專利名稱：獲得17α－乙酰氧基－11β－(4－N,N－二甲氨基苯基)－19－去甲孕甾－4,9－二烯－3 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由其異丙醇半溶劑化物獲得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的方法。
背景技術(shù)：
化合物17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，下文稱為VA-2914，具有下式 是一種已知的具有抗孕和抗糖皮質(zhì)激素活性的類固醇，其適用于治療和避孕性婦科適應(yīng)癥(子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位)以及用于治療柯興氏綜合征和青光眼。所述化合物及獲得它的方法描述在美國(guó)專利4,954,490中。
另一種合成VA-2914的方法公開(kāi)在美國(guó)專利5,929,262中。用所述美國(guó)專利4,929,262實(shí)施例7中所述的方法所獲得的最終產(chǎn)物被描述為一種呈黃色晶體形式的產(chǎn)物，熔點(diǎn)在183和185℃之間。所述黃顏色的存在表明存在雜質(zhì)，主要是酚類化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，VA-2914異丙醇半溶劑化物，其可以高純度獲得，是一種制備VA-2914的有用中間體。對(duì)所述的異丙醇半溶劑化物的合適溶劑的重結(jié)晶，例如乙醇/水或乙醚，得到一種白色VA-2914，表明獲得了高的純度。
因此，本發(fā)明的一方面涉及一種獲得VA-2914的方法，它包括獲得VA-2914異丙醇半溶劑化物然后將其轉(zhuǎn)化為VA-2914。
另一方面，本發(fā)明涉及所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物，其通過(guò)其紅外(IR)光譜、其差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖和其X-射線衍射圖(XRD)進(jìn)行鑒定和表征。所述VA-2914異丙醇半溶劑化物中的異丙醇含量(約5.9％)通過(guò)氣相色譜法進(jìn)行測(cè)定并用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行分析。
另一方面，本發(fā)明涉及一種由VA-2914和異丙醇獲得所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物在獲得VA-2914或純化粗VA-2914中的用途。可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法獲得所述粗VA-2914化合物。然而，在一種特別的實(shí)施方案中，粗VA-2914化合物由化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[carbinolacetate]獲得，其構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是顯示VA-2914異丙醇半溶劑化物晶型的紅外(IR)吸收光譜圖，其使用溴化鉀顆粒在Perkin Elmer 1600傅立葉變換(FT-IR)IR分光光度計(jì)進(jìn)行。Y軸上顯示透射比，X軸上顯示波數(shù)(cm-1)。
圖2是顯示VA-2914異丙醇半溶劑化物晶型的差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖。Y軸上顯示每時(shí)間單位(mW)吸收或透過(guò)的能量，X軸上顯示溫度(℃)和時(shí)間(分鐘)。
圖3是顯示VA-2914異丙醇半溶劑化物晶型的粉末X-射線衍射(XRD)光譜圖，使用具有1.54060埃()的波長(zhǎng)α1、1.54439的波長(zhǎng)α2的輻射源，強(qiáng)度比α1/α2為0.5，40kV電壓和30mA電流強(qiáng)度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120設(shè)備中。Y軸顯示脈沖數(shù)，X軸顯示角2θ。
圖4是顯示通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的紅外(IR)吸收光譜圖，其使用溴化鉀顆粒在PerkinElmer 1600傅立葉變換(FT-IR)IR分光光度計(jì)中進(jìn)行。Y軸上顯示透射比，X軸上顯示波數(shù)(cm-1)。
圖5是顯示通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖。Y軸上顯示每時(shí)間單位(mW)吸收或透過(guò)的能量，X軸上顯示溫度(℃)和時(shí)間(分鐘)。
圖6是顯示通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的粉末X-射線衍射(XRD)光譜圖，使用具有1.54060埃()的波長(zhǎng)α1、1.54439的波長(zhǎng)α2的輻射源，強(qiáng)度比α1/α2為0.5，40kV電壓和30mA電流強(qiáng)度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120設(shè)備中。Y軸顯示脈沖數(shù)，X軸顯示角2θ。
