專利名稱：合成潘生丁中間體——2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成潘生丁中間體· 方法，屬于有機化學(xué)領(lǐng)域。
2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的
背景技術(shù)：
潘生丁別名雙嘧達莫，潘生丁系非硝酸酯類冠狀動脈擴張劑，具有擴張冠狀血管、 促進側(cè)支循環(huán)形成和輕度抗凝作用。潘生丁可用于冠心病，并用作抗血小板凝集藥，防治血 栓形成和彌漫性血管內(nèi)凝血。也可用在腎病治療中，主要起到抗血液粘稠作用，防血栓形 成。2，4，6，8_四羥基嘧啶并[5，4-d]嘧啶作為潘生丁中間體，具有十分重要的作用。國外進行了相關(guān)的研究，如Fisher, F. G. et al.，Annalen, 1950，572，217，該文報 導(dǎo)收率67%，所述方法使用了氰酸鉀，但也使用了氯化銨。文中反應(yīng)條件與尿素法基本相 同，溫度高達210°C。尿素參與反應(yīng)如下 經(jīng)典W0hler合成法Northen, Julian S. et al. , Journal of the Chemical Society, Perkin Transactionsl, 108-115 ；2002，該文報導(dǎo)收率73 %，基本延續(xù)了上面第一篇文獻的方法， 反應(yīng)溫度同樣為210°C。國內(nèi)有一種“尿素法”，尿素法合成路線圖示如下 第一步氫化得到的氨基乳清酸分離任務(wù)繁重，需要使用板框式壓濾機，效率低。導(dǎo) 致生產(chǎn)周期長，人工成本高。第二步反應(yīng)需要在尿素熔融條件下反應(yīng)，攪拌困難。而且所需反應(yīng)溫度高達 190°C，加熱時間長達10小時，這些缺點導(dǎo)致設(shè)備要求高，折舊快，單位產(chǎn)品能耗大。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有的2，4，6，8_四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶生產(chǎn)方法溫度高達210°C ；“尿素法” 需要在尿素熔融條件下反應(yīng)，攪拌困難，所需反應(yīng)溫度高達190°C，加熱時間長，導(dǎo)致能耗 高、設(shè)備要求高而且產(chǎn)能低，而且需要分離中間體氨基乳清酸，造成分離任務(wù)繁重。本發(fā)明 所要解決的技術(shù)問題在于提供一種合成潘生丁中間體——2，4，6，8_四羥基嘧啶并[5，4-d] 嘧啶的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的諸多不足之處。該發(fā)明適用于2，4，6，8-四羥基嘧啶 的規(guī)?；a(chǎn)。本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種合成潘生丁中間體——2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶的方法，包括以 下步驟 (1)將硝基乳清酸于堿液中，再用Ni/H2氫化，過濾得到氨基乳清酸溶液，不經(jīng)分 離，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將氨基乳清酸溶液用濃鹽酸pH調(diào)節(jié)至3，加入氰酸鈉，控溫反應(yīng)，得到氨基 乳清酸的脲衍生物；再滴加含量30%氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至13，加熱環(huán)合，滴加含量 50% -60%硫酸溶液調(diào)pH至3 ；(3)冷卻至室溫，過濾，水洗至中性，烘干得產(chǎn)品。步驟(1)所述堿為氫氧化鈉；所述鎳為雷尼鎳。步驟(2)所述酸為硫酸，所述堿為氫氧化鈉。所述步驟(1)各組分的(質(zhì)量份數(shù)比)為硝基乳清酸50份、氫氧化鈉35份、雷尼 鎳10份、H2O. 52份，過濾得到氨基乳清酸溶液。所述氨基乳清酸溶液的添加90%氰酸鈉55份(質(zhì)量份數(shù)比)。最高反應(yīng)溫度為95°C。本發(fā)明的有益效果1、第一步中間體不需要分離，可直接用于下一步反應(yīng)，省去繁瑣的過濾步驟。節(jié)省 了大量時間和人工。
2、總反應(yīng)時間縮短約50 %，生產(chǎn)周期從原來的大約32小時縮短至大約16小時，產(chǎn) 能得以大幅提高。3、反應(yīng)條件溫和，使得設(shè)備要求降低，設(shè)備更耐用。最高反應(yīng)溫度從原來的190°C 降低至95°C。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具 體實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例1現(xiàn)有“尿素法”工藝。尿素法合成路線圖示如下 具體步驟如下1、將50g硝基乳清酸加入15g氫氧化鈉的500ml水溶液中，攪拌至全部溶解。將 此溶液轉(zhuǎn)移至氫化釜中，加入IOg雷尼鎳，雷尼鎳的平均鎳接觸面積是100m2/g，于80°C、 0. 8MPa下保溫氫化8小時，不再吸收氫氣。冷卻至35°C，濾除催化劑。向濾液慢慢加入35g 工業(yè)鹽酸，得到粘稠的漿狀物。板框式壓濾機過濾得到氨基乳清酸粗品。2、將所得氨基乳清酸粗品、20ml 二乙二醇、145g尿素混合，加熱至120 140°C保 溫2小時，蒸除少量水，將所得粘稠物繼續(xù)加熱至190°C保溫反應(yīng)10小時。冷卻至85°C，加入IOOOml水，攪拌30min得到淡褐色懸浮液。90°C保溫攪拌1小 時。3、冷卻至室溫，過濾，水洗烘干得產(chǎn)品。2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶的總收率62% 65%?，F(xiàn)有“尿素法”的缺點是第一步氫化得到的氨基乳清酸分離任務(wù)繁重，需要使用板框式壓濾機，效率低。導(dǎo) 致生產(chǎn)周期長，人工成本高。第二步反應(yīng)需要在尿素熔融條件下反應(yīng)，攪拌困難。而且所需反應(yīng)溫度高達 190°C，加熱時間長達10小時，這些缺點導(dǎo)致設(shè)備要求高，折舊快，單位產(chǎn)品能耗大。產(chǎn)品的技術(shù)指表參見表1。實施例2一種合成潘生丁中間體——2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶的方法，
