降；溶解D-(-)-酒石酸的溶劑選自
甲醇、乙醇、95%乙醇。反應(yīng)溫度為10-45°C，優(yōu)選溫度17°C，反應(yīng)時間10小 時以上，在反應(yīng)過程中，R- ( + )-氨氯地平-半-D-(-)-酒石酸-N， N-二甲基甲酰胺 溶劑化物以固體形式析出，采用過濾，吸濾等常規(guī)固液分離手段將固體從溶液中 分離除去。所得濾液加入過量即該濾液體積3倍以上的水，優(yōu)選加入5倍體積的 水，得到含有氨氯地平游離堿的渾濁液體，靜置10小時以上，左旋氨氯地平固 體析出，過濾得到目標產(chǎn)物。該目標產(chǎn)物可采用己有方法與苯磺酸水溶液反應(yīng)制 成苯磺酸左旋氨氯地平。
氨氯地平對映體的檢測方法
通過手性HPLC測定光學(xué)純度，采用Ultron ES-OVM手性柱，流速 0.4ml/min;測定波長360腿;流動相0.02mol/L磷酸氫二鈉(PH 7.0-7.5):乙 腈=80: 20;樣品溶解在乙腈水=50: 50, 0.2mg/ml溶液；積分方法峰面積
歸一法。
本發(fā)明所使用的溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，屬于低毒性不易揮發(fā)的溶劑， 對操作人員的毒性??；操作在室溫條件下進行；兩歩過濾操作中待過濾的固體為 具有一定晶形的晶體，便于過濾。整個方法不涉及蒸干溶劑的操作，過程簡化， 適于工業(yè)生產(chǎn)。所得產(chǎn)品為氨氯地平游離堿，光學(xué)純度達到要求的99%以上，可 直接用于制備適合制劑所需的各種鹽如苯磺酸鹽。
本發(fā)明得到的左旋氨氯地平是游離堿的形式，可以直接制成苯磺酸鹽。所用 溶劑為價格相對便宜的N， N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑，適于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下實施例只是對本發(fā)明的解釋說明而不應(yīng)對本發(fā)明范圍造成任何限制。 實施例1
由馬來酸氨氯地平制備氨氯地平游離堿
將2.0g G.80mmo1)馬來酸氨氯地平與20mlN， N-二甲基甲酰胺加入100ml 單頸瓶中，加入含有0.70g碳酸氫鈉(8.36mmol)的水溶液20ml，室溫攪拌30min， 加入50ml水，產(chǎn)生大量固體，過濾，真空干燥4h，得淡黃色固體1.5g,收率96。/。。由氨氯地平游離堿制備左旋氨氯地平
將2g (4.91mmol)氨氯地平游離堿加至25ml單頸瓶中，加入18ml N， N-二甲基甲酰胺，攪拌10分鐘使固體溶解完全，將276mg (1.84mmol) D-(-)-酒石酸固體溶解于2ml乙醇中，滴加至上述溶液中，攪拌4h，溶液變?yōu)闇啙幔?繼續(xù)攪拌10h，過濾，濾液中加入100ml水，溶液變渾濁，靜置10h，析出固體， 抽濾，得產(chǎn)品0.6g，收率57%，光學(xué)純度99.7。/。(通過手性HPLC確定光學(xué)純度)。
,H國NMR ( 500MHz,CDCl3 ) : 7.80(s,lH，N-H), 7.38(d，lH,ll-H), 7.00-7.23(3H,8,9,10-H), 5.42(s,lH,3-H), 4.69-4.80(dd，2H,14-H), 4.05(m.2H,22-H)， 3.58(m,5H,18-H,25-H), 2.95(t,2H，26-H)， 2.35(s,3-H,13-H), 1.18(t，3H，23-H)
由左旋氨氯地平制備苯磺酸左旋氨氯地平
將10g (0.024mol)左旋氨氯地平與8.9g 70%的苯磺酸水溶液(含苯磺酸 0.036mol)以及150ml水混合，氬氣保護下水浴加熱至溶解澄清，溫度約55'C， 緩慢降溫至5'C，過濾，少量冰水洗滌，4(TC真空干燥4h得粗品8.4g，粗品用 100ml水在氬氣保護下重結(jié)品(0.5g活性炭脫色)，4(TC真空干燥4h得到白色固 體6.2g，收率46.6%。
實施例2
由馬來酸氨氯地平制備氨氯地平游離堿
將2.0g (3.80mmo1)馬來酸氨氯地平與20ml乙醇加入100ml單頸瓶中，加 入含有0.70g碳酸氫鈉(8.36mmo1)的水溶液20ml，室溫攪拌30min,加入50ml 水，產(chǎn)生大量固體，過濾，真空干燥4h，得淡黃色固體1.4g,收率900/。。
由氨氯地平游離堿制備左旋氨氯地平
將2g (4.91mmo1)氨氯地平游離堿加至25ml單頸瓶中，采用與實施例1相 同的方法，分別加入不同量的D-(-)-酒石酸，所得結(jié)果表一所示
表一:__
D-(-)-酒石酸的量 左旋氨氯地平產(chǎn)品 光學(xué)純度
6184mg (1.22mmol) l.lg(105%) 83.2% 368mg (2.45mmol)0.4g (37.7%)_99.8%
由左旋氨氯地平制備苯磺酸左旋氨氯地平
采用與實施例1相同的方法將上歩所得左旋氨氯地平制成苯磺酸左旋氨氯 地平，收率45%-49%。