圖7是顯示(i)通過(guò)在乙醚或乙醇/水[US 5,929,262]中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型以及(ii)VA-2914異丙醇半溶劑化物晶型的差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖。Y軸上顯示每時(shí)間單位(mW)吸收或透過(guò)的能量，X軸上顯示溫度(℃)和時(shí)間(分鐘)。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明獲得VA-2914在第一方面，本發(fā)明提供一種獲得VA-2914的方法，該方法包括其在允許以一種明確的和可重現(xiàn)的方式獲得一種新的VA-2914晶型，具體地說(shuō)它的異丙醇半溶劑化物的條件下在異丙醇中的重結(jié)晶，所述其異丙醇半溶劑化物適用作獲得高純度VA-2914的中間體。
更具體地說(shuō)，獲得本發(fā)明提供的VA-2914的方法包括a)通過(guò)在異丙醇中進(jìn)行結(jié)晶，生成VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體；b)分離該VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體；以及c)將該VA-2914異丙醇半溶劑化物轉(zhuǎn)化為VA-2914。
VA-2914化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法獲得[例如，參見(jiàn)美國(guó)專利4,954,490和美國(guó)專利5,929,262]。然而，在一種特別的實(shí)施方案中，所述的VA-2914可以由化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮，在本說(shuō)明書中稱為carbinol acetate，通過(guò)一種方法制備，該方法包括將所述酮脫保護(hù)并將所述化合物脫水，例如通過(guò)酸水解，以得到VA-2914。原則上，可以使用能水解該cetal基并除去存在于5位上羥基的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、三氟乙酸、硫酸一鉀等。
通過(guò)在異丙醇中結(jié)晶VA-2914生成VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體包括先將VA-2914溶解在異丙醇中，接著形成所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體。在異丙醇中溶解VA-2914優(yōu)選在加熱下進(jìn)行，加熱促進(jìn)其溶解，然后任選在攪拌下讓所得的溶液冷卻，以便形成VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，在包括75℃和溶劑回流溫度之間的溫度下加熱VA-2914和異丙醇的混合物，直到完全溶解VA-2914為止，隨后讓VA-2914異丙醇溶液冷卻至包括0℃和30℃之間的溫度，其形成VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體。
VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體的分離可以通過(guò)任何常規(guī)方法進(jìn)行。在一種特別的實(shí)施方案中，所獲得的晶體通過(guò)過(guò)濾分離。
將VA-2914異丙醇半溶劑化物轉(zhuǎn)化為VA-2914可以通過(guò)任何常規(guī)方法進(jìn)行，例如通過(guò)在一種合適的溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶。在一種特別的實(shí)施方案中，通過(guò)在一種選自乙醇/水以及乙醚之間的溶劑中將所述的異丙醇半溶劑化物重結(jié)晶，獲得VA-2914。由此獲得的VA-2914通過(guò)其紅外(IR)光譜、其差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖以及通過(guò)其X-射線衍射(XRD)衍射圖進(jìn)行鑒定，所獲得的結(jié)果[參見(jiàn)圖4-7]與根據(jù)美國(guó)專利5,929,262中公開(kāi)的方法，通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型的那些符合。
VA-2914異丙醇半溶劑化物在另一方面，本發(fā)明提供一種新的VA-2914晶型，具體地說(shuō)是VA-2914異丙醇半溶劑化物，一種通過(guò)IR光譜學(xué)、DSC和XRD鑒別和表征的晶型。
這種新的VA-2914晶型是異丙醇半溶劑化物，如已經(jīng)通過(guò)氣相色譜法證實(shí)的，并且具有約5.9％重量的異丙醇的含量[參見(jiàn)實(shí)施例5]。
