專利名稱：半乳糖苷抑制劑的新穎的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制造半乳糖苷抑制劑的新穎的合成路徑連同新的中間產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
半乳凝素是具有一種特征的碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(CRD)的蛋白(Leffler等人， 2004)(

圖1)。這是一種具有大約130個(gè)氨基酸(約15kDa)的緊密折疊的β-三明治結(jié)構(gòu)， 它具有兩個(gè)限定的特征1) 一種半乳糖結(jié)合位點(diǎn)(在圖1中的C)充分相似性，相似性 在于大約七個(gè)氨基酸的序列基序，其大部分(約六個(gè)殘基)構(gòu)成半乳糖結(jié)合位點(diǎn)。然 而，需要相鄰的位點(diǎn)(在圖1中的A、B、D、E)用于緊密結(jié)合天然糖類，這些中的不同的優(yōu)先 選擇賦予了半乳凝素對(duì)于天然糖類的不同的精細(xì)的特異性。人類、小鼠以及大鼠基因組序列的最近完成揭示了在一個(gè)哺乳動(dòng)物的基因組中有 大約15種半乳凝素以及半乳凝素樣蛋白，伴隨著物種間的輕度變化(Leffler等人，2004)。半乳凝素亞基可以在一個(gè)單個(gè)肽鏈之內(nèi)包含一個(gè)或兩個(gè)CRD。第一種類，單-CRD 半乳凝素，在脊椎動(dòng)物中可以作為單體或二聚體(兩種類型)存在。到目前為止，被最好地 研究的半乳凝素是二聚體的半乳凝素-1、以及半乳凝素_3，半乳凝素-3在溶液中是一種 單體，但是一旦與配體相遇可以聚集并且成為多聚體(Leffler等人，2004)。這些是最先發(fā) 現(xiàn)的半乳凝素，并且在許多組織中是豐富的。然而，我們最近的種系發(fā)育分析暗示出，在一 個(gè)肽鏈之內(nèi)具有兩個(gè)CRD的半乳凝素(雙-CRD半乳凝素)似乎是更古老的并且對(duì)該家族 比以前所認(rèn)為的更重要，而且大部分的哺乳動(dòng)物單-CRD半乳凝素也許是從一個(gè)雙-CRD半 乳凝素的一個(gè)或另一個(gè)CRD傳下來的。半乳凝素-3抑制劑的潛在治療用途。半乳凝素-3牽涉在不同現(xiàn)象中并且因此抑制劑可能具有多種用途。它是容易察 覺的，由于缺乏特異性或缺乏科學(xué)的關(guān)注。因此，與阿司匹林和環(huán)加氧酶(C0X-I和C0X-II) 的類比是有用的。這些COX產(chǎn)生寬泛種類的前列腺素的前體并且因此涉及不同系列的生物 學(xué)機(jī)制。它們的抑制劑，阿司匹林以及其他NSAID(非甾類抗炎藥類)也具有寬廣而且不同 的效果。盡管這樣，這些抑制劑在醫(yī)學(xué)上是非常有用的，并且它們具有若干不同的特異性效 用。因此如果半乳凝素，像COX類，屬于一些基本的生物學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制(至今未知)，在不 同背景下出于不同目的它們可能被“天然地使用”。半乳凝素抑制劑類，像NSAID類，預(yù)期不 會(huì)消除完整的系統(tǒng)，但使平衡稍微傾斜。炎癥的抑制。半乳凝素-3的一種促炎癥反應(yīng)的作用通過以下而被表明在無效突變體小鼠中 半乳凝素-3在炎性位點(diǎn)的細(xì)胞中的誘導(dǎo)、對(duì)免疫細(xì)胞的多種效應(yīng)(如在嗜中性細(xì)胞中的 氧化中斷、在單核細(xì)胞中的趨化性)，以及炎癥應(yīng)答的減少(主要在嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 中)(篇章由 Rabinovich et al. , Sato et al. ,and Almkvist et al. in Leffler (編輯)， 2004b)。此外，敲除小鼠的Mac-2BP(—種半乳凝素-3配體)增加了炎癥應(yīng)答。炎癥是身體對(duì)侵入的生物體和組織損傷的一種保護(hù)性的應(yīng)答。然而，若失衡，它還經(jīng)常是有害的并且 在許多疾病中作為病理學(xué)的部分而存在。因?yàn)檫@樣，對(duì)炎癥的藥理學(xué)的調(diào)節(jié)存在大的醫(yī)學(xué) 上的興趣。一種半乳凝素-3抑制劑預(yù)計(jì)提供了對(duì)此可供使用的武器庫的一種重要的添加。膿毒性休克的治療。在膿毒性休克中半乳凝素-3的一種可能的作用的這種想法來自我們自己的研 究。簡言之，這種論據(jù)如下。