合成路線圖示如下 具體步驟如下1、將50g硝基乳清酸溶于35g氫氧化鈉的500ml水溶液中，將所得溶液轉(zhuǎn)移入氫 化釜中，加入IOg雷尼鎳，雷尼鎳的平均鎳接觸面積是100m2/g，于80°C、0. SMPa氫化8小時， 不再吸收氫氣。冷卻至35°C，濾除催化劑。不經(jīng)分離，濾液直接用于下一步反應(yīng)。2、向所得濾液滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至3。升溫至70°C，分批加入氰酸鈉，大約1小時加入完畢，共加入90%氰酸鈉55g。保 溫70°C繼續(xù)保溫反應(yīng)1. 0小時。分批加入含量30%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至13，內(nèi)溫升至大約95°C，保溫95°C 左右反應(yīng)1.5小時。稍冷至70 V，含量50 % -60 %的硫酸溶液調(diào)節(jié)pH至3，保溫攪拌1小時。3、冷至20 V過濾，水洗至中性，烘干得產(chǎn)品。2,4,6,8-四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶的總收率70 75%。本發(fā)明的實驗原理以氰酸鈉為原料，在弱酸性條件下產(chǎn)生低濃度的異氰酸。以此低濃度的異氰酸作 為氨甲?；噭?，與氨基乳清酸反應(yīng)生成脲衍生物。所得脲衍生物在強堿性條件下加熱環(huán) 合，得到潘生丁中間體2，4，6，8_四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶。與現(xiàn)有合成方法相比1.第一步產(chǎn)物氨基乳清酸不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)，省去了繁瑣的過濾。2.弱酸性條件下以氰酸鈉為原料，產(chǎn)生低濃度的異氰酸，以此低濃度的異氰酸為 氨甲?；噭?，與氨基乳清酸反應(yīng)，得到脲衍生物。 3.此脲衍生物于強堿性條件下加熱環(huán)合，得到潘生丁中間體——2,4,6,8-四羥基 嘧啶并[5，4-d]嘧啶。4. 2，4，6，8-四羥基嘧啶并[5，4_d]嘧啶的總收率從62 % 65 %，提高到70 75%。產(chǎn)品的含量也有明顯的提高。以上方法沒有文獻報導(dǎo)，屬國內(nèi)外首創(chuàng)。產(chǎn)品的技術(shù)指標參見表1。表1產(chǎn)品的技術(shù)指標(按照重量百分比) 本發(fā)明的產(chǎn)品的技術(shù)指標(實施例2)全部達到或超過現(xiàn)有“尿素法”(實施例1) 的產(chǎn)品指標。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變 化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等同物界定。
權(quán)利要求
一種合成潘生丁中間體——2，4，6，8 四羥基嘧啶并[5，4 d]嘧啶的方法，包括以下步驟(1)將硝基乳清酸于堿液中，再用Ni/H2氫化，過濾得到氨基乳清酸溶液，不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將氨基乳清酸溶液用濃鹽酸pH調(diào)節(jié)至3，加入氰酸鈉，控溫反應(yīng)，得到氨基乳清酸的脲衍生物；再滴加含量30％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至13，加熱環(huán)合，滴加含量50％ 60％硫酸溶液調(diào)pH至3；(3)冷卻至室溫，過濾，水洗至中性，烘干得產(chǎn)品。F2009100519991C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述堿為氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述鎳為雷尼鎳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述酸為硫酸，所述堿為氫氧化 鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于所述步驟(1)各組分的(質(zhì)量份 數(shù)比)為硝基乳清酸50份、氫氧化鈉35份、雷尼鎳10份、H2O. 52份，過濾得到氨基乳清酸 溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述氨基乳清酸溶液的添加90%氰酸鈉 55份(質(zhì)量份數(shù)比)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于最高反應(yīng)溫度為95°C。
全文摘要
一種合成潘生丁中間體——2，4，6，8-四羥基嘧啶并[5，4-d]嘧啶的方法(1)將硝基乳清酸于堿液中，再用Ni/H2氫化，過濾得到氨基乳清酸溶液，不經(jīng)分離，直接用于下一步反應(yīng)；(2)將氨基乳清酸溶液用濃鹽酸pH調(diào)節(jié)至3，加入氰酸鈉，控溫反應(yīng)，得到氨基乳清酸的脲衍生物；再滴加含量30％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至13，加熱環(huán)合，滴加含量50％-60％硫酸溶液調(diào)pH至3；(3)冷卻至室溫，過濾，水洗至中性，烘干得產(chǎn)品。步驟(1)中間體不需要分離，節(jié)省了大量時間和人工?？偡磻?yīng)時間縮短約50％，反應(yīng)條件溫和，最高反應(yīng)溫度降低至95℃，使得設(shè)備要求降低，設(shè)備更耐用。
文檔編號C07D487/04GK101899046SQ200910051999
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者伍小唐, 劉新科, 洪道送 申請人:臺州市華南醫(yī)化有限公司