專利名稱：殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及殺菌劑二芳基-2-吡唑啉衍牛物(Triaryl-2-pyrazolinederivatives)的合成方法，以具 有雙oc, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍生物為主要原料，在微波輻射的條 件F，直接環(huán)化合成殺菌劑二芳基-2-吡唑啉衍牛物。
背景技術(shù)：
吡唑啉是極為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物。據(jù)報道，大部分的吡唑啉及其衍牛物都具有 較強的生物活性，比如具有抗細(xì)菌[Khali H Z， Yanni S. A. Synthesis of New Anilido-Pyrazoline and Isoxazoline Derivatives. J. Indian. Chem. Soc,， 1981, 58, 168-170.]、抗病毒[Rawal A A., Thakor V M， ShahN M. Synthesis of Some 1, 3, 5-Triphenylpyrazolines and 3, 5-Diphenyl-cyclohexen-1-ones. J. Indian. Chem. Soc. 1963， 40(4), 323.]、 抗真菌[Dhal P N, Acharya T E, Nayak A. Studies on 1, 3-Diaryl Pyrazolines and Their Derivatives. J. Indian. Chem. Soc. 1975, 52, 1196-1198.]、抗結(jié)核 [Mishriky N， Asaad F M， Ibrahim Y A, Girgis A S. Pharmazie, 1996, 51, 544.]、殺蟲[Bhatia M S， Sood R K. New Heterocyclic Ring Containing Phosphorus: Synthesis of 4-Chloro-l, 4-dihydro-2 H-naphth-[2, l-c][l, 2]oxaphosphorin. Ind. J, Chem. 1978' 16B, 638-645.]等活性。吡唑啉衍生物的
諸多生物及藥理性能，促進(jìn)了藥物的巨大發(fā)展，為以后的藥物開發(fā)研究提供了很大的空間。因 此構(gòu)建不同的吡唑啉雜環(huán)體系，是近幾年一直被關(guān)注的熱點。
目前合成吡唑啉衍生物的方法有很多種，較為典型的有重氮甲烷作為l, 3-偶極了-與a, (3-不
飽和酮的l， 3-偶極環(huán)加成法；CC, P-不飽和羰基化合物與肼衍生物的直接環(huán)化法。實驗證明大多
數(shù)的反應(yīng)是得到一種結(jié)構(gòu)的2-吡唑啉化合物。 一般過程是，重氮甲烷中的亞甲基與a, P-不飽和 羰基化合物中的p碳連接，首先形成l-吡唑啉，然后自發(fā)地重排為熱力學(xué)穩(wěn)定的2-吡唑啉異構(gòu) 體。重排的區(qū)域選擇性依據(jù)取代基的不同而有所不同，對于a, P-不飽和羰基化合物來說， 一般 重排為共軛穩(wěn)定的2-吡唑啉化合物。例如Levai等(Levai A, Jeko J. Synthesis of 3-Aroyl-4-(3-chromonyl)-2-pyrazolines. J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 1333)證明了上述反應(yīng)僅 牛成2-吡唑啉這一單一的異構(gòu)體，具有很好的區(qū)域選擇性。
a, (3-不飽和羰基化合物與肼直接環(huán)化法也是制備2-吡唑啉衍生物的重要方法。(X, P-不飽和羰基化合物與肼直接環(huán)化法一般是先形成腙中間體，然后在酸或堿催化的條件 下環(huán)化成吡唑啉衍生物。例如Davood Azarifar等用環(huán)化法合成了3， 5-萘取代的2-吡唑啉衍生物， 這些2-吡唑啉衍生物都具有殺菌性能[Azarifar D， Shaebanzadeh M. Synthesis and Characterization of New 3, 5-Dinaphthyl Substituted 2-Pyrazolines and Study of Their Antimicrobial Activity. Molecules 2002， 7， 885-889.]。
GulhanTuran-Zitouni等也用環(huán)化的方法合成了含硫雜環(huán)的2-吡唑啉化合物，并且測定了其抗 菌活性，這些2-吡唑啉化合物在MIC: 62.5-500iag/ml范圍內(nèi)表現(xiàn)了較強的抑菌性能[Turan-Zitounia G， Ozdemira A， Giivenb K. Synthesis of Some l-[(jV'^/V-Disubstituted thiocarbamoylthio) acetyl]-3-(2-thienyl)-5-aryl-2-pyrazoline Derivatives and Investigation of Their Antibacterial and Antifungal Activities Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005， 338, 96 — 104.]。