已知，膿毒性休克涉及細(xì)菌脂多糖傳播進(jìn)入血流，并且此類病 理學(xué)效應(yīng)經(jīng)由嗜中性白細(xì)胞而被介導(dǎo)。LPS不能激活嗜中性細(xì)胞的組織-損傷應(yīng)答。作為 代替，它使嗜中性細(xì)胞初始化，這樣使得它對(duì)其他的(估計(jì)可能是內(nèi)源性的)活化劑從無應(yīng) 答的轉(zhuǎn)變成有應(yīng)答的。在膿毒性休克中，這種初始化在血流中過早地發(fā)生。內(nèi)源性的活化 劑然后可以在錯(cuò)誤位置和時(shí)間上誘導(dǎo)這種組織破壞性的應(yīng)答。若干候選者已經(jīng)被推薦作為 這些內(nèi)源性的活化劑，包括TNF-α。這些的抑制劑已經(jīng)在治療方案中使用，而沒有太大的成 功。因?yàn)槲覀冏约旱难芯勘砻靼肴槟?3是一種好的候選者，用于作為初始化了的中性 粒細(xì)胞的一種內(nèi)源性的活化劑(Almkvist et al. in LeffIer (編輯)，2004b)，半乳凝素-3 抑制劑可以在膿毒性休克中是非常有用的。癌癥的治療許多免疫組織化學(xué)研究顯示在癌癥中某些半乳凝素的改變的表達(dá)(van den Brule et. al. and Bidon et al. in Leffler (編輯)，2004b)，半乳凝素-3 現(xiàn)在是甲狀腺癌 的一種確立的組織化學(xué)標(biāo)志物，并且半乳凝素-4的新表達(dá)(neoexpression)是早期乳癌的 一種有希望的標(biāo)志物。對(duì)于在癌癥中半乳凝素-3的作用的直接證據(jù)來自小鼠模型，主要由 Raz等，但還有其他的(Takenaka et al. in Leff Ier (編輯)，2004b)。在成對(duì)的腫瘤細(xì)胞系 (具有減少的或增加的半乳凝素-3的表達(dá))中，半乳凝素-3的誘導(dǎo)給出更多腫瘤和轉(zhuǎn)移， 并且半乳凝素-3的抑制給出較少腫瘤和轉(zhuǎn)移。半乳凝素-3 —直被提出為通過作為抗凋亡 而增強(qiáng)腫瘤生長、促進(jìn)血管生成、或通過影響細(xì)胞粘著而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。從以上而清楚的是，半 乳凝素-3的抑制劑也許有抗癌效應(yīng)的價(jià)值。的確，報(bào)告了所主張的糖類(但未被證明為抑 制半乳凝素- 具有抗癌效應(yīng)。在我們自己的研究中，包含CRD的半乳凝素-3的一個(gè)片段 在一種小鼠模型中通過充當(dāng)一種顯性負(fù)調(diào)控抑制劑而抑制乳癌(John等人，2003)。同樣，半乳凝素-1經(jīng)常是在低分化癌細(xì)胞中過量表達(dá)，并且半乳凝素-9或其相關(guān) 的半乳凝素-4以及半乳凝素-8在特異的癌類型中可以被誘導(dǎo)(Leffler (編輯)，2004b)。 在活化的T-細(xì)胞中半乳凝素-1誘導(dǎo)凋亡并且對(duì)在活體內(nèi)的自身免疫病具有一種顯著的免 疫抑制作用(Rabinovich et al ；and Pace et al. in Leff Ier (編輯)，2004b)。因此，在 癌癥中這些半乳凝素的過量表達(dá)可能幫助腫瘤保護(hù)其自身免于由宿主產(chǎn)生的T細(xì)胞應(yīng)答。對(duì)于半乳凝素-1以及半乳凝素-3的無效突變體小鼠已經(jīng)在許多年前確定了。在 動(dòng)物室條件(animal house condition)下這些是健康的并且似乎是正常繁殖的。然而最 近的研究已經(jīng)揭示了 對(duì)于半乳凝素-3無效突變體在嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(如以上所 述)的功能以及在骨形成中的細(xì)微的表現(xiàn)型，以及對(duì)于半乳凝素-1無效突變體在神經(jīng)和 肌細(xì)胞再生/分化中的細(xì)微的表現(xiàn)型(Leffler et al. ,2004 ；Watt in Leffler (編輯)， 2004b)。最近半乳凝素-7和半乳凝素-9無效突變體小鼠已經(jīng)在動(dòng)物室條件下產(chǎn)生并且總 體上還是健康的，但還沒有詳細(xì)地進(jìn)行分析。在表達(dá)位點(diǎn)中的這些差異、特異性、及其他性 質(zhì)使得不同的半乳凝素不可能彼此在功能上彼此替換。在無效突變體小鼠中的觀察結(jié)果將表明，半乳凝素對(duì)如在正常動(dòng)物室條件下可以觀察到的基本生命支持功能不是必要的。