VA-2914異丙醇半溶劑化物的特征在于它顯示實(shí)質(zhì)上與圖1中所示的類似的溴化鉀顆粒IR光譜，在1684、1660、1609、1595、1560、1543、1513、1476、1458、1438、1394、1364、1353、1317、1303、1260、1235、1214、1201、1168、1137、1089、1076、1063、1042、1015、965、949、922、863、830、822、795、771、734、699、668、642、617、608、592、574、537、495和467Gm-1處具有顯著譜帶；由DSC記錄的放熱反應(yīng)曲線圖表明在約156℃處有一個(gè)峰，其與所述晶型在高溫的吸熱熔融現(xiàn)象一致(參見(jiàn)圖2)[DSC記錄在一個(gè)封閉的容器中進(jìn)行，在包括10℃和200℃之間的溫度下，加熱速度為10℃/min，在Mettler Toledo Star System設(shè)備中]；以及它顯示實(shí)質(zhì)上與圖3中所示的相似的X-射線衍射(XRD)衍射圖(粉末)，在8.860、9.085和16.375度2θ處有特征峰，使用具有1.54060埃()的波長(zhǎng)α1、1.54439的波長(zhǎng)α2的輻射源，強(qiáng)度比α1/α2為0.5，40kV電壓和30mA電流強(qiáng)度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120設(shè)備中；更具體地說(shuō)，所述晶型(粉末)的XRD分析顯示表1中所列的特征。
表1
d距離；Peak I.峰強(qiáng)度；Rel.I.相對(duì)強(qiáng)度VA-2914異丙醇半溶劑化物的IR、DSC和XRD研究和表征以及它與通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914化合物[US5,929,262]IR、DSC和XRD的相應(yīng)分析的比較表明，所述的異丙醇半溶劑化物是一種新的VA-2914晶型。
通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914化合物[US5,929,262]顯示下面的特征它顯示實(shí)質(zhì)上與圖4中所示的類似的溴化鉀顆粒IR光譜，在1684、1661、1611、1595、1560、1542、1517、1499、1458、1438、1390、1364、1350、1304、1253、1236、1202、1167、1147、1077、1064、1023、965、952、921、867、832、809、767、699、668、615、575、540、和495cm-1處具有顯著譜帶；由DSC記錄的放熱反應(yīng)曲線圖表明在189℃處有一個(gè)峰，其與所述晶型在高溫的吸熱熔融現(xiàn)象一致(參見(jiàn)圖5)[所述DSC記錄在一個(gè)封閉容器中進(jìn)行，在包括10℃和200℃之間的溫度下，加熱速度為10℃/min，在Mettler Toledo Star System設(shè)備中]；以及它顯示實(shí)質(zhì)上與圖6中所示的相似的X射線衍射(XRD)衍射圖，在9.110和16.965度2θ處有特征峰，使用具有1.54060埃()的波長(zhǎng)α1、1.54439的波長(zhǎng)α2的輻射源，強(qiáng)度比α1/α2為0.5，40kV電壓和30mA電流強(qiáng)度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120設(shè)備中；更具體地說(shuō)，所述晶型的XRD分析顯示表2中所列的特征。
表2
d距離；Peak I.峰強(qiáng)度；Rel.I.相對(duì)強(qiáng)度此外，同時(shí)對(duì)兩種晶型[VA-2914異丙醇半溶劑化物和通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914(US 5,929,262)]進(jìn)行DSC放熱反應(yīng)曲線圖記錄。所得結(jié)果顯示在圖7中，其中可以觀察到，所述的DSC記錄顯示2個(gè)峰，一個(gè)在約156℃，與VA-2914異丙醇半溶劑化物晶型在高溫的吸熱熔融現(xiàn)象一致，另一個(gè)在189℃，與通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型(US 5,929,262)在高溫的吸熱熔融現(xiàn)象一致。DSC記錄在一個(gè)封閉容器中進(jìn)行，在包括10℃和200℃之間的溫度下，加熱速度為10℃/min，在Mettler Toledo StarSystem設(shè)備中。
IR光譜學(xué)已經(jīng)證明是一種非常有用的區(qū)分兩種晶型的工具，假定對(duì)它們的每一種來(lái)說(shuō)，在沒(méi)有另一種晶型的其它譜帶存在的波長(zhǎng)處，存在非常清晰和特征帶。因此，例如，通過(guò)在乙醚中或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914化合物(US 5,929,262)的IR光譜中在809cm-1處出現(xiàn)的譜帶[圖4]沒(méi)有出現(xiàn)在VA-2914異丙醇半溶劑化物的IR光譜中[圖1]。