近年來，微波技術(shù)在有機化學(xué)方面的應(yīng)用較為廣泛[Baghurst D R, Mimgos D M P. A new reaction vessel for accelerated syntheses using microwave dielectric super-heating effects[J]. J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1999, 1151-1155. Varma R S. Solvent-free organic syntheses . using supported reagents and microwave irradiation. Green Chemistry, 1999, 1,43.]，這種新的有機合成方法引起了 眾多化學(xué)工作者高度重視。傳統(tǒng)的加熱方法進(jìn)行的有機反應(yīng)一般需要較高的溫度，較長的反應(yīng) 時間，這樣的條件下，使得較為敏感的化合物容易被分解、氧化，且一般反應(yīng)不完全，造成后 面的分離處理過程復(fù)雜，且難以分離。相反，微波加熱的反應(yīng)一般在幾分鐘甚至幾秒完成，提 高反應(yīng)速率數(shù)百倍乃至上千倍，并具有操作簡單，反應(yīng)選擇性高、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度高、易純 化等優(yōu)點，因此利用微波技術(shù)進(jìn)行有機反應(yīng)是實現(xiàn)綠色化學(xué)的一種重要的T段。
DavoodAzarifar等人用冰乙酸作為極性溶劑，300w功率下，微波輻射2-12min完成反應(yīng)，合 成了3,5-二芳基取代的2-吡唑啉衍生物，產(chǎn)率82-99%，比在常規(guī)的回流條件下反應(yīng)的產(chǎn)率大大 提高[Azarifar D, Ghasemnejad H. Microwave-Assisted Synthesis of Some 3, 5-Arylated 2-Pyrazoli織Molecules, 2003， 8, 642-648.]。
Si02也是微波無溶劑催化常用的酸性或者堿性載體，DavoodAzarifa等人用Si02作為載體， 在功率卯0w下合成了 1, 3, 5-二芳基取代的2-吡唑啉衍牛物[Azarifar D， Maleki B.Silica-S叩ported Synthesis of some 1,3, 5-Trisubstituted 2-Pyrazolines under Solvent-free and Microwave Irradiation Conditions. J. Heterocyclic Chem. 2005,42, 157.]。但Si02作為載體的干法反應(yīng)，載物料量小，從 而使參加反應(yīng)的數(shù)量受到了限制。同時，對固體載體的選擇也存在一定的困難，因此制約了微 波輻射干法化學(xué)反應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用范圍。此外，雖然反應(yīng)時不用溶劑，但反應(yīng)完成后仍需大量溶
5劑洗脫，造成后處理過程復(fù)雜。
上述由a， p-不飽和羰基化合物與肼及其衍生物環(huán)化合成2-吡唑啉衍牛物的方法，用于以二 苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍牛物為牛.要原料，合成二芳基取代的2-吡唑啉衍牛物時，發(fā)現(xiàn)用 常規(guī)加熱的方法合成二芳基-2-妣唑啉衍牛物雖然可以得到產(chǎn)物，佢是常規(guī)加熱的方法需要大量 的溶劑和強堿，且反應(yīng)時間長，如二 (4-氯苯乙烯基)甲酮與苯肼的反應(yīng)時間長達(dá)需30小時以 上。利用常規(guī)加熱的方法，由于長時間在強堿條件下加熱回流，使得較為敏感的具有雙oc， p-不 飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍牛物容易被分解、氧化，因此使得反應(yīng)不完全，產(chǎn)量低，造 成后處理過程復(fù)雜，且難以分離純化。此外，雙a， P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物 兩個雙鍵與羰基的共軛增強，減弱了羰基的極性，使得與苯肼衍牛物與二苯乙烯基甲酮衍生物 發(fā)生親核加成，及環(huán)化反應(yīng)也較為困難，因此很難得到目標(biāo)產(chǎn)物二芳基-2-吡唑啉衍生物。特別 由于含有強吸電了基(如-N02)的二苯乙烯基甲酮衍生物在多種溶劑中的溶解度很小，使得與苯肼 衍生物很難進(jìn)行均相反應(yīng)，因此反應(yīng)極為困難，基本得不到反應(yīng)的產(chǎn)物。
因此以二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍牛物為主要原料，需要進(jìn)行探索在微波催化下反應(yīng)合 成三芳基取代的2-吡唑啉衍生物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明H的是提供以二苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍生物為主要原料，在微波催化下反應(yīng)合
成二芳基取代的2-吡唑啉衍生物的方法，獲得具有反應(yīng)選擇性高、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度高、易純 化等優(yōu)點的合成方法。
本發(fā)明提供的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，以具有雙cx, P-不飽和羰基結(jié) 構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍牛物為主要原料，在乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑中， 在微波輻射的條件下，直接環(huán)化合成保留一個雙鍵的具有a-芐叉環(huán)己并吡唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)的三芳基 2-妣唑啉衍牛物殺菌劑，反應(yīng)式如下