作 為代替，它們可以是正常功能的優(yōu)化劑和/或在動(dòng)物室條件下未發(fā)現(xiàn)的應(yīng)激條件下是必要 的。在無效突變體小鼠中強(qiáng)效應(yīng)的缺少可以使得半乳凝素抑制劑作為藥物更有利。若半乳 凝素活性如以上所建議的有助于病理學(xué)的狀態(tài)但是低于正常狀態(tài)，那么它們的抑制將具有 較少的不想要的副作用。已知的抑制劑天然配體固相結(jié)合測(cè)定和抑制作用測(cè)定已經(jīng)識(shí)別了多種糖類以及結(jié)合糖類，它們具有具有 結(jié)合半乳凝素的能力(Leffler等人，2004)。所有半乳凝素結(jié)合乳糖具有0. 5_lmM的Kd。 D-半乳糖的親合性是低于50-100倍。N-乙酰乳糖胺以及相關(guān)的二糖連同乳糖結(jié)合，但對(duì) 于某些半乳凝素，它們可以結(jié)合地更差或高達(dá)10倍更好的結(jié)合。對(duì)于半乳凝素-3的最好 的小的糖類配體是攜帶血型A-決定簇(它們被附接在乳糖或IacNAc-殘基類上)的那些， 并且發(fā)現(xiàn)將超過乳糖50倍進(jìn)行結(jié)合。半乳凝素-1沒有顯示對(duì)于這些糖類的偏愛。聚乳糖胺類型的較大的糖類已經(jīng)被推薦作為對(duì)于半乳凝素優(yōu)選的配體。在溶液中 使用攜帶糖肽類的聚乳糖胺，有對(duì)于半乳凝素-3的這種證據(jù)、但沒有對(duì)于半乳凝素-1的。已經(jīng)識(shí)別為半乳凝素-3配體的這些上述的天然糖類不適合用作在藥用組合物中 的活性組分，因?yàn)樗鼈円子谑艿轿钢械乃嵝运庖约懊傅慕到?。另外，天然糖類在自然界?是親水性的，并且口服給藥之后不容易從胃腸道被吸收。合成的抑制劑(Pieters，2006)。偶聯(lián)到具有抗癌活性的氨基酸上的糖類被首先識(shí)別為血清中的天然化合物，但是 隨后已經(jīng)制成了合成的類似物。在它們之中，具有結(jié)合到氨基酸上的乳糖或Gal的那些抑 制了半乳凝素，但是僅僅具有與對(duì)應(yīng)的未衍生化的糖幾乎相同的效力。抑制半乳凝素-3的 柑桔屬果膠的一種化學(xué)改性形式顯示出在體內(nèi)的抗腫瘤活性。在一種固相測(cè)定中一種乳糖基-氨基酸(lactosyl-amino)的一種二價(jià)的形式 具有較高的效力，并且當(dāng)結(jié)合到半乳凝素-3上時(shí)具有高達(dá)四個(gè)乳糖部分的簇顯示出一種 強(qiáng)的多價(jià)效應(yīng)，但結(jié)合到半乳凝素-1和半乳凝素-5時(shí)沒有。具有七個(gè)半乳糖、乳糖、或 N-乙酰乳糖胺殘基的基于環(huán)糊精的糖簇還顯示出針對(duì)半乳凝素-3的一種強(qiáng)的多價(jià)效應(yīng)， 但是針對(duì)半乳凝素-1和半乳凝素-7的多價(jià)效應(yīng)較弱。星暴樹枝狀化合物(^arburst dendrimers)和糖聚合物，在乳糖殘基中被形成多價(jià)的，已經(jīng)被描述為半乳凝素_3抑制劑， 與乳糖相比具有最低限度的改進(jìn)的效力。已經(jīng)識(shí)別為半乳凝素-3配體的這些上述的合成 化合物不適合用作在藥用組合物類中的活性組分，因?yàn)樗鼈冊(cè)谧匀唤缡怯H水性的并且不易 于在口服給藥后從胃腸道被吸收。如上所述的天然低聚糖類、糖簇、糖樹狀分子、以及糖聚合物是極性太強(qiáng)的并且太 大的而不能被吸收，并且在一些情況下是足夠大的以在患者中產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，它們易 于在胃中被酸性水解并且易于被酶水解。因此，仍存在對(duì)于小的合成分子的需求。已知硫代二半乳糖苷是一種合成的并且對(duì)水解穩(wěn)定的、又是極性的抑制劑，幾乎 如N-乙酰乳糖胺一樣有效。五肽的一個(gè)文庫提供了針對(duì)半乳凝素-1和半乳凝素-3的抑 制劑，但是僅僅具有類似于半乳糖的低親合性。此外，肽類對(duì)于在活體內(nèi)靶向半乳凝素不是 完美的藥劑，因?yàn)樗鼈円子谒獠⑶业湫偷厥菢O性的。在C-3'攜帶芳香族酰胺類或取代的二甲苯醚的N-乙酰乳糖胺衍生物已經(jīng)被證明是半乳凝素-3的高度有效的抑制劑，具有 前所未有的低到320nM的IC50值，它與這種天然的N-乙酰乳糖胺二糖相比提高了 20倍 (S5rme等人，200幻。由于這些芳香族酰氨基部分的存在，這些衍生物類總體上是低極性 的，并且因此作為用于在活體內(nèi)抑制半乳凝素的藥劑是更適當(dāng)?shù)?。