專利名稱：(r,r,r,s)2,2'－[亞氨基二(亞甲基)]雙－(6－氟－3,4－二氫－2h－1－苯駢吡喃－2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到β1-受體阻滯劑(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽(以下簡稱NBL)的合成方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所述的(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽(NBL)的分子式如下 有關(guān)NBL的最早報道出現(xiàn)在1990年，它具有色滿結(jié)構(gòu)單元，是一種對高血壓具有重要療效的藥物之一，它作為β1-受體阻滯劑最初是以混旋形式合成。臨床研究表明(R，R，R，R，S)-對映體或者D-R0675具有很好的受體阻滯效果，能夠降低血壓與心律，并且還具有提高左心室功能的效果。盡管它的對映體(S，S，S，R)或者L-R0675不具有降血壓的活性，但是如果將二者合用在降血壓方面會產(chǎn)生很好的協(xié)同效果。NBL，即化合物1的工業(yè)化生產(chǎn)是從色滿酸開始的，(G.Van Lommen，M.De Bruyn and M.Schroven，J.Pharm.Belg.，1990，45)合成中關(guān)鍵的環(huán)氧化物中間體是通過醛基實現(xiàn)的，兩個非對映環(huán)氧化合物通過高效液相色譜分離后再通過芐胺進(jìn)行偶合，然后再水解得到目標(biāo)化合物1。這條合成路線存在著許多不理想的方面，如色滿酸的拆分和非對映環(huán)氧化合物的分離。為了避免合成中不理想的步驟，本發(fā)明人提出了一種高效且簡單可行的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)步驟過多、反應(yīng)操作復(fù)雜，條件要求苛刻，產(chǎn)品純度低，原料試劑價格昂貴，生產(chǎn)成本過高，收率低，批量生產(chǎn)困難等問題，提供了一種反應(yīng)條件溫和，操作簡便，合成路線短，合成成本低，收率高，適宜批量生產(chǎn)的NBL合成新方法。
本發(fā)明涉及到新型抗高血壓藥物(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的合成方法，合成主要采用4-氟苯酚和天然手性源甘露醇為原料。在反應(yīng)中，將甘露醇與丙酮作用合成丙酮縮甘露醇，縮合產(chǎn)物經(jīng)氧化得到手性的甘油醛，甘油醛與4-氟苯酚反應(yīng)得到重要的中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(反應(yīng)式中的5a)、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(反應(yīng)式中的5b)。(5a)、(5b)利用Clemmensen法一步還原脫保護(hù)分別得到化合物(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(反應(yīng)式中的4a)、(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(反應(yīng)式中的4b)。(4a)和(4b)分別在吡啶中與對甲基苯磺酰氯反應(yīng)得到化合物(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的3a)、(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的3b)。(3a)溶于溶劑然后通入干燥的氨氣加熱回流得到化合物(R)-2-胺基-1-(((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇(反應(yīng)式中的2)，(2)與(3b)溶于干燥的甲醇中加入催化量的無水碳酸鉀加熱回流得到化合物(反應(yīng)式中的2)，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)(反應(yīng)式中的1)，(1)溶于干燥的二氯甲烷中室溫下通入干燥的氯化氫氣體得到最終產(chǎn)物(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽。
本發(fā)明的NBL的合成方法是以天然手性源的甘露醇和對氟苯酚為原料合成(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽總的工藝路線如下
1.甘油醛的合成 2.化合物1的醛合成 (1)在反應(yīng)器中，將催化劑無水氯化亞錫或無水氯化鋅，加入到丙酮溶劑中攪拌，冷卻到0～5℃，然后再加入甘露醇，其中甘露醇催化劑的摩爾比為1∶1～4，室溫反應(yīng)3～15小時，加入碳酸鉀溶液終止反應(yīng)；隨后加入乙醚溶劑，靜止過夜，過濾、旋蒸得固體，接著用二氯甲烷溶劑溶解，用水洗去產(chǎn)物中的鋅離子，用硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得到二丙酮甘露醇，然后純化得到丙酮縮甘露醇(反應(yīng)式中的化合物10)的白色固體純凈物；(2)用CH2Cl2將反應(yīng)式中的化合物10溶解，然后在室溫下將溶液加入到飽和的NaHCO3水溶液中，再慢慢加入氧化劑NaIO4，其中氧化劑NaIO4的加入量為丙酮縮甘露醇物質(zhì)質(zhì)量的1～2倍，邊加邊攪拌，反應(yīng)1～5小時，反應(yīng)完畢后過濾；將濾液蒸餾后得到的剩余液體移至一容器中減壓蒸餾，得到甘油醛(反應(yīng)式中的化合物6)；(3)將4-氟苯酚和乙酰氯加入到反應(yīng)器(如三頸瓶)中，其中4-氟苯酚與乙酰氯的摩爾比為1∶1～3，加入催化劑AlCl3，攪拌反應(yīng)20～40分鐘，然后在50～160℃下反應(yīng)1～8小時后冷卻到室溫，優(yōu)選130℃；將水加入到反應(yīng)混合物中，過濾得到濾餅，即為粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)石油醚重結(jié)晶后得到2-乙?；?4-氟苯酚(反應(yīng)式中的化合物7)；(4)將步驟(2)得到的反應(yīng)式中的甘油醛(化合物6)、步驟(3)得到的反應(yīng)式中的2-乙?