專利名稱：作為gpr119調(diào)節(jié)劑的吡啶酮和噠嗪酮類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供作為GPR119G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)劑的新穎吡啶酮和噠嗪酮化合物和類似物，含有它們的組合物，以及使用它們，例如用于預(yù)防和/或治療與GPR119G蛋白偶聯(lián)受體活性相關(guān)的疾病或障礙(例如糖尿病和肥胖癥)的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是累及全世界超過1億人的嚴重疾病。在美國有超過一千兩百萬名糖尿病患者，并且每年還診斷出600，000新病例。糖尿病是特征為葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常導(dǎo)致血糖升高的一類障礙的診斷術(shù)語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩類為I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。不同類型糖尿病的病因也不相同；然而，每個糖尿病患者皆具有兩個共同癥狀 肝臟葡萄糖產(chǎn)生過剩和幾乎沒有或沒有能力將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到細胞中并在細胞中變?yōu)闄C體的主要燃料。未患糖尿病者依賴胰腺產(chǎn)生的激素胰島素將葡萄糖自血液轉(zhuǎn)移至機體體細胞中。 然而糖尿病患者不產(chǎn)生胰島素或者不能有效利用其所產(chǎn)生的胰島素；因此其不能將葡萄糖移入其細胞中。葡萄糖在血液中積累造成稱作高血糖癥的病癥，且隨時間推移會造成嚴重健康問題。糖尿病是具有相互關(guān)聯(lián)的代謝組分、脈管組分和神經(jīng)性組分的綜合征。代謝綜合征的一般特征為高血糖癥，包含由胰島素分泌缺乏或顯著減少和/或胰島素作用失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝變化。脈管綜合征由導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常組成。外周神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合征的一部分。糖尿病也牽涉在腎臟疾病(kidney disease)、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)問題的發(fā)展。腎臟疾病(也稱作腎病(η印hropathy))發(fā)生于腎臟的“過濾機制”受損且蛋白質(zhì)過量漏入尿中時且最終出現(xiàn)腎臟衰竭。糖尿病也是眼后側(cè)視網(wǎng)膜損傷的首要原因且增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險。最后，糖尿病與神經(jīng)損傷有關(guān)，尤其在腿部和足部，其干擾感覺疼痛的能力并促使嚴重感染。總之，糖尿病并發(fā)癥是美國主要死亡原因之一。許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他們的體重比相對于其身高和體格所建議的重量高約20%。此外，肥胖癥的特征在于高胰島素血癥和胰島素抗性(NIDDM 也具有此特征)、高血壓和動脈粥樣硬化。在實驗動物和人類中，肥胖癥作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結(jié)果與胰島素抗性和糖尿病高度相關(guān)。然而，肥胖癥-糖尿病綜合征所涉及的分子機制仍不清楚。在肥胖癥早期發(fā)展期間，增加胰島素分泌可平衡胰島素抗性并保護患者免受高血糖癥困擾(Le Stunff等人，Diabetes，43 :696-702(1989))。然而，隨著時間推移，β細胞功能退化且約20%肥胖人群產(chǎn)生非胰島素依賴型糖尿病(Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989))和(Brancati，F(xiàn). L 等人 Arch. Intern. Med. 159 :957-963 (1999))。鑒于肥胖癥在當代社會中非常流行，其已因此成為NIDDM的首要風(fēng)險因素(Hill，J.O.等人 Science280 1371-1374 (1998))。然而，使一部分患者響應(yīng)于脂肪積累而易于發(fā)生胰島素分泌變化的因素仍未可知。伴隨肥胖癥的最常見疾病是心血管病(具體而言為高血壓)、糖尿病(肥胖癥加重糖尿病發(fā)展)、膽囊疾病(具體而言為癌癥)和生殖疾病。研究已表明，即使適度減少體重也可相應(yīng)地顯著減少罹患冠心病的風(fēng)險。肥胖也顯著增加了罹患心血管疾病的風(fēng)險。冠狀動脈功能不全、動脈粥樣硬化疾病和心機能不全位于由肥胖癥引發(fā)的心血管并發(fā)癥的前列。據(jù)估計若所有人均具有理想體重，則冠狀動脈供血不足的風(fēng)險將減少25%且心機能不全和腦血管意外的風(fēng)險將減少 35%。在超重30%的50歲以下個體中冠心病發(fā)病率會加倍。糖尿病患者面臨壽命減少 30%。45歲后，糖尿病患者患重大心臟病的可能性比未患糖尿病者高約三倍且患中風(fēng)的可能性高達五倍。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)NIDDM、肥胖癥和冠心病風(fēng)險因素間的關(guān)聯(lián)以及涉及治療肥胖癥和糖尿病二者的綜合方法的潛在價值(Perry，I. J.等人，BMJ, 310 :560-564 (1995))。在胰島素抗性存在下胰腺β細胞功能的進行性喪失，引發(fā)了 2型糖尿病，這導(dǎo)致胰島素排出量整體下降(Prentki，Μ.等人，“Islet failure in type 2diabetes”， J. Clin. Invest. ,116 1802-1812 (2006)) β細胞為攝入食物后響應(yīng)于血糖升高或響應(yīng)于來自腸的激素信號儲存和釋放胰島素的細胞類型。有證據(jù)表明，在2型糖尿病中β細胞的死亡(細胞凋亡)率超過新β細胞發(fā)育率，此導(dǎo)致β細胞數(shù)量全面降低(Butler， Α. Ε.等人,“β—cell deficit and increased β—cell apoptosis in humans with type 2diabetes", Diabetes, 52 102-110 (2003)) 0 β細胞凋亡可因血漿葡萄糖水平持久性升高增強(葡萄糖毒性)和/或因血脂濃度持久性升高增強(脂質(zhì)毒性)。已知在β細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)可響應(yīng)于血漿葡萄糖水平 $ : iil 月夷·^ Λ 白勺 # 方文(Ahren, B. ，"Autonomic regulation of islet hormone secretion-Implications for health and disease，，,Diabetologia, 43 :393-410 (2003))。 那些GPCR通過G蛋白的Gs α亞單元與cAMP的升高特異性偶聯(lián)，已顯示其可增強葡萄糖刺激的β細胞胰島素釋放。β細胞上的環(huán)AMP刺激性GPCR包括GLP-I、GIP、β 2-腎上腺素能受體和GPRl 19。已知提高β細胞中的cAMP濃度可導(dǎo)致PKA的活化，一般認為這會阻止 β細胞表面上鉀通道的開啟。K+流出的減少使β細胞去極化，這導(dǎo)致Ca++流入，由此促進胰島素的釋放。GPR119(例如人類GPR119，GENBANK 登錄號ΑΑΡ72125及其等位基因；例如小鼠GPRl 19, GENBANK 登錄號AY^8423及其等位基因)是位于染色體位置 Xp26. 1 位上的 GPCR(Fredricksson, R.等人，"Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives，，，F(xiàn)EBS Lett., 554:381-388(2003))。該受體與(is偶聯(lián)，且在受到刺激時，在包括β細胞衍生的胰島素瘤在內(nèi)的多種細胞類型中，使cAMP升高(Soga，Τ.等人，“Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm. ,326 :744-751 (2005)；國際專利申請 WO