然而，由于在N-乙酰乳 糖胺二糖部分中一種糖苷鍵的存在，所述3'-酰氨基-衍生的化合物在活體內(nèi)仍然是易于 水解降解的，雖然它們是最好的所報(bào)告的半乳凝素-3的小分子抑制劑，甚至進(jìn)一步改進(jìn)的 親合性是所希望的。WO 2005/113568披露了具有以下通式(I)的二半乳糖苷類的一個(gè)組其中這些吡喃糖環(huán)中的一個(gè)的構(gòu)型是β -D-半乳糖；X 是選自下組，其構(gòu)成為:0、S、S0、S02、NH、CH2、&&NR5，Y是選自下組，其構(gòu)成為0、S、NH、CH2,以及NR5，或是一個(gè)鍵；Z是選自下組，其構(gòu)成為0、S、NH、CH2,以及NR5，或是一個(gè)鍵；R1和R3是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成為C0、S02、S0、P02、P0、以及CH2，或是一個(gè)鍵；R2和R4是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成為a)—種具有至少4個(gè)碳原子的烷基、一種具有至少4個(gè)碳原子的鏈烯基、用一個(gè)羧 基取代的具有至少4個(gè)碳原子的一種烷基、用一個(gè)羧基取代的具有至少4個(gè)碳原子的一種 鏈烯基、用一個(gè)氨基取代的具有至少4個(gè)碳原子的一種烷基、用一個(gè)氨基取代的至少4個(gè)碳 原子的一種鏈烯基、用一個(gè)氨基和一個(gè)羧基二者取代的具有至少4個(gè)碳原子的一種烷基、 用一個(gè)氨基和一個(gè)羧基二者取代的具有至少4個(gè)碳原子的一種鏈烯基、以及用一個(gè)或多個(gè) 鹵素取代的一種烷基；b) 一種用至少一個(gè)羧基取代的苯基、一種用至少一個(gè)鹵素取代的苯基、一種用至 少一個(gè)烷氧基取代的苯基、一種用至少一個(gè)硝基取代的苯基、一種用至少一個(gè)磺基取代的 苯基、一種用至少一個(gè)氨基取代的苯基、一種用至少一個(gè)烷氨基取代的苯基、一種用至少一 個(gè)二烷氨基取代的苯基、一種用至少一個(gè)羥基取代的苯基、一種用至少一個(gè)羰基取代的苯 基、以及一種用至少一個(gè)取代的羰基取代的苯基；c) 一種萘基、一種用至少一個(gè)羧基取代的萘基、一種用至少一個(gè)鹵素取代的萘基、 一種用至少一個(gè)烷氧基取代的萘基、一種用至少一個(gè)硝基取代的萘基、一種用至少一個(gè)磺 基取代的萘基、一種用至少一個(gè)氨基取代的萘基、一種用至少一個(gè)烷氨基取代的萘基、一種 用至少一個(gè)二烷氨基取代的萘基、一種用至少一個(gè)羥基取代的萘基、一種用至少一個(gè)羰基 取代的萘基、以及一種用至少一個(gè)取代的羰基取代的萘基；以及d) 一種雜芳基、一種用至少一個(gè)羧基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)鹵素取代的 雜芳基、一種用至少一個(gè)烷氧基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)硝基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)磺基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)氨基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)烷氨基 取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)二烷氨基取代的雜芳基、一種用至少一個(gè)羥基取代的雜芳 基、一種用至少一個(gè)羰基取代的雜芳基、以及一種用至少一個(gè)取代的羰基取代的雜芳基。R5是選自下組，其構(gòu)成為氫、一種烷基、一種鏈烯基、一種芳基、一種雜芳基、以及 一種雜環(huán)。R6和R8是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成為一個(gè)氫、一種?；?、一種烷基、一種芐基、以 及一種糖化物。R7是選自下組，其構(gòu)成為一個(gè)氫、一種?；?、一種烷基、以及一種芐基。R9是選自下組，其構(gòu)成為一個(gè)氫、一個(gè)甲基、一個(gè)羥甲基、一個(gè)酰氧基甲基、一個(gè) 燒氧基甲基、以及一個(gè)芐氧基甲基。根據(jù)WO 2005/113568的這項(xiàng)發(fā)明的具體的實(shí)施方案在W02005/113568的權(quán)利要 求3-19中被表明了。