阿魏酸右旋冰片酯晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及阿魏酸右旋冰片酯晶型。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿魏酸（4-羥基-3-甲氧基肉桂酸），是一種存在當(dāng)歸、川穹、阿魏等植物中提取的 酚酸，其具有抗炎、抗氧化、抗血栓和多種生理活性，廣泛應(yīng)用于保健品、化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)藥 和食品添加劑等領(lǐng)域。
[0003] 經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠抑制血小板聚集和釋放，能夠明顯抑制實驗性血栓形 成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、清楚和抑制自由基反應(yīng)，阿魏酸分子可以通過多種途徑對體內(nèi)生物大分 子的結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用。但是阿魏酸分子親水性強(qiáng)，脂溶性差，且其體內(nèi)代謝速度 快，腦分布少，較難透過血腦屏障發(fā)揮作用，使其在治療腦血管疾病領(lǐng)域應(yīng)用大受限制。
[0004] 為了解決阿魏酸的缺陷，研宄人員對阿魏酸分子進(jìn)行修飾制備衍生物以提高分子 脂溶性的研宄是解決阿魏酸分子缺陷的一個關(guān)鍵，阿魏酸與醇反應(yīng)成阿魏酸酯是改進(jìn)其脂 溶性和使用效果的最佳方法。傳統(tǒng)中藥冰片具有開竅醒神的功效，同時對于腦卒中也有不 錯的療效，最終研宄人員發(fā)現(xiàn)阿魏酸冰片酯很好的解決了上述阿魏酸的缺陷。
[0005] 固體材料以多種晶型或晶體結(jié)構(gòu)存在，每種晶體結(jié)構(gòu)被稱作一種晶型，并且同一 種材料不同晶型具有不同的物理性能和化學(xué)穩(wěn)定性，例如不同的溶解特性、不同的熔點(diǎn)溫 度和不同的X射線衍射峰。在制藥領(lǐng)域中，相同活性藥物組分的不同晶型的性能會對藥物 產(chǎn)品的制備具有不同的影響，例如，溶解性、穩(wěn)定性、流動性、易處理性和可壓性以及藥物產(chǎn) 品安全性和效能均取決于多晶型。
[0006] 因此，為了拓寬阿魏酸冰片酯在治療腦卒中領(lǐng)域中的應(yīng)用，需要開發(fā)阿魏酸冰片 酯的多種晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了具有更好溶解性、生物利用度、穩(wěn)定性、易處 理、效能高的阿魏酸右旋冰片酯晶型。
[0008] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種阿魏酸右旋冰片酯晶型，其包括晶型I，以2 Θ表示X-射線衍射，所述晶型I 的 XRPD 特征峰為：10· 8±0· 2, 12. 4±0· 2, 14. 0±0· 2, 14. 2±0· 2, 14. 6±0· 2, 16. 2±0· 2, 1 6. 6±0. 2, 17. 7±0. 2, 18. 6±0. 2, 20. 1±0. 2, 21. 4±0. 2, 22. 4±0. 2, 25. 7±0. 2, 26. 4±0. 2,所述晶型I熔點(diǎn)為98. 5-100. (TC。
[0010] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述晶型I在2 Θ角為16. 2±0. 2時 D值為5. 5,其峰強(qiáng)度為極強(qiáng)。
[0011] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述晶型I在2 Θ角為14. 6±0. 2時 D值為6. 1，其峰強(qiáng)度為強(qiáng)。
[0012] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述晶型I的制備方法為：將阿魏酸 右旋冰片酯加入到良溶劑中，攪拌至溶液澄清，再加入反溶劑，攪拌析晶，獲得粉末狀固體， 所述粉末狀固體為晶型I。
[0013] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述良溶劑包括以下中的一種或幾 種：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基異丁酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙醚和甲苯。
[0014] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述反溶劑包括以下中的一種或幾 種：水、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷和石油醚。
[0015] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述晶型I的制備方法為：將阿魏酸 右旋冰片酯加入到良溶劑中，升溫攪拌至溶液澄清，然后攪拌降溫析晶，獲得粉末狀固體， 所述粉末狀固體為晶型I。
[0016] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述良溶劑包括以下中的一種或幾 種：正己烷、環(huán)己烷、正庚烷和石油醚。
[0017] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，所述阿魏酸右旋冰片酯晶型在制備 抗血栓、降血脂和治療腦卒中藥物中的應(yīng)用。
[0018] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進(jìn)一步包括，藥物組合物，其包含以上中所述的阿 魏酸右旋冰片酯晶型，所述藥物組合物包含治療有效量的阿魏酸右旋冰片酯晶型或其藥學(xué) 上可接受的的鹽、溶劑合物或前藥。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：
[0020] 其一、本發(fā)明的阿魏酸右旋冰片酯晶型易溶于水、減少了溶解時間，降低了產(chǎn)品降 解，應(yīng)用到抗血栓、降血脂和治療腦卒中藥物中，更有利于吸收和藥效穩(wěn)定。
[0021] 其二、本發(fā)明提供的阿魏酸右旋冰片酯晶型制備操作簡單；易于干燥，干燥過程性 質(zhì)穩(wěn)定；晶體純度高，制備過程純化作用明顯，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 其三、本發(fā)明獲得的晶型對阿魏酸冰片酯的進(jìn)一步深入研宄提供了依據(jù)，改善阿 魏酸冰片酯藥物產(chǎn)品的性能特征。
【附圖說明】
[0023] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例技術(shù)描述中 所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實 施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖 獲得其他的附圖。
[0024] 圖1為本發(fā)明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的X射線粉末衍射圖。
[0025] 圖2為本發(fā)明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的紅外光譜圖。
[0026] 圖3為本發(fā)明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的DSC譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于 本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0028] 實施例1
[0029] 實施例1中公開了一種阿魏酸右旋冰片酯的制備方法，具體的為：
[0030] 將IOg阿魏酸右旋冰片酯加入到90ml甲醇中，攪拌溶解，室溫下加入45ml純化 水，攪拌析晶，過濾得白色粉末狀固體，稱重為8. 8g，粉末狀固體為阿魏酸右旋冰片酯晶型 I，其熔點(diǎn) 98. 5-100. 0°C。
[0031] 實施例2
[0032] 實施例5中公開了一種阿魏酸右旋冰片酯的制備方法，具體的為：
[0033] 將100g阿魏酸右旋冰片酯加入到900ml甲醇中，攪拌溶解，室溫下加入450ml純 化水，攪拌析晶，過濾得白色粉末狀固體，得88. 5g，粉末狀固體為阿魏酸右旋冰片酯晶型 I，其熔點(diǎn) 98. 5-100. 0°C。
[0034] 實施例3
[0035] 實施例3中公開了一種阿魏酸右旋冰片酯的制備方法，具體的為：
[0036] 將IOg阿魏酸右旋冰片酯加入到100mL無水乙醇中，攪拌溶解，室溫下加入60ml 純化水，攪拌析晶，過濾得白色粉末狀固體，稱重為8. 5g，粉末狀固體為阿魏酸右旋冰片酯 晶型I，其熔點(diǎn)98. 5-100. (TC。
[0037] 實施例4
[0038] 實施例4中公開了一種阿魏酸右旋冰片酯的制備方法，具體的為：
[0039] 將100g阿魏酸右旋冰片酯加入到1000 ml無水乙醇中，攪拌溶解，室溫下加入 6