專利名稱：S－(－)－氨氯地平的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及S-(-)-氨氯地平的一種制備方法，更具體而言，涉及一種使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸從(R，S)-氨氯地平大規(guī)模制備S-(-)-氨氯地平的方法。
背景技術：
氨氯地平(Amlodipine)的化學名為3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯(dicarboxylate)，它是用作抗缺血藥和抗高血壓藥的有效和長效的鈣通道阻斷藥。已知氨氯地平的兩種對映體具有不同的藥理分布。S-(-)-異構體是比R-(+)-異構體更有效的鈣通道阻斷藥，而R-(+)-異構體還在治療或預防動脈粥樣硬化中表現(xiàn)出活性。
J.Med.Chem.(1986)29 1696公開了通過分離非對映體的疊氮酯制備氨氯地平的兩種對映體的方法，而EP 331,315 A1公開了使用用于中間產(chǎn)物的分解的辛可尼丁鹽以最終給出成對映體的(enantiomerically)純氨氯地平異構體。J.Med.Chem.(1992)35 3341公開了非對映體酰胺異構體的色譜分離。
此外，WO 95/25722公開了一種從氨氯地平混合物中分離出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-異構體的方法，該方法包括使異構體混合物在用于分別制備(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物的二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-或D-(-)-酒石酸的反應。
為了制備具有更有效的鈣通道阻斷活性的(S)-(-)-氨氯地平，WO95/25722的方法使用了D-酒石酸。然而，與L-(+)-酒石酸相比，D-(-)-酒石酸是非常昂貴的，這使得它不利于工業(yè)大規(guī)模制備(S)-(-)-氨氯地平。
因此，需要一種能夠大規(guī)模生產(chǎn)(S)-(-)-氨氯地平的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸從(R，S)-氨氯地平工業(yè)規(guī)模制備S-(-)-氨氯地平的方法。
此外，本發(fā)明提供了用于制備S-(-)-氨氯地平的合成中間體。
本發(fā)明的一個方面提供了一種用于制備S-(-)-氨氯地平的方法，它包括(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應；(ii)過濾掉步驟(i)的所得沉淀物；(iii)通過向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯(tartrate)-DMSO-溶劑化物沉淀；(iv)任選通過向步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；以及(v)用堿處理在步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或在步驟(iv)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
本發(fā)明的另一方面是提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每種都用于制備S-(-)-氨氯地平。
附圖簡述通過參照附圖對本發(fā)明進行詳細的解釋性描述、其非限制性實施方案的描述，本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)點將變得更加明顯，其中

圖1表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物的1H-NMR圖；和圖2表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的1H-NMR圖。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明提供了一種以高的產(chǎn)率和對映體純度制備S-(-)-氨氯地平的經(jīng)濟方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應，然后過濾掉所得沉淀物。向所得濾液加入二氯甲烷以沉淀S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。任選地，向S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物用堿處理。
下面的反應圖解解釋了本發(fā)明的方法。
反應圖解 L-(+)-酒石酸比D-(-)-酒石酸廉價得多，可很大地降低生產(chǎn)成本，這對于S-(-)-氨氯地平的工業(yè)級大規(guī)模生產(chǎn)是非常有利的。以1當量(R，S)-氨氯地平計，L-(+)-酒石酸的量優(yōu)選約為0.5～0.55當量。
在一個具體實施方案中，(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應以形成沉淀物，即R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物，然后過濾掉。以1克外消旋混合物即(R，S)-氨氯地平的體積(ml)計，DMSO的量約為4～6倍，優(yōu)選約5倍。如果DMSO過量使用(例如，約10mlDMSO對1克(R，S)-氨氯地平)，那么約10％的R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物會留在DMSO中，這不利于導致降低最終產(chǎn)物即(S)-氨氯地平的光學純度。
在R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物的過濾中，任何傳統(tǒng)的過濾方法都可以使用，優(yōu)選在減壓下進行。例如，可以使用傳統(tǒng)的離心方法。在這種情況下，離心獲得的上清液用作在隨后步驟中的濾液。因此，根據(jù)本發(fā)明的過濾方法應該解釋為包括用于去除沉淀物的任何可使用的傳統(tǒng)方法。
向濾液中加入二氯甲烷獲得沉淀物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。以在步驟(i)中使用的DMSO的體積計，二氯甲烷的量可以為約100～200體積％。
本發(fā)明方法還可以包括用于形成沒有DMSO的S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸酯，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的重結晶步驟。通過進一步進行重結晶步驟可以使(S)-氨氯地平的光學純度增加。重結晶可以使用包括甲醇的醇進行。
本發(fā)明的方法包括使用堿處理S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物以獲得光學純度的S-(-)-氨氯地平。堿包括(但不是限制于)金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和酰胺。堿優(yōu)選碳酸氫鈉。此外，用堿處理可以在有機溶劑，優(yōu)選在二氯甲烷中進行。
