專利名稱：阿法乙酯衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿法乙酯衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
阿法乙酯類化合物(I)是藥物阿法斯丁的前體，它經(jīng)過水解脫酯方法可以得到阿 法斯丁。現(xiàn)有技術(shù)中，式I化合物的合成方法存在許多缺點，如專利US4584382、US4639459 公開的方法合成步驟長，手性異構(gòu)體分離復(fù)雜，收率低。而且需要低溫反應(yīng)(-60°C)，條件 苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的阿法乙酯類化合物的合成方法，克服現(xiàn)有技術(shù)的不 足，合成步驟短，生產(chǎn)條件溫和，產(chǎn)物純度高，收率高，利于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明所述的阿法乙酯類化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示 式I式中禮、R2是直鏈、支鏈烷基或飽和環(huán)烷基，且R1和R2可以相同或不同。優(yōu)選的R1或R2選自1 6個碳原子的烷基或3 6個碳原子的環(huán)烷基。本發(fā)明提供的合成方法的是用式II化合物與丙烯酸酯為原料，在鈀催化劑、三苯 基磷、有機胺共同存在下進行反應(yīng)。反應(yīng)式如下 反應(yīng)式中，R^R2的定義所上所述。具體操作方法是在有機溶劑中溶解式Ii和式ΠΙ化合物后，加入鈀催化劑，三苯基磷，有機胺，攪拌，反應(yīng)溫度60°C 210°C，反應(yīng)時間5 30小時。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合物 傾入水中，用乙酸乙酯提取，再進行后處理即可得式I化合物。上述反應(yīng)中，式II化合物與丙烯酸酯的摩爾比為1 1 8，優(yōu)選1 1.5 4;式II化合物與鈀催化劑的摩爾比為1 0. 001 0. 05，優(yōu)選1 0. 01 0. 05 ；式II化合物與三苯基磷的摩爾比為1 0. 001 0.5，優(yōu)選1 0. 05 0. 3 ；式II化合物與有機胺的摩爾比為1 1 10，優(yōu)選1 1 5。 反應(yīng)溫度應(yīng)控制在60°C 210°C，溫度越低反應(yīng)速度越慢，所需反應(yīng)時間也越長。 考慮到溫度條件與反應(yīng)速度因素，反應(yīng)最好控制在140°C 180°C進行。用本方法制備式I化合物，目標(biāo)產(chǎn)物純度高，含量均可達95% 98%，不存在異構(gòu) 體分離的問題。且收率可達70%以上。
具體實施例方式下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，可使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更加全面地 理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。以下實施例中所用原料式II化合物均來自重慶勝凱科技有限公司。實施例中所用的HPLC檢測條件如下1.儀器高效液相色譜儀(Waters 2695/2996)2.試液和試劑及其配制色譜純乙腈硼酸銨(0. 01mol/L,加0. 1 %三乙胺)純化水3.供試品溶液配制取Z4樣品約10mg，精密稱定，置于20ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖 勻，即得供試品溶液。4.檢驗條件檢測器:UV色譜柱Agilent Extend_C18 (4. 6 X 250mm，5 μ m)檢測波長240nm流動相乙腈0. OlM硼酸銨(加0. 三乙胺)=70 30流速L0ml/min柱溫30°C進樣量10μ 15.測定方法將供試品溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖按面積歸一化法計算樣品中各雜 質(zhì)的含量。實施例1式I化合物(R1為甲基，R2為甲基)的合成式II 化合物(R1 為甲基)178. 7g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 81. 6ml (0. 901mol)，三苯 基磷 35g(0. 133mol)，三乙胺 IOOml (0. 692mol)，三苯基磷氯化鈀 13. 5g(19. 2mmol)，N_ 甲基 吡咯烷酮1000ml，升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。反應(yīng)畢，轉(zhuǎn)入分液容器中，加水 1000ml，用3000ml乙酸乙酯提取3次；合并提取液，分別用3000ml水洗滌3次，無水硫酸鎂 干燥0. 5h。過濾，濃縮，用200ml丙酮溶解后，冷卻至-5-0°C，約5h后過濾，得到標(biāo)題化合物褐色固體150g，收率82. 9%, HPLC檢測含量為98. 3%。實施例2式I化合物(R1為乙基，R2為甲基)的合成式II 化合物(R1 為乙基)185. 7g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 130ml (1. 435mol)，三苯 基磷12g (45. 7mmol)，三正丁基胺587ml (2. 471mol)，三苯基磷氯化鈀6g (8. 53mmol)，乙腈 1000ml，升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)15h 16h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色 固體 142g(0. 3772mol)，收率 75. 4%, HPLC 檢測含量為 98. 8%。 實施例3式I化合物(R1為環(huán)丙基，R2為甲基)的合成式II 化合物(R1 為環(huán)丙基)199. 2g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 IOOml (1. 104mol)，三 苯基磷 IOg (38. Immol)，三乙胺 IlOml (0. 761mol)，醋酸鈀 5g (22. 27mmol) ,DMSO 1000ml，升 溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。