然而在其中所披露的合成路徑是復(fù)雜的并且將不會(huì)提供對(duì)于較大量的制造所希 望的最好的產(chǎn)率。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的硫代二半乳糖苷抑制劑的所述合成遵循了對(duì)于在本領(lǐng)域 中的一個(gè)普通技術(shù)人員所熟知的方法，并且在W02005/113568中(在22-23頁上“硫代二半 乳糖苷類的合成”段)被詳細(xì)地闡明了。WO 2005/113568的合成在第一步以后分叉(見WO 2005/113568的方案1中的1)，并且要求對(duì)于每一種單獨(dú)抑制劑合成的五個(gè)分開的反應(yīng)疊 氮化物還原、?；?、溴化、硫化物反應(yīng)、以及鄰位-乙酰基去除。WO 2005/113568給出若干二半乳糖苷制品的具體的實(shí)例2，4，6_三-鄰-乙 ?；?3-脫氧_3-(3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)_ α-D-吡喃半乳糖基溴化物-見WO 2005/113568的27-28頁上的制品9，雙-[2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-脫氧-3- (3，5- ( 二甲 氧基苯甲酰氨基)-β-D-吡喃半乳糖基]硫烷-見WO 2005/113568的觀頁上的制品14， 雙-(3-脫氧_3，5- 二甲氧基苯甲酰氨基- β -D-吡喃半乳糖基)硫烷-見TO2005/113568 的28-29頁上的制品19。WO 2005/113569披露了具有WO 2005/113569中表示的通式II的半乳糖苷類的一
個(gè)組
權(quán)利要求
1. 一種方法，該方法用于通過使具有以下化學(xué)式(8)的一種化合物與具有化學(xué)式 (9)的一種化合物進(jìn)行反應(yīng)以形成具有化學(xué)式(10)的一種疊氮化合物而制備一種3， 3’ - 二-疊氮基-硫代-二半乳糖苷
2. 一種方法，該方法用于制備具有通式(1 的一種硫代-二-半乳糖苷
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在化學(xué)式(12)中的Y是C0NH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中構(gòu)成Y的該CONH基團(tuán)經(jīng)由N原子被連接到該吡喃 糖環(huán)上。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中Z是C0NH。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中構(gòu)成Z的該CONH基團(tuán)經(jīng)由N原子被連接到環(huán)己烷上。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在化學(xué)式(12)中的Y是一種1H-1，2，3-三唑環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中構(gòu)成Y的該1H-1，2，3-三唑環(huán)經(jīng)由這個(gè)附原子被 連接到該吡喃糖環(huán)上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中R1被連接到該1H-1，2，3-三唑環(huán)的C4原子上。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中在化學(xué)式(1 中的Z 是一種1H-1，2，3-三唑環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中構(gòu)成Z的該1H-1，2，3-三唑環(huán)經(jīng)由這個(gè)m原子 被連接到環(huán)己烷上。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R2被連接到該1H-1，2，3-三唑環(huán)的C4原子上。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1和R2是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成 為一種氨基甲?；⒁环N烷基化的氨基甲?；?、一種鏈烯基化的氨基甲?；?、一種芳基化 的氨基甲?