；?4-氟苯酚(化合物7)與甲苯或絕對乙醇溶劑混合，優(yōu)選甲苯；加入催化劑四氫吡咯、吡咯烷酮或哌啶等，攪拌混合溶液，反應(yīng)12～72小時，反應(yīng)完成后加入2mol/L的HC1，用CH2Cl2萃取，并用飽和氯化鈉鹽水洗滌有機相，用MgSO4干燥有機相；將有機相通過旋蒸除去溶劑，得到的固體殘余物進(jìn)行柱色譜分離，純化分別得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(反應(yīng)式中的化合物5a)和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(反應(yīng)式中的化合物5b)；其中，催化劑的用量是2-乙酰基-4-氟苯酚重量的20％～80％；(5)將步驟(4)得到的反應(yīng)式中的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(反應(yīng)式中的化合物5a)、乙醇溶劑、15％鹽酸溶劑和鋅汞齊加入到反應(yīng)器中，其中(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮與鋅汞齊的摩爾比為1∶10～250，反應(yīng)12～72小時，然后再加入12％鹽酸，攪拌繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取后用飽和的食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機相，將有機相除去溶劑后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)純化分別得到(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(反應(yīng)式中的化合物4a)和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(反應(yīng)式中的化合物4b)；(6)將步驟(5)得到的(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(反應(yīng)式中的化合物4a)溶于干燥的吡啶溶劑，將純化的對甲苯磺酰氯也溶于干燥的吡啶溶劑，二者混合攪拌，其中((R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶1～1.5mol，反應(yīng)時間24～48小時；再向混合溶液中加入冰水，然后用乙醚萃取，用稀鹽酸和飽和NaHCO3溶液清洗有機相，用MgSO4對有機相進(jìn)行干燥；有機相除去溶劑后得到粗品，粗品經(jīng)純化分別得到(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的化合物3a)和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的化合物3b)；(7)將步驟(6)得到的(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的化合物3a)和干燥的乙醇或甲醇溶劑加入到反應(yīng)器中，優(yōu)選甲醇，然后向反應(yīng)體系中通干燥的氨氣，通干燥的氨氣后將反應(yīng)體系加熱到25～80℃反應(yīng)，反以完成后，待反應(yīng)體系降溫后減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑得到粗品，對粗品純化得到(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇(反應(yīng)式中的化合物2)；(8)將步驟(6)得到的(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(反應(yīng)式中的化合物3b)，步驟(7)得到的(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇(反應(yīng)式中的化合物2)和干燥的乙醇或甲醇溶劑加入到反應(yīng)器中，在催化劑為無水碳酸鉀或氫氧化鈉存在下攪拌反應(yīng)，其中(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯與(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇的摩爾比為1∶1～1.5mol，然后將體系冷卻到室溫，再過濾除去反應(yīng)溶劑后用CH2Cl2溶解殘余物，再過濾除去溶劑得到粗品，粗品經(jīng)純化后得到(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇(反應(yīng)式中的化合物1)；(9)在反應(yīng)器中，將步驟(8)得到的(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇(反應(yīng)式中的化合物1)溶解于干燥的甲醇或二氯甲烷中，優(yōu)選二氯甲烷，室溫下通入干燥的氯化氫氣體6～18小時，旋蒸，用三氯甲烷洗滌，過濾得到(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽白色固體。
所述的鹽酸濃度為12wt％～20wt％。
本發(fā)明的合成工藝路線是全新的，合成過程中反應(yīng)條件溫和，該工藝合成步驟短、生成最終產(chǎn)物的光學(xué)純度高、純化簡便，純化技術(shù)成熟，總收率10％。與文獻(xiàn)報道的方法相比，利用廉價的氨氣，既降低了原料的價格，又減少了反應(yīng)步驟，在工業(yè)上有極大的應(yīng)用價值。
具體實施例方式
下面通過實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例11.二丙酮甘露醇的合成在反應(yīng)器中，將50g無水氯化鋅加入到500ml丙酮中攪拌，冷卻到0～5℃，再加入60g甘露醇，室溫反應(yīng)3～15小時，反應(yīng)完成后加入90g碳酸鉀溶于90ml水的溶液，終止反應(yīng)、隨后加入100ml乙醚，靜止過夜，過濾、旋蒸得固體、用二氯甲烷溶解、用水洗去產(chǎn)物中的鋅離子，用硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得到二丙酮甘露醇，純化得到白色固體純凈物。