1404/065380、WO 04/076413、W005/007647、WO 05/007658、WO 05/121121、WO 06/083491 和 EP 1338651)。已顯示受體可位于多個物種胰腺的β細胞中以及胃腸道的特定細胞類型中。用諸如溶血磷脂酰膽堿等激動劑配體活化GPR119，可導(dǎo)致原代小鼠胰島和各種胰島素瘤細胞系(例如NIT-I和ΗΙΤ-Τ15)中，引起胰島素分泌的葡萄糖依賴性增加(Soga, T.等人，"Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys.Res.Comm.,326 744-751(2005) ；Chu, Ζ. L.等人，“A role for β -cell-expressed GPRl 19in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi 10.1210/en. 2006-1608(2007)) 當在口服葡萄糖耐量測試之前，將GPR119的活化劑給予至正常小鼠或因遺傳突變而易患糖尿病的小鼠時，觀察到葡萄糖耐量得以改良。在所述經(jīng)治療動物中也觀察到血漿高血糖素樣肽-1和血漿胰島素濃度的短暫升高(Chu，Z.L.等人，“A role fo β -cell-expressed GPRl19in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release，，，Endocrinology, doi :10. 1210/en. 2006-1608 (2007)) 除對血漿葡萄糖水平的作用外，也已證實GPR119活化劑可在長期給予后在大鼠中導(dǎo)致急性食物攝入的減少并降低體重(Overton, H. Α.等人，“Deorphanization of a G protein-coupled receptor for οIeoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents",Cell Metabolism，3 :167-175 (2006)；和國際專利申請WO 05/007647 和 WO 05/007658)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供具有式I的一般結(jié)構(gòu)的化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式I化合物是式II (y)化合物
3.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式I化合物是式II (ζ)化合物
4.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S(O)2R5, -C( = 0)R5或_C( = 0)0R5，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被一個或多個R6取代；R5是烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0) ORici、-OCF3、-OCHF 2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR9R9、-NR9R9、-S (0) 2NR9R9、-NR9S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR9S (0) 2R9、-S (0) 2NR9C ( = 0) OR9、-S (0) 2NR9C ( = 0) NR9R9、-C ( = 0) NR9S (0) 2CF3、_C (= 0)R10、-NR9C ( = 0)H、-NR9C ( = 0)R10、-OC ( = 0)R10、_C( = NR14) NR9R9, -NHC ( = NR14) 殿、14、-3( = 0)儼、-3(0)2儼和=0，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R9a取代；1^在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷Π(ζ)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C(= 0) OR14、-OCF3> -OCHF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R14、-S (0) 2NR14C ( = 0) OR14、-S (0) 2NR14C (= 0) NR14R14, -C( = 0) NR14S (O)2CF3、_C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0) R14、-C( = NR14) NR14R14、-NHC ( = NR14) NR14R14,-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、= 0、-NR14C ( = 0)0R14 和-NR14S(O2)R14 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R8a取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；1^在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0)0R14、-0CF3、-0CHF2、-0R14、-0H、-SH、-SR14、-S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、 -NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R10、_S (0) 2NR14C ( = 0) OR10、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、-C (= 0) NR14S (O)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14) NR14R14, _S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0)0R14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0)0R14、 -OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14, -S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14 ,-NR14S (O)2CF3,-C ( = 0) NR14S(O) 2R\-S (0)2NR14C( = 0) OR9、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14,-C (= 0) NR14S (O)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14) NR14R14, _S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0)0R14、-NR14S (O2) R14 和芳基焼基；R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、-CN、-C( = 0)0H、-C( = 0) OR10、-OCF3, -OR10、-OH、-C ( = 0) NR9R9, -C ( = 0) R10 或-OC ( = 0) R10 ；T1為氫、烷基、芳基、烯基或炔基，其中所述烷基、芳基、烯基和炔基任選被一個或多個 R6取代；T2為氫、烷基、芳基、烯基或炔基，其中所述烷基、芳基、烯基和炔基任選被一個或多個 R6取代；T3為氫、烷基、芳基、烯基或炔基，其中所述烷基、芳基、烯基和炔基任選被一個或多個 R6取代；和T4為氫、烷基、芳基、烯基或炔基，其中所述烷基、芳基、烯基和炔基任選被一個或多個 R6取代。5