13-1g
3， 1b, 2b， 3b:…=R2 =OCH3 1d， 2d， 3d:…=R2 = F 1f, 2f, 3f: = R2 =Br
6
H ,l，o
c H c N
--一-II =
R R: R R
=--II -I
3」6 a
3 3 3 3
a c, e a
2 2 2 2 3 c 6 a2a-2g or 3a-3g
2a: R！ = CH3, R2 = R3 = H, 2b: R, = OCH3, R2 = R3 = H
2c:= H， R2 = R3 = H, 2d:= F， R2 = R3 = H
2e: R = Cl， R2 = R3 = H， 2f:= Br， R2 = R3 =H
2g， R， = N02, R2 = R3 =H， 3a: R， = CH3, R2 = H, R3 = N02
3b:= OCH3, R2 = H， R3 = N02， 3c:= R2 = H, R3 = N02
3d:= F, R2 = H' R3 = N02， 3e: R1 = CI, R2 = H, R3= N02
3f: R， = Br， R2 = H, R3 = N02, 3g: R =N02， R2 = H， R3 = N02
制備步驟是
1) 、在用于微波的反應(yīng)器中，加入原料具有雙a， p-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物、
苯肼衍牛物，乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑；
2) 、將裝有原料和溶劑的反應(yīng)器放進(jìn)微波爐中，微波功率為100W 200W，反應(yīng)時間2 10分鐘， TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡；
3) 、反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的殺菌劑二芳基-2-吡唑啉衍 生物粗產(chǎn)品；
4) 、粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲垸重結(jié)晶，得到純品。
本發(fā)明雙a, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍牛物的摩爾比為l : 1.8 2,2。
本發(fā)明溶劑選用乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑，其中乙酸-丙酸混合溶劑中乙酸與丙酸的
體積比為i : i i.2，以i : i為佳。
本發(fā)明雙a, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與溶劑的摩爾體積比為1 : 10 20 (mol : L)。
本發(fā)明微波功率在100W-200W之間。最佳的微波功率180W-200W之間。 本發(fā)明微波輻射反應(yīng)時間可控制在2-10分鐘。微波輻射反應(yīng)最好分二次進(jìn)行。在第一次微波
輻射反應(yīng)后，讓反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，再進(jìn)行第二次微波輻射反應(yīng)。第二次微波輻射反
應(yīng)與第一次微波輔射反應(yīng)時間相同。本發(fā)明系統(tǒng)研究了在微波輻射下合成一系列的二芳基-2-吡唑啉衍牛物的反應(yīng)和反應(yīng)條件。 本發(fā)明研究中發(fā)現(xiàn)，具有雙a, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍生物直 接環(huán)化合成二芳基取代的2-吡哇啉衍牛物時，有較高和較有效的選擇性，在選用合適的微波頻 率、微波反應(yīng)時間和反應(yīng)的溶劑下，苯肼衍牛物只與雙a, (3-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的一部分環(huán)化，合 成產(chǎn)物的吡唑啉環(huán)的5位上仍保留一個乙烯基，為進(jìn)一步合成以2-吡唑啉為母體的多樣化殺菌劑 提供了寶貴的原料。
本發(fā)明研究中發(fā)現(xiàn)，具有雙a, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍生物為 主要原料，在微波高頻率加熱的條件下，合成二芳基取代的2-吡唑啉衍牛物時，選用的微波頻 率、微波反應(yīng)時間和反應(yīng)的溶劑是關(guān)鍵因素。
本發(fā)明研究中發(fā)現(xiàn)，可能二苯乙烯基甲酮衍生物中的雙a, p-不飽和羰基結(jié)構(gòu)具有熱不穩(wěn)定 性，因此能產(chǎn)牛高溫的微波功率在350W (瓦特)以上反應(yīng)，反應(yīng)混合物成分復(fù)雜，產(chǎn)量低，后 處理過程復(fù)雜，且難以分離純化，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測，產(chǎn)物也只有痕量，柱色譜分 離基本得不到目標(biāo)產(chǎn)物二芳基-2-吡唑啉衍生物。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在微波高頻率加熱的條件下，二苯乙烯基甲酮衍牛物與苯肼衍牛物合成二芳 基取代的2-吡唑啉衍生物時，微波能有效地提高反應(yīng)產(chǎn)量，加快反應(yīng)時間。例如，常規(guī)加熱的 方法與微波輻射條件下(195W) 二苯乙烯基甲酮與苯肼反應(yīng)的比較可見表l。
表l常規(guī)加熱與微波輻射(195W)條件下二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼反應(yīng)對照