2.(R)-2，3-異丙基縮甘油醛用CH2Cl2(300ml)將化合物二丙酮甘露醇(33g，0.13mol)溶解，然后在室溫下將溶液加入到飽和的NaHCO3水溶液中(11.9ml)。再慢慢加入NaIO4(52.8g，0.25mol)，邊加邊攪拌，反應(yīng)1～5小時，混合溶液反應(yīng)完畢后過濾，將濾液蒸餾后得到的剩余液體移至一小的容器中減壓蒸餾，得到化合物(R)-2，3-異丙基縮甘油醛。
3.2-乙?；?4-氟苯酚將4-氟苯酚(83g，0.74mol)和乙酰氯(79ml，1.11mol)加入到反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入AlCl3178g(1.34mol)，攪拌反應(yīng)20～40分鐘。然后在130℃下反應(yīng)2小時后冷卻到室溫。將H2O(150ml)加入到反應(yīng)混合物中，過濾得到濾餅，即為粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)石油醚重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
4.(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮將化合物(R)-2，3-異丙基縮甘油醛(2g，15.3mmol)、化合物2-乙?；?4-氟苯酚(2g，13.0mmol)，甲苯(10ml)，及是2-乙酰基-4-氟苯酚重量20％的四氫吡咯的混合溶液攪拌反應(yīng)12～72小時。反應(yīng)完成后冷卻到室溫加入2MHCl，分液，用二氯甲烷萃取(20×3)水層，與前面分出的有機層合并，并用飽和氯化鈉鹽水洗滌(20×3)有機相，用MgSO4干燥有機相，將有機相通過旋蒸除去溶劑得固體，得到的固體殘余物進(jìn)行柱色譜分離，純化得產(chǎn)物(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮。
5.(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇將(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(4g，15.2mmol)、乙醇(40ml)、15％鹽酸(120ml)和鋅汞齊(90g)加入到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)12～72小時，然后再加入12％鹽酸(36ml)，攪拌繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取后用飽和的食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥有機相，將有機相除去溶劑后得到粘稠的液體，經(jīng)純化得到(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇白色固體。
6.(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯在反應(yīng)器中，加入0.5g(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇，加入10ml干燥的吡啶溶解，攪拌，然后逐滴滴加含有純化的0.5g對甲苯磺酰氯的吡啶溶液，二者混合攪拌，反應(yīng)時間24～48小時；再向反應(yīng)體系加入冰水，用乙醚萃取，用2M的鹽酸洗，飽和食鹽水清洗有機相，無水硫酸鈉對有機相進(jìn)行干燥，過濾，旋蒸，有機相除去溶劑后得到得粘稠液體，經(jīng)純化分別得到(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯的固體。
7.(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇將(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(1.5g，4.1mmol)和25ml干燥的甲醇加入到反應(yīng)瓶中，然后向反應(yīng)體系中通干燥的NH3，將反應(yīng)體系加熱到25～80℃反應(yīng)，反以完成后，待反應(yīng)體系降溫后減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑得到粗品，對粗品純化得到(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇。
8.(+)-[S，R，R，R]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇在反應(yīng)器中，加入0.11g(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇和0.19g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯，用甲醇溶解，在催化劑無水碳酸鉀存在下攪拌反應(yīng)，然后將體系冷卻到室溫，再過濾除去反應(yīng)溶劑后用CH2Cl2溶解殘余物萃取，飽和食鹽水洗至中性，過濾，旋蒸除去溶劑得到固體，經(jīng)純化后得到(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇的白色固體。
9.(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的制備在反應(yīng)器中，加入0.1g(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇及干燥的二氯甲烷溶液，室溫下再通入干燥的氯化氫氣體6～18小時，攪拌，旋蒸，用三氯甲烷洗滌，過濾得到(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的白色固體。
實施例21.二丙酮甘露醇的合成在反應(yīng)器中，將80g無水氯化鋅加入到500ml丙酮中攪拌，，冷卻到0～5℃，再加入50g甘露醇，反應(yīng)完成后加入100g碳酸鉀溶于100ml水的溶液，終止反應(yīng)、隨后加入100ml乙醚，靜止一段時間，過濾、旋蒸得固體、用二氯甲烷溶解、水洗去產(chǎn)物中的鋅離子，用硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得到二丙酮甘露醇，純化得到白色固體純凈物。