5.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2為環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C( = 0)R5或-C( = 0) 0R5，其中所述環(huán)烷基、芳基、 雜芳基和雜環(huán)基各自任選被一個或多個R6取代；R5為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2, -C ( = 0) OH, -C( = 0)0R1CI、-OCF3, -OCHF2, -OR10、 -OH、-SH、-SR1 、-S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR9R9, -NR9R9,-S (0) 2NR9R9、-NR9S (0) 2CF3、-C (= 0) NR9S (O)2R9、-S (0) 2NR9C ( = 0) OR9, -S (0) 2NR9C ( = 0) NR9R9、-C( = 0) NR9S (0) 2CF3、-C(= 0)R10、-NR9C ( = 0)H、-NR9C ( = 0)R10、-OC ( = 0)R10、_C( = NR14) NR9R9, -NHC ( = NR14) NR14R14,-S ( = 0) R10,-S (O)2R10和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R9a取代；R8a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0)0R14、-0CF3、-0CHF2、-0R14、-0H、-SH、-SR14、-S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、 -NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R14、_S (0) 2NR14C ( = 0) OR14、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、-C (= 0) NR14S (O)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14、-NHC ( = NR14) NR14R14, -S( = 0)R14、-S(O)2R14, = 0、-NR14C ( = 0)0R14 和-NR14S(O2) R14；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個1^取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3,-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14, -S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、-NR 14S (O)2CF3、-C( = 0) NR14S (O)2Rltl、-S(0)2NR14C( = 0)0R1(I、-S(0)2NR14C( = 0) NR14R14、_C(= 0) NR14S (O)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14) NR14R14, _S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0)0R14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14, -S (0) 3H、-P (0) 3H2、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、-N R14S (O)2CF3、-C( = 0) NR14S (O)2R9、-S (0) 2NR14C ( = 0) OR9, -S (0) 2NR14C ( = 0) NR14Rw、-C(=0) NR14S(0)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14) NR14R14, _S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0)0R14、-NR14S (O2) R14 和芳基焼基；R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基； R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、-CN、-C( = 0)0H、-C( = 0) OR10、-OCF3, -OR10、-OH、-C ( = 0) NR9R9 或-C ( = 0) R10 ；T1為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；T2為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；T3為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；和T4為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代。
6.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C( = 0)R5或-C( = 0) 0R5，其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被一個或多個R6取代；R5是烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, -C( = 0)OR10, -OCF3, -OC HF2, -OR10, -OH、-SH、-SR10, _C( = 0) NR9R9, -NR9R9, _S(0)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3, _C( = 0) NR9S (O)2R9、-S (O)2NR9C ( = 0) OR9、-S (0) 2NR9C ( = 0) NR9R9, -C( = 0) NR9S (0) 2CF3、-C (= 0)R10、-NR9C ( = 0)H、-NR9C ( = 0)R10、-OC ( = 0)R10、_C( = NR14) NR9R9, -NHC ( = NR14) NR14R14,-S ( = 0) R10,-S (O)2R10和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R9a取代；R8a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)0H、-C( = 