兩種晶型[VA-2914異丙醇半溶劑化物和通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得的VA-2914(US 5,929,262)]的XRD粉末表征有明顯不同，其表明存在兩種不同的晶型。已知，X-射線研究形成區(qū)分兩種晶型的最佳工具，假定每種晶型具有不同的和特征性的衍射，因此，可以確切的鑒定每種晶型。所述晶型XRD的簡(jiǎn)單比較表明，在所述晶型之一中存在衍射峰，其落在不存在另一種晶型的衍射的區(qū)域[參見(jiàn)圖3和6，以及表1和2]。
前述數(shù)據(jù)證實(shí)，本發(fā)明提供的VA-2914異丙醇半溶劑化物是一種新的晶型，不同于根據(jù)US 5,929,262中所述的方法，通過(guò)在乙醚或在乙醇/水混合物中重結(jié)晶獲得的VA-2914晶型。
VA-2914異丙醇半溶劑化物可以用如下方法獲得在加熱下，例如在包括75℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，將VA-2914溶于異丙醇中，并讓所得的溶液冷卻至包括0℃和30℃之間的溫度。這種VA-2914晶型可被用作獲取高純度VA-2914或純化粗VA-2914的中間體。
Carbinol acetate在本說(shuō)明書中稱為Carbinol acetate的化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮，其用下式表示 是一種新的化合物，適用于合成VA-2914，并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
Carbinol acetate可以通過(guò)如下面反應(yīng)方案所示的方法獲得。

簡(jiǎn)單地說(shuō)，獲得Carbinol acetate包括在第一步，通過(guò)使所述化合物與由一種鹵化酮與過(guò)氧化物反應(yīng)形成的加合物，在堿和溶劑存在下反應(yīng)，環(huán)氧化17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-19-去甲孕甾-5，(10)，9(11)-二烯-20-酮中存在的雙鍵5(10)。所述鹵化酮可以是一種鹵化丙酮，例如，六氟丙酮或六氯丙酮。任何合適的過(guò)氧化物可以用于此反應(yīng)，例如，過(guò)氧化氫、堿金屬過(guò)氧化物、過(guò)氧酸等。這種環(huán)氧化反應(yīng)在堿，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，例如磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，以及在有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵化溶劑存在下進(jìn)行。在一種特別的實(shí)施方案中，所述的鹵化酮是六氟丙酮，所述的過(guò)氧化物是過(guò)氧化氫，所述的堿是磷酸二代鈉以及所述的溶劑是二氯甲烷。
然后，將所獲得的過(guò)氧化物在第二步中與格氏試劑如4-N，N-二甲氨基苯基溴化鎂在Cu(I)鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)，以便獲得Carbinolacetate。
下面的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但是一定不認(rèn)為這些實(shí)施例限制本發(fā)明。
實(shí)施例1獲得粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[VA-2914]在氮?dú)夥障?，在包?0℃和22℃之間的溫度下，將38.5g純化的3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[Carbinol acetate]裝入一個(gè)燒瓶中，并加入385ml去離子水和17.91g HKSO4。攪拌所得懸浮液直到完全溶解為止，達(dá)約4小時(shí)。用薄層色譜法(TLC)確定反應(yīng)的結(jié)束。
然后，加入3.85g中性Al2O3，將它攪拌30分鐘，將懸浮液過(guò)濾，用38.5ml去離子水洗滌不溶顆粒。向?yàn)V液中加入325ml乙酸乙酯，用7％w/v碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至在7.0和7.2之間的恒定值。讓所述的相潷析15分鐘，用TLC證實(shí)其中沒(méi)有最終產(chǎn)物后，分離所述的相，棄去水相。
向所得的有機(jī)相中加入192.5ml去離子水，將它攪拌10分鐘，然后讓所述的相潷析15分鐘。用TLC證實(shí)沒(méi)有最終產(chǎn)物后，分離所述的相，棄去水相。
將所得有機(jī)相真空濃縮，直到獲得一種殘余物為止，獲得約28g粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[VA-2914]。
