專利名稱：一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，氟苯尼考琥珀酸鈉是廣譜抗菌藥氟苯尼考的一種前 藥。
背景技術(shù)：
氟苯尼考又稱氟甲砜霉素，是美國Schering-Plough公司于20世紀(jì)70年代末成 功開發(fā)的新一代酰胺醇類動物專用的廣譜抗菌藥物。與同屬于酰胺醇類抗菌藥物的甲砜霉 素、氯霉素相比，氟苯尼考具有抗菌譜廣、安全高效等優(yōu)點(diǎn)，它對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性 菌及耐甲砜霉素菌均有很好的效果，且無潛在的致再生障礙性貧血作用。目前已廣泛應(yīng)用 于漁業(yè)及禽畜養(yǎng)殖行業(yè)，成為治療各類感染的首選藥物。但是，由于氟苯尼考水溶性差，難溶于水，目前國內(nèi)多數(shù)氟苯尼考制劑生產(chǎn)廠家的 氟苯尼考可溶性粉均通過采用加入如改性淀粉、葡萄糖、β “環(huán)糊精、羥丙基_ β _環(huán)糊精等 輔料包合技術(shù)來助溶，或氟苯尼考溶液或注射液通過加入如N，N-二甲基甲酰胺、丙二醇、 N-甲基吡咯烷酮等有機(jī)溶劑溶解來提高其水溶性。但所有這些方法仍存在著水溶性不理想 的缺點(diǎn)，并且由于輔料或有機(jī)溶劑的加入，極大的增加了養(yǎng)殖成本。鑒于此，國內(nèi)外一些制藥公司，紛紛從前藥開發(fā)的角度著手解決氟苯尼考的 水溶性問題。美國Schering-Plough公司于2004年成功開發(fā)出氟苯尼考磷酸酯鈉 (US2005182031、US2007021387),并在中國大陸和臺灣地區(qū)申請了專利(CN1897954、 TW262181)。作為氟苯尼考的一個(gè)前藥，氟苯尼考磷酸酯鈉極大的改善了氟苯尼考的水溶 性，但存在著工藝路線長，生產(chǎn)條件苛刻，原料成本高等一系列缺點(diǎn)，不易推廣。中國專利 CN101289416、CN101279941報(bào)道了另一個(gè)氟苯尼考前藥——氟苯尼考琥珀酸鈉的合成，但 存在著反應(yīng)溫度高，需要分離氟苯尼考琥珀酸酯等缺點(diǎn)；并且采用強(qiáng)堿性的無機(jī)成鹽劑氫 氧化鈉、碳酸氫鈉會部分造成氟苯尼考琥珀酸酯結(jié)構(gòu)的破壞，不利于結(jié)晶析出氟苯尼考琥 珀酸鈉，采用凍干技術(shù)生產(chǎn)氟苯尼考琥珀酸鈉，生產(chǎn)成本非常高；其制得的氟苯尼考琥珀酸 鈉常態(tài)下易潮解、發(fā)粘，不易貯存使用。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述缺點(diǎn)，潛心研究，發(fā)明了一種一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特 征是在有機(jī)溶劑中，以三正丁胺為催化成鹽劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，得到 氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；然后，加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)， 經(jīng)固液分離，真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸鈉的白色結(jié)晶體。用反應(yīng)方程式表示為酯化反應(yīng)
權(quán)利要求
一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是在有機(jī)溶劑中，以三正丁胺為催化成鹽劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；然后，加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)，生成氟苯尼考琥珀酸鈉白色結(jié)晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應(yīng) 的有機(jī)溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚，用量為每克氟苯尼考對應(yīng)于4 IOml有機(jī)溶劑；復(fù) 分解反應(yīng)的乙酸乙酯的用量為每克氟苯尼考對應(yīng)于3 1Oml乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是氟苯尼考、 琥珀酸酐、三正丁胺、異辛酸鈉的摩爾比為1 1.0 1.5 1.0 1.5 1.0 2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應(yīng)的溫度為-15 10°C ；復(fù)分解反應(yīng)的溫度為-15 35°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法，其特征是酯化反應(yīng)結(jié)束后，不用分離純化出氟苯尼考琥珀酸酯，在同一反應(yīng)器中直接進(jìn)行后續(xù)復(fù)分解反應(yīng)，即 酯化反應(yīng)生成的氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽與異辛酸鈉進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)，生成氟苯尼考琥 珀酸鈉白色結(jié)晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法。該法為在有機(jī)溶劑存在的情況下，以三正丁胺作為催化劑，氟苯尼考與琥珀酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺鹽溶液；不用分離純化出氟苯尼考琥珀酸酯，直接加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)，生成氟苯尼考琥珀酸鈉白色結(jié)晶體，該鈉鹽晶形好，收率高，純度高；并且穩(wěn)定性好，常態(tài)下，不易吸潮，不易變粘，水溶性好(1g氟苯尼考琥珀酸鈉，常態(tài)下，在1ml水里能完全溶解)，方便貯存使用。
文檔編號C07C317/32GK101993399SQ200910100938
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日
發(fā)明者葉海波, 康先祿, 朱鏘林, 潘錦旨 申請人:浙江康牧藥業(yè)有限公司