化合物編號 (與反應(yīng)式 相同)取代 基〖Ri)時間(加熱/微波) (hr/min)產(chǎn)量(％) (加熱/微波)第2次微波輻 射時間(min)產(chǎn)量(％，第2次 微波輻射)
2aCH310/576/8698
2bOCH310/378/80398
2cH24/358/86397
2dF10/372/94395
2eCI30/2.593/1002.5100
2fBr16/567/9296
2gN02--
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在微波輻射下合成二芳基-2-吡唑啉衍牛物，必須控制微波功率在100W-200W 之間。最佳的微波功率180W-200W之間(見表2)。若在650W微波輻射下反應(yīng)，微波功率太高，
8原料基本被熔化或碳化，得不到目標(biāo)產(chǎn)物。
表2微波功率在100W-200W之間合成2-吡唑啉衍牛物的產(chǎn)率
化合物編號(與 反應(yīng)式相同)取代基(RD產(chǎn)率(％，微波輻射 功率100W)產(chǎn)率(％，微波輻 射功率150W)產(chǎn)率(％，微波輻射 功率195W)
2aCH3566686
2bOCH3637680
2cH425186
2dF616694
2eC6985100
2fBr606192
2gN02———
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，單次微波輻射反應(yīng)時間過長，其效果與微波輻射功率過大相似，原料或產(chǎn)物容
易焦化，得不到高產(chǎn)量的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，微波輻射反應(yīng)時間可控制在2-10分鐘。微波 輻射反應(yīng)最好分二次進(jìn)行。在第一次微波輻射反應(yīng)后，讓反應(yīng)混合物&然冷卻至室溫，再進(jìn)行 第二次微波輻射反應(yīng)。第二次微波輻射反應(yīng)與第一次微波輻射反應(yīng)時間相同(見表l)。分二次 進(jìn)行微波輻射反應(yīng)能得到高品質(zhì)的產(chǎn)物和最佳的產(chǎn)量。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在微波輻射下合成二芳基-2-吡唑啉衍生物可選用甲醇，乙醇，乙酸，丙酸中 的任何一種，或采用乙酸-丙酸混合溶劑。低沸點的溶劑(如甲醇，乙醇)在微波高頻率加熱的條件 下，雖能得到產(chǎn)物，但很容易引起爆沸。在微波輻射下，選用乙酸和丙酸中的任何一種，或采 用乙酸-丙酸混合溶劑可成功合成二芳基-2-吡唑啉衍牛物。但不同的溶劑對反應(yīng)產(chǎn)量會有影響。 以不同的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍生物為原料，采用乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑進(jìn) 行微波輻射下合成三芳基-2-吡唑啉衍生物對產(chǎn)量影響不大，但二苯乙烯基甲酮衍牛物與對硝基 苯肼反應(yīng)在微波輻射下，選擇乙酸作微波反應(yīng)的溶劑時，對產(chǎn)量影響很大， 一般在50-60%。
特別是帶有強吸電T基，如C1、 Br、硝基的二苯乙烯基甲酮衍牛物與4-硝基苯肼為原料，采 用乙酸作溶劑時，幾乎不反應(yīng)，提高微波輻射功率到325w、 650w，仍然得不到目標(biāo)產(chǎn)物2-吡唑 啉化合物。但若采用或乙酸-丙酸(1 : 1)混合溶劑，能促進(jìn)反應(yīng)，提高產(chǎn)量(見表3)。 表3微波輻射下二苯乙烯基甲酮與4-硝基苯肼反應(yīng)的條件和產(chǎn)率化合物編 號(與反應(yīng) 式相同)取代基 (R,)取代基 (R2)取代基 (R3)微波輻 射功率 (w)微波輻 射時間 (min)產(chǎn)率 (%，乙 酸溶劑)產(chǎn)率(％， 丙酸(1: 合溶劑)乙酸-1)混
33CH3HN02195155074
3bOCH3HN02195155085
3cHHN02195155982
3dFHN02195155069
3eCIHN0232515035
3fBrHN0232520045
3gN02HN026502000
本發(fā)明系統(tǒng)研究了在微波輻射下合成一系列的二芳基-2-吡唑啉衍牛物的反應(yīng)和反應(yīng)條件， 微波功率100W-200W之間，反應(yīng)時間可控制在2-10分鐘，溶劑為乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶 劑，在上述選用合適的微波頻率、微波反應(yīng)時間和反應(yīng)的溶劑下，有較高和較有效的選擇性， 苯肼衍生物只與雙oc, P-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的一部分環(huán)化，合成產(chǎn)物的吡唑啉環(huán)的5位上仍保留一個 乙烯基。微波輻射下合成具有反應(yīng)選擇性高、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度高、易純化等優(yōu)點，提供了一 種殺菌劑二芳基-2-吡唑啉衍牛物的微波合成方法。
具體實施方式
實施例藥品，儀器
本發(fā)明所描述的實驗在隨微波化學(xué)反應(yīng)器配套的玻璃容器中進(jìn)行，所用到的試劑都是采用 了分析純試劑。除非特別說明， 一般都不經(jīng)過特別處理，直接使用。反應(yīng)用薄層硅膠板(TLC) 跟蹤，在紫外燈下檢測。
微波化學(xué)反應(yīng)器為Shanghai Puredu WBFY205型熔點用X-4數(shù)字顯不顯微熔點儀測定。紅 外光譜用Nicolet 230 FT-IR型紅外光譜儀測定，固體樣品用溴化鉀壓片。核磁共振氫譜用Bruker Avance400DMX型核磁共振儀測定，M代氯仿作溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。元素分析用CARLO ERBA-1110元素分析儀測定。所有2-吡唑啉衍生物產(chǎn)品均經(jīng)紅外、核磁、元素分析、熔點測定。 實施例l