本發(fā)明也包括在(它的范圍內(nèi))用于制備S-(-)-氨氯地平的合成中間體。即，本發(fā)明提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每一種都有利于制備S-(-)-氨氯地平。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物可以為1/4-，1/2-(即，半)，或單-DMSO溶劑化物的形式或者為它們混合物的形式，如1/4-和1/2-DMSO溶劑化物的混合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物優(yōu)選為1/4-DMSO溶劑化物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶劑化物的形式。
雖然本發(fā)明可以通過參考下面的實施例更加詳細地解釋，但是下面的實施例并不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 從(R，S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平(1)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物在攪拌下，L-(+)-酒石酸(1.872g，0.51摩爾當量)在二甲亞砜(25ml)中的溶液加入到在二甲亞砜(25ml)中的(R，S)-氨氯地平(10g，24.46毫摩爾)的溶液中。加入后在5分鐘內(nèi)可觀察到沉淀物，所得漿狀物在室溫攪拌過夜。所得固體過濾。向所得濾液中加入CH2Cl2(50ml)，然后在室溫攪拌40小時。所得漿狀物冷卻到5℃，攪拌2小時后過濾。所得固體在50℃真空干燥過夜，獲得具有下面1H-NMR數(shù)據(jù)的固體(5.48g)。圖1表示所得固體的1H-NMR圖，該圖表明所得固體為S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶劑化物。
1H-NMR(CD3OD)7.04-7.41(m，4H)，5.40(s，1H)，4.72(gq，2H)，4.36(s，1H)，4.02(m，2H)，3.77(m，2H)，3.57(s，3H)，3.28(m，2H)，2.65(s，DMSO)，2.31(s，3H)，1.15(t，3H)。
(2)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物在步驟(1)中獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物(5.48g)在甲醇(25ml)中回流獲得溶液。該溶液冷卻到室溫。所得漿狀物在室溫攪拌過夜，過濾得到固體。該固體在50℃真空干燥過夜，獲得具有下面1H-NMR數(shù)據(jù)的固體(4.92g)。圖2表示所得固體的1H-NMR圖，該圖表明所得固體為S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
1H-NMR(CD3OD)7.04-7.41(m，4H)，5.40(s，1H)，4.72(gq，2H)，4.34(s，1H)，4.04(m，2H)，3.77(m，2H)，3.57(s，3H)，3.29(m，2H)，2.33(s，3H)，1.15(t，3H)。
(3)S-(-)-氨氯地平向步驟(2)中獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物(4.92g)在5℃的CH2Cl2(44ml)中的漿狀物中加入2N NaHCO3(44ml)。該反應混合物攪拌20分鐘。所得有機層用水洗滌兩次并濃縮。所得混合物在30ml的正己烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)的混合溶劑中的溶液冷卻到5℃并過濾。所得固體在50℃真空干燥過夜，獲得S-(-)-氨氯地平(3.45g)。
產(chǎn)率69％熔點108-110℃1H-NMR(CD3OD)7.03-7.41(m，4H)，5.39(s，1H)，4.67(gq，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.55-3.58(t，2H)，3.57(s，3H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)，1.15(t，3H)。
D25＝-31.2(c＝1，MeOH)手性HPLC97.9％e.e.
實施例2除使用根據(jù)實施例1的步驟(1)制備的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物(3g)代替S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物外，重復進行實施例1的步驟(3)的過程，以獲得2.1g的S-(-)-氨氯地平。
D25＝-26.4(c＝1，MeOH)
權利要求
1.一種制備S-(-)-氨氯地平的方法，它包括如下步驟(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)酒石酸反應；(ii)過濾步驟(i)的所得沉淀物；(iii)通過向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物沉淀；(iv)任選通過向步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；和(v)用堿處理在步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或在步驟(iv)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中以1當量(R，S)-氨氯地平計，L-(+)-酒石酸的量約為0.5～0.55當量。
3.如權利要求1所述的方法，其中以1g的(R，S)-氨氯地平的體積(ml)計，DMSO的量約為4～6倍。
4.如權利要求1所述的方法，其中以步驟(i)使用的DMSO的體積計，在步驟(iii)中的二氯甲烷的量約為100～200體積％。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述醇為甲醇。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述堿為金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或酰胺。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述堿為碳酸氫鈉。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述步驟(v)在有機溶劑中進行。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑為二氯甲烷。
10.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。
11.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種使用比D－(－)酒石酸便宜得多的L－(+)酒石酸從(R，S)－氨氯地平大規(guī)模制備S－(－)－氨氯地平的方法。
文檔編號C07D211/90GK1681786SQ03821593
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月8日 優(yōu)先權日2002年9月11日
發(fā)明者鄭侑燮, 河紋仟 申請人:韓林制藥株式會社