實(shí)施例2獲得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮異丙醇半溶劑化物將兩次真空濃縮至殘余物的2×38.5ml異丙醇加入到在實(shí)施例1中獲得的粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮中。向獲得的固體中加入77ml異丙醇并將它加熱直到溶解為止。然后，讓其冷卻至包含0℃和5℃之間的溫度，保持此溫度1小時(shí)。過(guò)濾所獲得的懸浮液，用冷異丙醇洗滌濾餅。得到的收率為96％摩爾(5.5％異丙醇含量)。
如說(shuō)明書中所述，所獲得的VA-2914異丙醇半溶劑化物用IR光譜學(xué)、DSC和XRD表征，并且具有說(shuō)明書中所述和圖1-3中所示的特征。
實(shí)施例3將17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮異丙醇半溶劑化物轉(zhuǎn)化為VA-2914攪拌下，將10g VA-2914異丙醇半溶劑化物懸浮在100ml乙醇/H2O(80/20)混合物中。加熱懸浮液直到溶解為止，一旦產(chǎn)物溶解，在15-20℃將所述的溶液冷卻。過(guò)濾分離所得晶體，產(chǎn)物在真空烘箱中干燥直到達(dá)到恒重為止。獲得7.5g所需晶型的VA-2914，其通過(guò)IR光譜學(xué)、DSC和XRD表征，并顯示通過(guò)在乙醚或在乙醇/水中重結(jié)晶獲得和在圖4-6中所示的VA-2914化合物(US 5,929,262)的特征。
實(shí)施例4獲得3，3-(1，2-乙二氧基)-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[Carbinol acetate]步驟1合成17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-5，10α-環(huán)氧基-19-去甲孕甾-9(11)-烯-20-酮將14.82g 17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-19-去甲孕甾-5，(10)，9(11)-二烯-20-酮(37mmol)溶解在220ml Cl2CH2中，然后將所得溶液在0℃冷卻。加入3.15g Na2HPO4(22.24mmol)、3.1ml六氟丙酮(22.24mmol)和5.3ml 50％的H2O2(91.9mmol)。在室溫下加熱該混合物并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液水解并用Cl2CH2提取三次。合并的有機(jī)相周Na2SO4干燥，真空濃縮，直到完全除去溶劑為止。獲得一種黃色固體，具有定量收率。所獲得的粗固體是9(10)α和β環(huán)氧異構(gòu)體的4∶1的混合物。所獲得的粗產(chǎn)物沒(méi)有提純用于下一步中。
步驟2合成3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮在氮?dú)夥障拢瑢⑸厦娌襟E的殘余物溶于150ml無(wú)水THF中，并加入4.2g ClCu。將懸浮液在0℃冷卻，加入92.5mmol的4-N，N-二甲氨基苯基溴化鎂在新制備的THF中的溶液。10分鐘后，該混合物用200ml NH4Cl飽和溶液水解，將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后潷析所述的相。所得的有機(jī)相進(jìn)行真空濃縮，直到除去所有溶劑為止。所獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，獲得12.5g(63.0％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.0(dd，2，ArH)，6.62(dd，2，ArH)，4.41(S，1，-OH，C5)4.28(d，1，CH，C11)，3.9(m，4，cetal(CH2)2，C3)，2.85(S，6，-N(CH3)2)，2.12(S，3，CH3，C20)，2.07(S，3，乙酸酯CH3，C17)，0.25(S，3，CH3，C18)。
實(shí)施例5測(cè)定17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮異丙醇半溶劑化物中的異丙醇含量用氣相色譜法在5％苯基甲基硅氧烷柱(30m)中使用氮?dú)庾鳛檩d氣進(jìn)行測(cè)定17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)異丙醇半溶劑化物中的異丙醇含量。
用火焰電離進(jìn)行丙醇檢測(cè)；在65℃的等溫烘箱中。檢測(cè)器溫度為300℃，注射器溫度為250℃。
用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行分析。為此制備濃度為每毫升二甲基甲酰胺(DMF)中含50mg二噁烷的溶液[″內(nèi)標(biāo)溶液″]。制備50mg異丙醇/ml DMF的溶液作為″標(biāo)準(zhǔn)制劑″。然后，前面每一種溶液[″內(nèi)標(biāo)溶液″和″標(biāo)準(zhǔn)制劑″]各取出1ml，用DMF稀釋至10ml的體積。
為了進(jìn)行此試驗(yàn)，稱取1g VA-2914異丙醇半溶劑化物，加入1ml″內(nèi)標(biāo)溶液″，用DMF將其稀釋至10ml的體積(″測(cè)試制劑″)。