0) OR14、-OCF3, -OCHF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (O)2CF3、-C( = 0) NR14S (O)2Rw、-S (0) 2NR14C ( = 0)0R14、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、-C ( = 0) NR14S(O)2CF3, -C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14、-NHC ( = NR14) NR14R14, -S( = 0)R14、-S(O)2R14, = 0、-NR14C ( = 0)0R14 和-NR14S(O2) R14；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R8a取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (O)2R1 、-S (O)2NR14C ( = 0) OR1 、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14,-C ( = 0) NR14S (0) 2CF3、_C (= 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14)NR14R14, -S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14、= O 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基各自任選被0-3個Rltla 取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R9、-S (0) 2NR14C ( = 0) OR9、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、-C ( = 0) NR14S (0) 2CF3、-C (= 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_C( = NR14) NR14R14, -NHC ( = NR14) NR14R14, -S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14 和芳基烷基； R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基； R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、-CN、-C( = 0)0H、-C( = 0) ORltl、-OR10、-C ( = 0) NR9R9 或-C ( = 0) R10 ；T1為氫或烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R6取代； T2為氫或烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R6取代； T3為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；和 T4為氫或烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R6取代。
7.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2是芳基、雜芳基、-C ( = 0)R5或-C( = 0) 0R5，其中所述芳基和雜芳基各自任選被一個或多個R6取代；R5是烷基、芳基或雜芳基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, -C( = 0)OR10, -OCF3, -OC HF2, -OR10, -OH、-SH、-SR10, _C( = 0) NR9R9, -NR9R9, _S(0)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3, _C( = 0) NR9S (O)2R9, -S (0) 2NR9C ( = 0) OR9, -S (0) 2NR9C ( = 0) NR9R9, -C( = 0) NR9S (O)2CF3, -C ( = 0) R10,-NR9C( = 0)H,-NR9C( = 0)R10、_0C( = 0)R10、_S( = 0)R10、-S(0)2R10 和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5 個R9a取代；R8a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)0H、-C( = 0) OR14、-OCF3, -OCHF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, _C( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14 S (O)2CF3、-C( = 0) NR14S (O)2R14、-S (0) 2NR14C ( = 0)0R14、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、_C(= 0) NR14S (O)2CF3、-C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_S( = 0) R14、-S (0) 2R14、= 0、-NR14C ( = 0) OR14 和-NR14S (O2) R14 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基各自任選被 0-5個R8a取代，以及所述雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -c( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (O)2R1 、-S (O)2NR14C ( = 0) OR1 、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14,-C ( = 0) NR14S (0) 2CF3、_C (= 0) R14、-NR14C ( = 0) H、-NR14C ( = 0) R14、-OC ( = 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R9、-S (0) 2NR14C ( = 0) OR9、-S (0) 2NR14C ( = 0) NR14R14、-C ( = 0) NR14S (0) 2CF3、-C (= 0) R14、-NR14C ( = 0) H、-NR14C ( = 0) R14、-OC ( = 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14 和芳基烷基；R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基； R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、鹵素、-CN、-C( = 0)0H、-C( = 0) ORltl、-OR10、-C ( = 0) NR9R9 或-C ( = 0) R10 ； T1和T2為氫；T3為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；和 T4為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個&取代。