實施例3
由馬來酸氨氯地平制備氨氯地平游離堿
將2.0g G.80mmo1)馬來酸氨氯地平與20ml N， N-二甲基甲酰胺加入100ml 單頸瓶中，加入含有0.63g碳酸鈉(7.60mmol)的水溶液20ml，室溫攪拌30min， 加入50ml水，產(chǎn)生大量固體，過濾，真空干燥4h,得淡黃色固體1.5g，收率96。/。。
由氨氯地平游離堿制備左旋氨氯地平
將2g (4.91mmo1)氨氯地平游離堿加至25ml單頸瓶中，加入如表二所示的 N， N-二甲基甲酰胺或N， N-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶液，加入276mg (1.84mmo1) D-(-)-酒石酸固體，采用與實施例1相同的方法，所得結(jié)果如表 二所示。
表二:
溶劑組成左旋氨氯地平產(chǎn)品光學(xué)純度
DMF 20ml0.5g (48.3%)95.8%
DMF16ml十乙醇4ml0.9g (86.2%)79.6%
由左旋氨氯地平制備苯磺酸左旋氨氯地平
采用與實施例1相同的方法將上歩所得左旋氨氯地平制成苯磺酸左旋氨氯地
平，收率45%-49%
通過本發(fā)明的描述，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員在權(quán)利要求所定義的范圍內(nèi)作出的 改變及變化也落入本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1. 一種從消旋的馬來酸氨氯地平制備左旋氨氯地平的方法，包括下列步驟(1)將消旋的馬來酸氨氯地平與一種可與水互溶的溶劑混合，加入一種堿的水溶液；(2)加入過量的水，靜置；(3)過濾，水洗滌，減壓真空干燥后得到消旋氨氯地平游離堿；(4)將消旋氨氯地平游離堿溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加D-酒石酸的水溶液，室溫攪拌；(5)過濾除去晶體，濾液中加入過量的水，室溫析晶，得到左旋氨氯地平。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于歩驟(1)中可與水互溶的溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，丙酮或四氫呋喃的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于可與水互溶的溶劑為N， N-二甲基甲酰胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于歩驟(1)中所用的堿為鈉、鉀的碳酸氫鹽或碳酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于所用的堿為碳酸氫鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于歩驟(4)中在丌始時在溶液中以每摩爾消旋氨氯地平游離堿0.25-0.5摩爾酒石酸的比例存在。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于歩驟(4)中在丌始時在溶液中以每摩爾消旋氨氯地平游離堿0.3-0.4摩爾酒石酸的比例存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于歩驟(4)中消旋氨氯地平質(zhì)量與N， N二甲基甲酰胺體積比為lg: 9ml-lg: 18ml。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于步驟(4)中消旋氨氯地平質(zhì)量與N， N二甲基甲酰胺體積比為lg: 10ml。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法所得的左旋氨氯地平在制備苯磺酸左旋氨氯地平中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨氯地平馬來酸鹽去除馬來酸根的方法，該方法采用弱的無機堿與DMF和水作為溶劑通過沉淀的方法制備氨氯地平游離堿；涉及一種由氨氯地平制備左旋氨氯地平的方法，該方法使用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶劑和做為手性試劑的D-(-)-酒石酸通過成鹽沉淀去除右旋體，加過量水沉淀制得左旋氨氯地平。該左旋氨氯地平可用于制備苯磺酸左旋氨氯地平。
文檔編號C07D211/90GK101531629SQ200910030828
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者磊 丁, 何勤飛, 劉永輝, 張連第 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司;先聲藥業(yè)有限公司