2.(R)-2，3-異丙基縮甘油醛用CH2Cl2(100ml)將化合物二丙酮甘露醇(11g，0.043mol)溶解，在室溫下將溶液加入到飽和的NaHCO3水溶液中(4ml)，在攪拌下慢慢加入NaIO4(17.6g，0.083mol)，邊加邊攪拌，反應(yīng)1～5小時，反應(yīng)完畢后過濾。將濾液蒸餾后得到的剩余液體移至一小的容器中減壓蒸餾，得到化合物(R)-2，3-異丙基縮甘油醛。
3.2-乙?；?4-氟苯酚將4-氟苯酚(83g，0.74mol)和乙酰氯(158ml，2.22mol)加入到三頸瓶中，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入AlCl32.0g(1.5mol)，攪拌反應(yīng)20～40分鐘。然后在60℃下反應(yīng)8小時后冷卻到室溫。將H2O(200ml)加入到反應(yīng)混合物中，過濾得到濾餅，即為粗產(chǎn)品。粗品經(jīng)石油醚重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
4.(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮在反應(yīng)器中，將化合物2-乙?；?4-氟苯酚(3.08g，20.0mol)、(R)-2，3-異丙基縮甘油醛(3.3g，25.2mol)、絕對乙醇(20ml)，及是2-乙?；?4-氟苯酚重量80％的吡咯烷酮的混合溶液攪拌反應(yīng)12～72小時，攪拌使其完全溶解；反應(yīng)完成后冷卻到室溫加入2M HCl中和，分液，用二氯甲烷萃取(20×3)水層，與前面分出的有機層合并，并用飽和氯化鈉鹽水洗滌(20×3)有機相，用MgSO4干燥有機相，將有機相通過旋蒸除去溶劑得固體，得到的固體殘余物進(jìn)行柱色譜分離，純化得產(chǎn)物(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮。
5.(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇將(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮2.0g，80g鋅汞齊，88ml 15％的鹽酸，48ml乙醇加入到反應(yīng)瓶中，在25～40℃反應(yīng)12～72小時，攪拌反應(yīng)后再加入40ml 12％的鹽酸，攪拌繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取后用飽和的食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥有機相，將有機相除去溶劑后得到粘稠的液體，經(jīng)純化得到(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇白色固體。
6.(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯在反應(yīng)器中，將(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(1.0g，4.7mmol)溶于干燥的吡啶(20ml)，攪拌，然后逐滴滴加純化的對甲苯磺酰氯(1.0g，4.8mmol)溶液，二者混合后攪拌，反應(yīng)時間24～48小時；再向混合溶液中加入冰水，然后用乙醚萃取，用稀鹽酸和飽和的NaHCO3溶液清洗有機相，最后用MgSO4對有機相進(jìn)行干燥，過濾，旋蒸。有機相除去溶劑后得到粗品，粗品經(jīng)純化分別得到(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯的固體。
7.(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇在反應(yīng)器中，加入(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯(1.0g，2.7mmol)，用20ml干燥的甲醇溶解，攪拌，通入干燥的氨氣，將反應(yīng)體系加熱到25～80℃反應(yīng)，待反應(yīng)體系降溫后減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑得到粗品，對粗品純化得到(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇。
8.(+)-[S，R，R，R]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇在反應(yīng)器中，加入0.11g(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇與0.19g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯，用甲醇溶解，在催化劑10％氫氧化鈉溶液存在下攪拌反應(yīng)，然后將體系冷卻到室溫，再過濾除去反應(yīng)溶劑后用CH2Cl2溶解殘余物萃取，飽和食鹽水洗至中性，過濾，旋蒸除去溶劑得到固體，經(jīng)純化后得到(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇的白色固體。
9.(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的制備在反應(yīng)器中，加入0.1g(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇及干燥的二氯甲烷溶液，再通入干燥的氯化氫氣體，攪拌，反應(yīng)18小時，旋蒸，得固體，加入三氯甲烷洗滌，過濾得(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的白色固體。
權(quán)利要求