8.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2是芳基、雜芳基或_C( = 0)0R5，其中所述芳基和雜芳基各自任選被一個或多個R6取代；R5是烷基、芳基或雜芳基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, -C( = 0)OR10, -OCF3, -OC HF2, -OR10, -OH、-SH、-SR10, _C( = 0) NR9R9, -NR9R9, _S(0)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3, _C( = 0) NR9S (O)2R9, -S (0) 2NR9C ( = 0) OR9, _C( = 0)R1CI、-NR9C ( = 0)H、-NR9C ( = 0)R1CI、-OC ( = 0) R10> "S( = 0)R10, -S(O)2R10和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R9a取代；R8a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0) 0H、-C ( = 0) OR14、-OC F3、-OCHF2、-OR14, -OH、-SH、-SR14、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (= 0) NR14S (O)2Rw、-S (O)2NR14C ( = 0) OR14,-C ( = 0) R14,-NR14C ( = 0)H、_NR14C( = 0)R14、_0C(= 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、= 0、-NR14C ( = 0) OR14 和-NR14S (O2) R14 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被0-5個R8a取代，以及所述雜芳基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C ( = 0) OR10、-C ( = 0) R14、-NR14C ( = 0) H、-NR14C ( = 0) R14、-OC (= 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C( = 0)0R9、-C( = 0) R14,-NR14C ( = 0) H、-NR14C ( = 0)R14、_0C( = 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14 和芳基烷基； R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基； R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、鹵素、-CN、-C( = 0)0R10,-0R10,-C( = 0) NR9R9 或-C( = 0)R10;T1^T2和T4為氫；和T3為氫、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選被一個或多個R6取代。
9.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是CH或N ；R1是芳基、芳基烷基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2是雜芳基或_C( = 0) 0R5，其中所述雜芳基任選被一個或多個R6取代； R5是烷基、芳基或雜芳基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0) OR1。、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10, -C ( = 0) NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9、-NR9S (0) 2CF3、-C ( = 0) R1CI、-NR9C ( = 0) H、-NR9C( = 0)R10、-OC( = 0)R10、_S( = 0)R10、-S(O)2R10 和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基各自任選被0-5個R9a取代；R8a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0) 0H、-C ( = 0) OR14、-OC F3、-OCHF2、-OR14, -OH、-SH、-SR14、-C ( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (= 0) R14,-NR14C ( = 0)H、-NR14C( = 0) R14、-0C ( = 0)R14、_S( = 0) R14、-S (0) 2R14、= 0、-NR14C (= 0)0R14 和-NR14S(O2)R14 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述烷基、 環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被0-5個R8a取代，以及所述雜芳基和雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2, -CN、-NO2, -C( = 0)OH, _C( = 0)0R14、-OCF3, -OC HF2, -OR14、-OH、-SH、-SR14, -C ( = 0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C ( = 0) R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基；Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C ( = 0)0H、-C( = 0) OR14、-OCF3、-0 CHF2、-0R14、-0H、-SH、-SR14、-C( = 0) NR14R14、-NR14R14、-S (0)2NR14R14、-NR14S (0)2CF3、-C ( = 0) R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0)R14、-OC ( = 0)R14、_S( = 0)R14、-S(O)2R14, -NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14 和芳基烷基；R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基； R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、鹵素、-CN、-C( = 0)0R10、-C( = 0)NR9R9 或-C( = 0)R10;T1^T2和T4為氫；和T3為氫或烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R6取代。