二苯乙烯基甲酮與苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍牛物(2c)。 在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二苯乙烯基甲酮lmmol,苯肼2mmo1,冰乙酸15ml，在微波爐中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)3分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后，在冰水 中冷卻，有大量沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲 烷重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率86%。
C23H2。N2, yellow solid, Mp: 164墨166。C. IR(KBr, cm") 3432， 3026, 2901， 1597, 1500, 1327, 1121. ,HNMR(CDCl3, 5ppm): 3.03(1H, dd, 4-H), 3.74(1H, dd, 4陽H), 5.27(1H, dd, 5-H), 6.54(1H, d), 6.80(1H， t)， 7.21-7.56(15H, m). Elemental analysis calcd(found)(%): C， 85.15(85.18), H, 6,21(6.22), N, 8.63(8.63). 實施例2
二苯乙烯基甲酮與苯肼反應(yīng)，二次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍生物(2c)。 在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二苯乙烯基甲酮lmmol，苯肼2mmo1，冰乙酸15ml，在微爐 波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)3分鐘，讓反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫(20~25°C)，再進(jìn) 行第二次微波輻射反應(yīng)。第二次微波輻射反應(yīng)與第一次微波輻射反應(yīng)時間相同，微波輻射195W 的功率下，反應(yīng)3分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有大量沉淀析 出，抽濾，并用水洗漆、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到純品。 產(chǎn)率97%?；衔锉碚髋c實施例l相同。 實施例3
二 (4-氯苯乙烯基)甲酮與苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍牛物(2e)。 在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二(4-氯苯乙烯基)甲酮lmmol，苯胼2mmo1，冰乙酸15ml， 在微爐波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)5分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后， 在冰水中冷卻，有大量沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/ 二氯甲垸重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率86%。
C23H18C12N2, yellow solid, Mp: 233-234。C. IR(KBr, cm") 3432, 3042, 2925, 2855, 1597, 1498, 1489, 1316, 1087, 754. 'HNMR(CDCl3, 5ppm): 2'96(1H, dd, 4-H), 3'70(1H, dd, 4-H), 5.25(1H, dd, 5-H), 6.47(1H, d)， 6.81(1H， t), 6.98(2H, d), 7.17-7.27(5H, m), 7曙31(4H, d), 7.38(2H, d). Elemental analysis calcd(found)(%): C, 70.24(70.24), H, 4.61(4.61), N, 7.12(7.1.3). 實施例4
二 (4-甲基苯乙烯基)甲酮與苯肼反應(yīng)，二次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍生物(2a)。 在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二(4-甲基苯乙烯基)甲酮lmmol，苯肼2mmo1，冰乙酸15ml， 在微爐波中，微波輻射195W的功率下，反應(yīng)5分鐘，讓反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫(20~25°C)， 再進(jìn)行第二次微波輻射反應(yīng)。第二次微波輻射反應(yīng)與第一次微波輻射反應(yīng)時間相同，微波輻射 195 W的功率下，反應(yīng)5分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有大量 沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到
11純品。產(chǎn)率98%。
