氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，用于解決現(xiàn)有氟苯尼考琥珀酸鈉合成中存在的操作復(fù)雜，有機(jī)溶劑和催化劑用量多，成本高，污染大的問(wèn)題。氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-10～30℃，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10～30℃攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。本發(fā)明的制備方法，降低了有機(jī)試劑的使用量，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，涉及一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世紀(jì)八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專(zhuān)用氯霉素類(lèi)的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國(guó)目前已通過(guò)了該藥的審批，被批準(zhǔn)用于豬，牛，XI，魚(yú)的細(xì)菌性感染。
[0004]氟苯尼考的制劑形式有粉劑，預(yù)混劑，溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低，限制了直接飲水給藥，溶液劑倒入水中容易析出堵住管線。目前通過(guò)普通的制劑方法無(wú)法解決藥物難溶于 水的問(wèn)題，現(xiàn)在目前國(guó)外有將氟苯尼考改造成磷酸酯的做法，改善了水溶性，但是合成條件苛刻，反應(yīng)過(guò)程較為危險(xiǎn)，成本高。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法是:將氟苯尼考和催化劑DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中，然后加入琥珀酸酐，加熱升溫至50度進(jìn)行反應(yīng)，蒸干有機(jī)溶劑后，與氫氧化鈉的乙醇溶液等進(jìn)行反應(yīng)，生成氟苯尼考琥珀酸鈉。該方法存在以下缺陷:催化劑DMAP和三乙胺價(jià)格昂貴，三乙胺具有惡臭味，操作環(huán)境差，并且三乙胺難以和有機(jī)溶劑分離，造成回收困難，蒸干有機(jī)溶劑在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)比較難以操作，更換其他溶劑操作繁瑣，有機(jī)溶劑用量過(guò)多等，而且該方法操作步驟復(fù)雜，原料昂貴，有機(jī)溶劑和催化劑用量過(guò)多導(dǎo)致成本高，污染大，以及需要將溶劑蒸干，更換其他溶劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)操作繁瑣的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種氟苯尼考琥珀酸鈉(又名氟苯尼考丁二酸鈉)的制備方法，解決了現(xiàn)有工藝中操作復(fù)雜，原料昂貴，有機(jī)溶劑和催化劑用量過(guò)多導(dǎo)致的成本高，污染大，以及需要將溶劑蒸干，更換其他溶劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)操作繁瑣的問(wèn)題。
[0007]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，采用以下步驟，氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-10~30°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~30°C攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。
[0008]作為優(yōu)選，控制反應(yīng)溫度在-5~IOV0
[0009]作為優(yōu)選，反應(yīng)時(shí)間在0.5~10 h，優(yōu)選0.5~5 h。[0010]作為優(yōu)選，相轉(zhuǎn)移催化劑選自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季銨鹽中的一種或多種，其中，季銨鹽采用芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨。
[0011]作為優(yōu)選，氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1: 1.0~1.1，氟苯尼考與堿的摩爾比為 1: 0.5 ~1.1。
[0012]作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑選自:正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或多種。
[0013]優(yōu)選的氟苯尼考琥珀酸鈉制備技術(shù)方案步驟如下:
氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-5~10°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~10°C攪拌反應(yīng)0.5~5小時(shí)后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉。上述方案中的堿選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉或者它們的混合物；氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1:1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1:0.5~1.1 ;相轉(zhuǎn)移催化劑選用PEG-400或芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨；有機(jī)溶劑選自:正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他們的混合物。
[0014]具體合成路線如下:
本發(fā)明采用了有機(jī)溶劑和水作為混合溶媒，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，不但減少了有機(jī)溶劑的用量，降低了成本，提高了操作過(guò)程的安全性，而且無(wú)需采用大量的DMAP或者三乙胺等有機(jī)堿作為催化劑，而是采用較便宜的堿一步直接成鈉鹽，減少了操作步驟和試劑的用量，以很高的收率獲得了氟苯尼考琥珀酸鈉，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015]本發(fā)明是采用有機(jī)溶劑和水作為混合溶媒，氟苯尼考、琥珀酸酐、堿一步直接反應(yīng)生成氟苯尼考琥珀酸鈉。本發(fā)明的制備方法，降低了有機(jī)試劑的使用量，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0017]實(shí)施例1
35.8g氟苯尼考，10.0g琥珀酸酐、0.3g芐基三甲基氯化銨加入到二氯甲烷中，攪拌，控制溫度在-10~0°C，然后將含8.4g碳酸氫鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~(TC攪拌反應(yīng)0.5h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產(chǎn)品46.5g，收率97%。
[0018]實(shí)施例2
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2 g PEG-400加入到正己烷中，攪拌，控制溫度在O~10 °C，然后將含53 g碳酸鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持O~10°C攪拌反應(yīng)2 h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產(chǎn)品450g，收率94% 。
實(shí)施例3
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2.5 g十二烷基三甲基氯化銨加入到二甲苯中，攪拌，控制溫度在10~30 °C，然后將含90 g乙酸鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持10~30°C攪拌反應(yīng)IOh后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產(chǎn)品436g，收率91%。
[0019]實(shí)施例4
358g氟苯尼考，105g琥珀酸酐、1.5 g PEG-200加入到二甲苯中，攪拌，控制溫度在-5~5°C，然后將含40 g氫氧化鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~5°C攪拌反應(yīng)2h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產(chǎn)品445g，收率93%。
[0020]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同 變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于采用以下步驟，氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-10~30°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~30°C攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:控制反應(yīng)溫度在-5 ~10°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:反應(yīng)時(shí)間在.0.5 ~10 ho
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季銨鹽中的一種或多種，其中，季銨鹽采用芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1: 1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1: 0.5~1.1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑選自:正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于: 氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，控制溫度在-5~10°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~10°C攪拌反應(yīng)0.5~5小時(shí)后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，上述過(guò)程中，所用的堿選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉或者它們的混合物；氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1:1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1:0.5~.1.1 ;相轉(zhuǎn)移催化劑選用PEG-400或芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨；有機(jī)溶劑選自:正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他們的混合物。
【文檔編號(hào)】C07C55/10GK103739527SQ201410046294
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2014年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月10日
【發(fā)明者】林揚(yáng), 蔣貽海, 賀倩倩, 姚德勇, 劉元元 申請(qǐng)人:青島蔚藍(lán)生物股份有限公司