1.一種(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽的合成方法，其中，甘油醛的合成為 化合物1的醛合成為 (1)在反應(yīng)器中，將催化劑加入到丙酮溶劑中攪拌，然后再加入甘露醇，其中甘露醇∶催化劑的摩爾比為1∶1～4，室溫反應(yīng)，加入碳酸鉀溶液終止反應(yīng)；隨后加入乙醚溶劑，過濾、旋蒸得固體，用二氯甲烷溶劑溶解，用水洗去產(chǎn)物中的鋅離子，干燥，旋蒸除去溶劑得到二丙酮甘露醇，然后純化得到丙酮縮甘露醇的白色固體純凈物；(2)用CH2Cl2將步驟(1)得到的丙酮縮甘露醇溶解，然后在室溫下將溶液加入到飽和的NaHCO3水溶液中，再慢慢加入氧化劑NaIO4，邊加邊攪拌，反應(yīng)完畢后過濾；將濾液蒸餾后得到的剩余液體移至一容器中減壓蒸餾，得到甘油醛；(3)將4-氟苯酚和乙酰氯加入到反應(yīng)器中，其中4-氟苯酚與乙酰氯的摩爾比為1∶1～3，加入催化劑攪拌反應(yīng)20～40分鐘，然后在50～160℃下反應(yīng)后冷卻到室溫；將水加入到反應(yīng)混合物中，過濾得到濾餅，即為粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)石油醚重結(jié)晶后得到2-乙?；?4-氟苯酚；(4)將步驟(2)得到的甘油醛、步驟(3)得到的2-乙酰基-4-氟苯酚與甲苯或絕對乙醇溶劑混合；加入催化劑攪拌混合溶液，反應(yīng)完成后加入HCl，用CH2Cl2萃取，并用飽和氯化鈉鹽水洗滌有機相，干燥有機相；將有機相通過旋蒸除去溶劑，得到的固體殘余物進(jìn)行柱色譜分離，純化分別得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮；(5)將步驟(4)得到的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、乙醇、鹽酸和鋅汞齊加入到反應(yīng)器中反應(yīng)，其中(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮與鋅汞齊的摩爾比為1∶10～250，然后再加入鹽酸，攪拌繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取后用飽和的食鹽水洗滌，干燥有機相，將有機相除去溶劑后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)純化分別得到(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；(6)將步驟(5)得到的(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇溶于干燥的吡啶溶劑，將純化的對甲苯磺酰氯也溶于干燥的吡啶溶劑，二者混合攪拌，其中((R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶1～1.5mol，反應(yīng)時間24～48小時；再向混合溶液中加入冰水，然后用乙醚萃取，用稀鹽酸和飽和NaHCO3溶液清洗有機相，對有機相進(jìn)行干燥；有機相除去溶劑后得到粗品，粗品經(jīng)純化分別得到(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯；(7)將步驟(6)得到的(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯和干燥的乙醇或甲醇溶劑加入到反應(yīng)器中，然后向反應(yīng)體系中通干燥的氨氣，通干燥的氨氣后將反應(yīng)體系加熱到25～80℃反應(yīng)，反以完成后，待反應(yīng)體系降溫后減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑得到粗品，對粗品純化得到(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇；(8)將步驟(6)得到的(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯，步驟(7)得到的(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇和干燥的乙醇或甲醇溶劑加入到反應(yīng)器中，在催化劑存在下攪拌反應(yīng)，其中(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-羥乙基-4-甲基苯磺酸酯與(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)乙醇的摩爾比為1∶1～1.5mol，然后將體系冷卻到室溫，再過濾除去反應(yīng)溶劑后用CH2Cl2溶解殘余物，再過濾除去溶劑得到粗品，粗品經(jīng)純化后得到(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇；(9)在反應(yīng)器中，將步驟(8)得到的(+)-[R，R，R，S]-2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫苯并吡喃基)-2-甲醇溶解于干燥的甲醇或二氯甲烷中，室溫下通入干燥的氯化氫氣體，旋蒸，用三氯甲烷洗滌，過濾得到(R，R，R，S)2，2’-[亞氨基二(亞甲基)]雙-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-甲醇)奈吡咯爾鹽酸鹽白色固體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征是所述的步驟(2)的氧化劑NaIO4的加入量為丙酮縮甘露醇物質(zhì)質(zhì)量的1～2倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征是所述的步驟(4)的催化劑用量是2-乙酰基-4-氟苯酚重量的20％～80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述方法，其特征是所述的催化劑選自無水氯化亞錫、無水氯化鋅、四氫吡咯、吡咯烷酮、哌啶、無水碳酸鉀或氫氧化鈉中的一種。
5根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征是所述的步驟(4)HCl的加入量是2mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征是所述的鹽酸濃度為12wt％～20wt％。
全文摘要
本發(fā)明是β
文檔編號C07D407/12GK1978442SQ20051012566
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者王乃興, 于安光, 王桂霞, 汪武衛(wèi) 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所