專利名稱：制備[1S-[1α,2α,3β(1S^*，2R^*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-環(huán)丙氨基]-5-(丙硫基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對(duì)制備[lS-[la，2α，3β(1S*，2R*)，5 β ] ] _3_ [7_ [2_ (3，4_ 二氟苯 基)_環(huán)丙氨基]-5-(丙硫基)-3Η-1，2，3-三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥乙氧基) 環(huán)戊烷-1，2-二醇的方法及用于所述方法中的中間體。
背景技術(shù)：
業(yè)已發(fā)現(xiàn)腺苷5’- 二磷酸鹽(ADP)是血栓形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。ADP誘導(dǎo)的血小板 凝集由位于該血小板膜上的P2Y12受體亞型介導(dǎo)。這種P2Y12受體(也稱為P2T、P2Yadp或 P2Tac)是主要與介導(dǎo)血小板活化/凝集有關(guān)的G-蛋白偶聯(lián)受體。W099/05143總地公開了具有P2T (也稱為？2￥12、？2￥_或P2TAe)拮抗劑活性的一系 列的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。最近，已對(duì)一類新的直接(非前藥)P2t受體拮抗劑進(jìn)行 描述，所述拮抗劑相對(duì)其它抗血栓劑提供了顯著的改進(jìn)。國際專利申請(qǐng)W000/34283公開了 新型的“直接”P2t受體拮抗劑，包括式(I)化合物。W001/92262公開了所述式(I)化合物 的晶體和無定形形式。W001/92263 公開了制備[IS-[la，2 α，3β (1S*，2R*)，5 β ] ]-3_[7-[2_ (3，4-二氟 苯基)-環(huán)丙氨基]-5-(丙硫基)-3Η-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥乙氧 基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(或者稱為(lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基) 環(huán)丙基]氨基}-5-(丙基硫烷基)_3!1-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_3-基]-5-(2_羥乙 氧基)-1，2_環(huán)戊二醇)的方法。本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的改進(jìn)方法。具體而言，與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明 的方法提供了式(I)化合物的改進(jìn)產(chǎn)率及改進(jìn)的工藝效率和更高純度的式(III)化合物。 不經(jīng)過重結(jié)晶而獲得高質(zhì)量的式(I)化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)在乙醇或水與乙醇的混合物中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物與草酸反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(a)中將乙酸異丙酯加入反應(yīng)混合物中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物與二苯甲酰基-L-酒石酸反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中過量投入所述式(VI)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(b)中所用的叔胺為三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中的氧濃度低于1.0%體積。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(b)中的氧濃度低于0.5%體積。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中所用的溶劑為乙醇、異丙醇或乙二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟(b)中所用的溶劑為乙二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)在20°C-30°C下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)的產(chǎn)物不經(jīng)過分離而用于以獲得式(V)化合物下一反應(yīng)步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(d)中以保持反應(yīng)溫度等于或 低于30°C的速度將式(VII)化合物加入反應(yīng)混合物中。
15.制備式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的方法
16.制備式(III)化合物的方法，其中使式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒 石酸鹽
17.制備式(IV)化合物的方法，其中式(III)化合物
18.制備式(V)化合物的方法，其中式(IV)化合物
19.選自所述式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲?；?L-酒石酸鹽的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇的方法及用于所述方法中的中間體。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102149716SQ200980135932
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者A·維斯, H·赫爾斯特倫, M·H·博林, M·雷克納格爾, P·W·約翰松, R·奧夫登布拉滕, U·G·拉松 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司