C25H24N2, yellow solid, Mp: 190-192°C. IR(KBr, cm1) 3448, 3024, 2917, 2859, 1598, 1498， 1316, 1103. 'HNMR(CDC13, Sppm): 2J5(6H, CH3), 2'97(1H, dd, 4-H), 3.66(1H, dd, 4-H), 5.20(1H, dd, 5-H), 6.48(1H, d), 6.70-7.44(14H, m). Elemental analysis calcd(found)(%): C, 85.19(85.22), H， 6.86(6.92), N, 7.95(7.93). 實施例5
二 (4-氯苯乙烯基)甲酮與苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍生物(2e)。 在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二(4-氯苯乙烯基)甲酮lmmol，苯肼2mmo1，冰乙酸15ml， 在微爐波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)2.5分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后， 在冰水中冷卻，有大量沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/ 二氯甲烷重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率100%?；衔锉碚髋c實施例4相同。 實施例6
冰乙酸溶液中，二苯乙烯基甲酮與4-硝基苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉 衍生物(3c)。
在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二苯乙烯基甲酮lmmol， 4-硝基苯肼2mmo1，冰乙酸15ml， 在微爐波中，微波輻射195W的功率下，反應(yīng)15分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后， 在冰水中冷卻，有沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯 甲烷重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率59%。
C23H19N302,yellow solid, Mp: 218-220°C. IR(KBr, cm-1) 3448, 3058, 3019, 2918, 2887， 1586, 1559, 1508, 1491, 1414, 1301, 1230, 1110, 748, 687. 'HNMR(CDCl3, Sppm) 3.11(1H, dd, 4-H), 3.80(1H, dd, 4-H), 5.36(1H， dd, 5-H)， 6.66(1H, d)， 6.97(2H, d), 7.21(3H, m)， 7.30-7.38(6H, m), 7.45(2H, d), 8.04(2H, d),. Elemental analysis calcd(found)(%): C, 74.78(74.76), H, 5.19(5.23), N, 11.37(11.34). 實施例7
乙酸-丙酸(1: 1)混合溶劑溶液中，二苯乙烯基甲酮與4-硝基苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成
二芳基取代的2-吡唑啉衍生物(3c)。
在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二苯乙烯基甲酮lmmol， 4-硝基苯肼2mmo1，乙酸-丙酸(l: 1)混合溶劑15ml，在微爐波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)15分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至 平衡，反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。 粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲垸重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率82%?；衔锉碚髋c實施例6相同。 實施例8
冰乙酸溶液中，二 (4-甲氧基苯乙烯基)甲酮與4-硝基苯肼反應(yīng)， 一次微波法合成二芳基取 代的2-吡唑啉衍牛物(3b)。瓶中，二 (4-甲氧基苯乙烯基)甲酮lmmol， 4-硝基苯肼2mmo1，冰乙酸15ml，在微爐波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)15分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲垸重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率50%。C25H23N304， orange solid, Mp: 210-212°C. IR(KBr, cm") 3448, 3027, 2937， 2902, 1593， 1561, 1511， 1485, 1425, 1301, 1248, 1177, 1109， 1029. 888, 746. 1HNMR(CDC13, 5ppm) 3.06(1H, dd, 4-H), 3.73(1H, dd, 4-H), 3.77(3H, s, OCH3), 3.83(3H, s, OCH3), 6.30(1H, dd, 5-H), 6'62(1H, d), 6.87(4H, m), 6.95(2H, d、 7.04(1H, d), 7.11(2H， d), 7J9(2H, d), 8.03(2H, d). Elemental analysis calcd(found)(%): C， 69,92(69,85), H, 5.40(5.43), N, 9.78(9.78). 