；⒁环N苯基、一種取代的苯基、一種鹵化的苯基、一種氟化的苯基、一種氯化的 苯基、一種溴化的苯基、一種烷基化的苯基、一種鏈烯基化的苯基、一種三氟甲基化的苯基、 一種甲氧基化的苯基、一種三氟甲氧基化的苯基、一種萘基、一種取代的萘基、一種雜芳基、 一種取代的雜芳基、一種噻吩基、以及一種取代的噻吩基。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1是一種烷基化的氨基甲?；?、一 種氟化的苯基、或一種噻吩基。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2是一種烷基化的氨基甲?；?、一 種氟化的苯基、或一種噻吩基。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-15中任一項(xiàng)所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步 驟在具有化學(xué)式(8)的這種化合物與具有化學(xué)式(9)的這種化合物的反應(yīng)之前進(jìn)行，其中 使具有化學(xué)式(7)的一種化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(8)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式(6)的一種化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(7)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式(5)的一種化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(6)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式的一種化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(5)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式(3)的一種化合物
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(4)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式O)的一種化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種方法，該方法包括一個(gè)另外的步驟，該步驟在具有化 學(xué)式(3)的這種化合物的形成之前進(jìn)行，其中使具有化學(xué)式(1)的一種化合物
23.具有化學(xué)式(9)的一個(gè)中間產(chǎn)物
24.具有化學(xué)式(7)的一個(gè)中間產(chǎn)物
25.具有化學(xué)式(6)的一個(gè)中間產(chǎn)物
26.具有化學(xué)式(5)的一個(gè)中間產(chǎn)物一種炔基、一種苯基、一種取代一種鏈烯基、一種炔基、一種苯一種鏈烯基、一種炔基、一種苯
27.具有化學(xué)式的一個(gè)中間產(chǎn)物
28.具有化學(xué)式(3)的一個(gè)中間產(chǎn)物
29.具有化學(xué)式O)的一個(gè)中間產(chǎn)物
30.具有通式(1 的一種二 -半乳糖苷其中
31.具有化學(xué)式(14)的一種化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備具有通式(12)的硫代二半乳糖苷的新穎的合成路徑。該方法包括使用一種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽衍生物，將這種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽衍生物活化為對(duì)應(yīng)的原位硫醇，使這種硫醇依次直接與一種3-疊氮基-半乳糖基溴化物反應(yīng)，在該硫醇有機(jī)會(huì)還原該疊氮基10之前，產(chǎn)生了3，3′-二-疊氮基-硫代-二-半乳糖苷。因此，3-疊氮基-半乳糖基硫醇從該硫脲鹽的原位形成在合成步驟中是重要的，因?yàn)榉珠_地產(chǎn)生該硫醇的任何其他方法導(dǎo)致了廣泛的不想要的疊氮化物還原。
文檔編號(hào)C07H3/04GK102066393SQ200980123467
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者烏爾夫·尼爾森 申請(qǐng)人:佛斯卡專利公司