將″測(cè)試制劑″和″標(biāo)準(zhǔn)制劑″注入到氣相色譜儀中，用內(nèi)標(biāo)法計(jì)算VA-2914異丙醇半溶劑化物樣品中的異丙醇含量。所述的異丙醇含量為5.9％，其與VA-2914異丙醇半溶劑化物的理論量一致。
權(quán)利要求
1.一種獲得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮[VA-2914]的方法，該方法包括a)通過(guò)在異丙醇中進(jìn)行結(jié)晶，生成VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體；b)分離該VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體；以及c)將VA-2914異丙醇半溶劑化物轉(zhuǎn)化為VA-2914。
2.權(quán)利要求1的方法，其中VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體的形成包括在加熱下將VA-2914溶解在異丙醇中，然后任選在攪拌下將所得溶液冷卻。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在包括75℃至溶劑回流溫度之間的溫度下加熱所述的VA-2914和異丙醇混合物，直到VA-2914完全溶解為止，然后讓所得的VA-2914在異丙醇中的溶液在包括0℃和30℃之間的溫度下冷卻。
4.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)過(guò)濾分離所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物晶體。
5.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在溶劑中重結(jié)晶進(jìn)行所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物向VA-2914的轉(zhuǎn)化。
6.權(quán)利要求5的方法，其中通過(guò)在選自乙醇/水和乙醚之間的溶劑中重結(jié)晶進(jìn)行所述的VA-2914異丙醇半溶劑化物向VA-2914的轉(zhuǎn)化。
7.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[carbinol acetate]酸水解獲得所述的VA-2914化合物。
8.一種純化17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)的方法，該方法包括將粗VA-2914在異丙醇中重結(jié)晶并且生成VA-2914異丙醇半溶劑化物。
9.17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)異丙醇半溶劑化物，其特征在于它顯示實(shí)質(zhì)上與圖1中所示的類似的溴化鉀顆粒I R光譜，在1684、1660、1609、1595、1560、1543、1513、1476、1458、1438、1394、1364、1353、1317、1303、1260、1235、1214、1201、1168、1137、1089、1076、1063、1042、1015、965、949、922、863、830、822、795、771、734、699、668、642、617、608、592、574、537、495和467cm-1處具有顯著譜帶；差增添掃描量熱法(DSC)的放熱反應(yīng)曲線圖表明在約156℃處有一個(gè)峰；以及它顯示實(shí)質(zhì)上與圖3中所示的類似的X-射線衍射圖(粉末)，在8.860、9.085和16.375度2θ處有特征峰。
10.一種獲得權(quán)利要求9的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)異丙醇半溶劑化物的方法，該方法包括在加熱下將VA-2914溶解在異丙醇中并且讓所得溶液冷卻至包括在0℃和30℃之間的溫度。
11.權(quán)利要求9的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)異丙醇半溶劑化物，在獲得VA-2914或純化粗VA-2914中作為中間體的用途。
12.化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[甲醇乙酸酯]，具有下式
全文摘要
本發(fā)明方法包括a)通過(guò)在異丙醇中溶解然后結(jié)晶，生成17α－乙酰氧基－11β－(4，N，N－二甲氨基苯基)－19－去甲孕甾－4，9－二烯－3，20二酮(VA－2914)異丙醇半溶劑化物晶體；b)分離該VA－2914異丙醇半溶劑化物晶體；以及c)將該VA－2914異丙醇半溶劑化物轉(zhuǎn)化為VA－2914。所述的VA－2914化合物是一種具有抗孕和抗糖皮質(zhì)激素活性的類固醇，適用于治療和避孕性婦科適應(yīng)癥以及適用于治療柯興氏綜合征和青光眼。
文檔編號(hào)C07J21/00GK1753905SQ200480004226
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者L·O·斯?fàn)柾吖缢_索拉, L·G·谷緹爾勒茲弗恩特斯, C·羅森尼諾 申請(qǐng)人:克利斯托制藥股份有限公司