實施例9乙酸-丙酸(1: 1)混合溶劑溶液中，二 (4-甲氧基苯乙烯基)甲酮與4-硝基苯肼反應(yīng)，一次微波法合成二芳基取代的2-吡唑啉衍生物(3b)。在用于微波反應(yīng)的燒瓶中，加入二 (4-甲氧基苯乙烯基)甲酮lmmol， 4-硝基苯肼2mmo1, 乙酸-丙酸(1:1)混合溶劑15ml，在微爐波中，微波輻射195 W的功率下，反應(yīng)15分鐘，TLC 跟蹤檢測反應(yīng)至平衡，反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有沉淀析出，抽濾，并用水洗滌、干燥， 得到的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品可用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到純品。產(chǎn)率85%?；衔锉碚髋c實施 例8相同。
權(quán)利要求
1、一種殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是以具有雙α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍生物為主要原料，在微波輻射的條件下，直接環(huán)化合成保留一個雙鍵的具有α-芐叉環(huán)己并吡唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)的三芳基2-吡唑啉衍生物殺菌劑，反應(yīng)式如下1a，2a，3aR1＝R2＝CH3，1b，2b，3bR1＝R2＝OCH31c，2c，3cR1＝R2＝H，1d，2d，3dR1＝R2＝F1e，2e，3eR1＝R2＝Cl，1f，2f，3fR1＝R2＝Br1g，2g，3gR1＝R2＝NO22aR1＝CH3，R2＝R3＝H，2bR1＝OCH3，R2＝R3＝H2cR1＝H，R2＝R3＝H，2dR1＝F，R2＝R3＝H2eR1＝Cl，R2＝R3＝H，2fR1＝Br，R2＝R3＝H2g，R1＝NO2，R2＝R3＝H，3aR1＝CH3，R2＝H，R3＝NO23bR1＝OCH3，R2＝H，R3＝NO2，3cR1＝R2＝H，R3＝NO23dR1＝F，R2＝H，R3＝NO2，3eR1＝Cl，R2＝H，R3＝NO23fR1＝Br，R2＝H，R3＝NO2，3gR1＝NO2，R2＝H，R3＝NO2制備步驟是1)、在用于微波的反應(yīng)器中，加入原料具有雙α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物，苯肼衍生物，乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑；2)、將裝有原料和溶劑的反應(yīng)器放進(jìn)微波爐中，微波功率為100W～200W，反應(yīng)時間2～10分鐘，TLC跟蹤檢測反應(yīng)至平衡；3)、反應(yīng)完全后，在冰水中冷卻，有固體析出，將固體抽濾，并用水洗滌、干燥，得到的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物粗產(chǎn)品；4)、將粗產(chǎn)品用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到純品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是:雙a， |3-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍生物的摩爾比為1 : 1.8 2.2。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是乙酸 -丙酸混合溶劑中乙酸與丙酸的比例為1 : 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是:雙oc, (3-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與溶劑的摩爾體積比為lmol: 10 20L。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是所述 微波輻射反應(yīng)分二次進(jìn)行時，在第一次微波輻射反應(yīng)后，反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫， 再進(jìn)行第二次微波輻射反應(yīng)，第二次微波輻射反應(yīng)與第一次微波輻射反應(yīng)時間相同。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的微波合成方法，其特征是微波 功率180W-200W之間。
全文摘要
一種微波制備殺菌劑三芳基-2-吡唑啉衍生物的方法，是以具有雙α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)的二苯乙烯基甲酮衍生物與苯肼衍生物為主要原料，在乙酸、丙酸或乙酸-丙酸混合溶劑中，在微波功率為200W-500W微波輻射的條件下，反應(yīng)5～10分鐘，直接環(huán)化合成保留一個雙鍵的具有α-芐叉環(huán)己并吡唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)的三芳基2-吡唑啉衍生物殺菌劑，具有反應(yīng)選擇性高、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度高、易純化等優(yōu)點。
文檔編號C07D231/06GK101580491SQ20091009994
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者徐偉亮, 徐子河, 柴靈芝 申請人:浙江大學(xué)