10.如權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是CH或N ；R1是芳基或雜芳基，其中任意所述基團任選被一個或多個R6取代； R2是雜芳基或_C( = 0) 0R5，其中所述雜芳基任選被一個或多個R6取代； R5是烷基、芳基或雜芳基，所述基團各自任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵 UH2、-CN、-N02、-C( = 0)0H、-C( = 0)0R1CI、-0CF3、-0CHF2、-0R1CI、-0H、-SH、-SR1ci、-C( = 0) NR9R9、-NR9R9、-S (0)2NR9R9、-NR9S (0)2CF3、-C ( = 0) R10^-NR9C ( = 0)H、_NR9C( = 0) R10^-OC (= 0)R10, -S( = 0)R10, -S(O)2R10和=0，其中所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被0-5個R9a取代；1^在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、 鹵素、-朋2、-^-而2、-(( = O)OH、-C( = O)ORw、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(= 0) NR14R14, -NR14R14, -S (O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3^ _C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0) R14、-OC ( = 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、= 0、-NR14C ( = 0) OR14 和-NR14S (O2) R14 ；R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、 芳基和雜芳基各自任選被0-5個R8a取代，以及所述雜芳基含有1-4個選自N、0和S的雜原子；R9a在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2, -C ( = 0) 0H、-C ( = 0) OR14、-OCF3> -OCHF2^-OR14, _0H、-SH、-SR14, -C (= 0) NR14R14, -NR14R14, -S (O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3, _C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0) R14、-0C( = 0)R14、-S( = 0) R14,-S (O)2R14,-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14、= 0 和芳基烷基； Rltl在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被0-3個Rltla取代，以及所述雜芳基含有1-4個選自N、0和S的雜原子；Rltla在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、商代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2, -C ( = 0) OH、-C ( = 0) OR14、-OCF3> -OCHF2^-OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (= 0) NR14R14, -NR14R14, -S (O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3, _C( = 0)R14、-NR14C ( = 0)H、-NR14C ( = 0) R14、-OC ( = 0) R14、-S ( = 0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C ( = 0) OR14、-NR14S (O2) R14 和芳基烷基；R14在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基；R21為氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、鹵素、-CN、-C ( = 0) ORltl或-C ( = 0) NR9R9 ；T1J2和T4為氫；和T3為氫或烷基。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自實施例之一。
12.—種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1的化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
13.如權(quán)利要求12的藥物組合物，其另外包含治療有效量的一種或多種其它治療活性藥。
14.一種調(diào)節(jié)GPR119G蛋白偶聯(lián)受體活性的方法，其包括向有此需要的哺乳動物患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的另外的治療藥。
15.一種預(yù)防、抑制或治療與GPR119G蛋白偶聯(lián)受體的活性相關(guān)的疾病或障礙的進展或發(fā)作的方法，其包括向有此需要的哺乳動物患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求 1的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的另外的治療藥， 其中(a)所述疾病或障礙選自糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、創(chuàng)傷愈合遲緩、動脈粥樣硬化及其后遺癥、心臟功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂紊亂、血脂異常、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高HDL、非心肌性缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、脂質(zhì)紊亂、認知缺損和癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關(guān)的脂質(zhì)營養(yǎng)不良和青光眼；和(b)所述另外的治療藥選自抗糖尿病藥、抗高血糖血癥藥、抗高胰島素血癥藥、抗視網(wǎng)膜病藥、抗神經(jīng)病藥、抗腎病藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗缺血藥、抗高血壓藥、抗肥胖癥藥、 抗血脂紊亂藥、抗血脂異常藥、抗高脂血癥藥、抗高甘油三酯血癥藥、抗高膽固醇血癥藥、抗再狹窄藥、抗胰腺炎藥、降脂劑、食欲抑制劑、心臟衰竭治療藥、外周動脈疾病治療藥和抗炎藥。
全文摘要
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z、R1、R2、R21、T1、T2、T3和T4如本申請所定義，其是GPR119G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑。GPR119G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑可用于治療、預(yù)防或減緩需要GPR119G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑治療的疾病的進展。因此，本發(fā)明還涉及包含所述新穎化合物的組合物，和使用任意所述新穎化合物或包含任意所述新穎化合物的組合物來治療與GPR119G蛋白偶聯(lián)受體活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。
文檔編號C07D401/12GK102159566SQ200980136208
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月16日
發(fā)明者卡倫·A·羅西, 吳鋼, 王媖, 迪安·A·瓦克爾 申請人:百時美施貴寶公司