反應(yīng)畢，按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固體 147g (0. 3904mol)，收率 78. 1 %，HPLC 檢測含量為 98. 0 %。實施例4式I化合物(R1為乙基，R2為環(huán)丙基)的合成式II 化合物(R1 為乙基)185. 7g(0. 500mol)，丙烯酸環(huán)丙酯 158ml (1. OOOmol)，三 苯基磷 25g(95. 3mmol)，三丙基胺 283ml (1. 5mol)，醋酸鈀 4. 31g(19. 2mmol) ,DMSO 1000ml, 升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固體 157g(0. 4020mol)，收率 80. 4%，HPLC 檢測含量為 96. 5%。實施例5式I化合物(R1為乙基，R2為乙基)的合成式II 化合物(R1 為乙基)185. 7g (0. 5OOmol)，丙烯酸乙酯 60ml (0. 561mol)，三苯 基磷 25g(95. 3mmol)，三正丁基胺 170ml (0. 7136mol)，硝酸鈀 4g(17. 5mmol)，DMFlOOOml，升 溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)22h 24h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固體131g， 收率67. 1%, HPLC檢測含量為96. 1% ο實施例6式I化合物(R1為甲基，R2為乙基)的合成式II 化合物(R1 為甲基)178. 7g(0. 500mol)，丙烯酸乙酯 80. 3ml (0. 750mol)，三 苯基磷37g(0. 141mol)，三乙胺100ml (0. 692mol)，醋酸鈀224mg (Immol)，N-甲基吡咯烷酮 1000ml，升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固 體 131g(0. 3621mol)，收率 72. 4%, HPLC 檢測含量為 95. 9%。實施例7式I化合物(R1為甲基，R2為乙基)的合成式II 化合物(R1 為甲基)178. 7g(0. 5OOmol)，丙烯酸乙酯 214ml (2. OOOmol)，三 苯基磷25g(95. 3mmol)，三乙胺100ml (0. 692mol)，醋酸鈀1. 12g(5mmol), N-甲基吡咯烷酮 1000ml，升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固 體 157g(0. 4339mol)，收率 868%，HPLC 檢測含量為 99. 3%。實施例8式I化合物(R1為甲基，R2為乙基)的合成式II 化合物(R1 為甲基)178. 7g(0. 5OOmol)，丙烯酸乙酯 388ml (3. 626mol)，三 苯基磷40g(0. 152mol)，三乙胺200ml (1. 384mol)，醋酸鈀5g(22. 5mmol), N-甲基吡咯烷酮 1000ml，升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固 體 153g(0. 4229mol)，收率 84. 6%, HPLC 檢測含量為 97. 8%。實施例9式I化合物(R1為甲基，R2為乙基)的合成式II 化合物(R1 為甲基)178.7g(0.500mol)，丙烯酸乙酯 107ml (1. OOOmol)，三 苯基磷 57. 7g(0. 22mol)，三乙胺 100ml (0. 692mol)，醋酸鈀 4. 9g(22. Ommo 1)，DMA 1000ml,升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固體 141g(0. 3897mol)，收率 77. 9%，HPLC 檢測含量為 97. 4%。實施例10式I化合物(R1為甲基，R2為乙基)的合成 式II 化合物(R1 為甲基)178.7g(0.500mol)，丙烯酸乙酯 428ml(4.000mol)，三 苯基磷 131mg(0. 5mmol)，三乙胺 IOOml (0. 692mol)，醋酸鈀 2. 24g(IOmmol)，DMA 1000ml, 升溫至140 150°C，攪拌反應(yīng)8h 10h。按實施例1處理得到標(biāo)題化合物褐色固體 128g (0. 3538mol)，收率 70. 7 %，HPLC 檢測含量為 96. 3 %。
權(quán)利要求
式I化合物的合成方法，用式II化合物與丙烯酸酯為原料，在鈀催化劑、三苯基磷、有機胺共同存在下進行反應(yīng)，式中，R1、R2是直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基，且R1和R2可以相同或不同。F2009100868704C00011.tif
2.權(quán)利要求1所述的合成方法，R1或R2選自1 6個碳原子的烷基或3 6個碳原子 的環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的合成方法，所述式II化合物與丙烯酸酯的摩爾比為1 1 8;式II化合物與鈀催化劑的摩爾比為1 0.001 0.05;式II化合物與三苯基磷的摩爾 比為1 0.001 0.5 ；式II化合物與有機胺的摩爾比為1 1 10。
4.權(quán)利要求1或2所述的合成方法，所述式II化合物與丙烯酸酯的摩爾比為 1 1.5 4;式II化合物與鈀催化劑的摩爾比為1 0.01 0.05;式II化合物與三苯 基磷的摩爾比為1 0.05 0.3;式II化合物與有機胺的摩爾比為1 1 5。
5.權(quán)利要求1或2所述的合成方法，反應(yīng)溫度為60V 210°C。
6.權(quán)利要求1或2所述的合成方法，反應(yīng)溫度為140°C 180°C。
全文摘要
式I化合物的合成方法，用式II化合物與丙烯酸酯為原料，在鈀催化劑、三苯基磷、有機胺共同存在下進行反應(yīng)。
文檔編號C07D213/55GK101838234SQ200910086870
公開日2010年9月22日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者唐朝軍, 陳小舟 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司