專利名稱：用作atr激酶抑制劑的化合物的制作方法
用作ATR激酶抑制劑的化合物
背景技術(shù)：
ATR("ATM和Rad3相關(guān)”)激酶是涉及對(duì)DNA損傷的細(xì)胞響應(yīng)的蛋白激酶。ATR激酶與ATM( “共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變的”)激酶和許多其他蛋白一起起作用，以調(diào)節(jié)對(duì)DNA損傷的細(xì)胞響應(yīng)，通常稱作DNA損傷響應(yīng)(“DDR”)。DDR通過(guò)活化提供修復(fù)時(shí)間的細(xì)胞周期關(guān)卡刺激DNA修復(fù)、促進(jìn)存活和使細(xì)胞周期進(jìn)展停頓。沒(méi)有DDR，則細(xì)胞對(duì)DNA損傷更為敏感且易于死于內(nèi)源性細(xì)胞過(guò)程(例如DNA修復(fù))或常用于癌癥療法的外源性DNA 損傷劑誘導(dǎo)的DNA損害。健康細(xì)胞可以依賴于宿主的用于修復(fù)DNA的不同蛋白，包括DDR激酶ATR。在一些情況中，這些蛋白質(zhì)可以通過(guò)功能活化豐余DNA修復(fù)過(guò)程相互補(bǔ)償。相反，許多癌細(xì)胞在一些其DNA修復(fù)過(guò)程例如ATM信號(hào)傳導(dǎo)中隱藏缺陷且由此展示出對(duì)其包括ATR的剩余完整 DNA修復(fù)蛋白的更大依賴性。此外，許多癌細(xì)胞表達(dá)活化的癌基因或缺乏關(guān)鍵腫瘤抑制基因，且這種情況可以使得這些癌細(xì)胞傾向于DNA復(fù)制失調(diào)期，由此導(dǎo)致DNA損傷。ATR作為對(duì)破壞的DNA復(fù)制響應(yīng)的DDR的關(guān)鍵成分被牽連。作為結(jié)果，這些癌細(xì)胞比健康細(xì)胞更依賴于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制劑可以以單獨(dú)使用或與DNA損傷劑聯(lián)用的方式用于癌癥治療，因?yàn)樗鼈兘K止DNA修復(fù)機(jī)制，而該修復(fù)機(jī)制在許多癌細(xì)胞中比在健康正常細(xì)胞中對(duì)于細(xì)胞存活更為重要。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)ATR抑制作為單一活性劑和作為放療和具遺傳毒性的化療的有效致敏物在癌細(xì)胞中有效。另外，ATR還牽連其他疾病，例如HIVl (參見(jiàn)Ward等人，2009PL0S Pathogens 5 el000613，Lai 等人，2005 J Virol 79 1544 和 Daniel 等人 2003 PNAS 100 :4778)；乙型肝炎(參見(jiàn)例如 Zhao 等人，2008 World J Gastroenterol 14 :6163，Wang 等人 2008 JBC 283 :25455)；腺病毒(參見(jiàn)例如Nichols等人，2009 J Virol 83 :5987)和銀屑病(參見(jiàn)例如 Derheimer 等人，2009 Mol Pharmacol 75:599)。因此，對(duì)研發(fā)治療這些疾病的有效和選擇性ATR抑制劑存在需求。更具體地說(shuō)，對(duì)研發(fā)治療癌癥的作為單一活性劑或作為與放療或具遺傳毒性化療的聯(lián)合療法的有效和選擇性ATR抑制劑存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡嗪化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的組合物；使用本發(fā)明化合物治療多種疾病、障礙和病癥的方法；本發(fā)明化合物的制備方法；制備本發(fā)明化合物的中間體；和所述化合物在體外應(yīng)用中的使用方法，例如生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究； 和新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。本發(fā)明的化合物具有式I :
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；其中所述單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)任選與另一個(gè)環(huán)稠合以形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；R1任選被1-5個(gè)J1基團(tuán)取代；Q是具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)飽和或部分不飽和非芳族環(huán)；Q可以任選與Q1稠合；Q各自獨(dú)立和任選地被1-4個(gè)Jq基團(tuán)取代；Q被1-2次出現(xiàn)的 J取代或包含J作為環(huán)成員；Q1是具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元單環(huán)飽和或不飽和環(huán)；Q1各自獨(dú)立和任選地被1-4個(gè)Jqi基團(tuán)取代； J是氟或包含氫鍵受體的部分； L 是-C (0) NH-；Jq和Jqi各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、V-R或-(V) m-Q2 ；Jq2和Jq3各自獨(dú)立地是^f素、N02、CN或CV6脂族基團(tuán)，其中至多1個(gè)亞甲基單元任選被 N(R)2, OR、SR、COR、CO2R, CON (R)2, SOR、SO2R, SO2N (R)2, 0C0R、NRC0R、NRC00R、NRS0R、NRSO2R, NRSO2N(R)2、OCON(R)2或NRCON(R)2替代；其中所述C^6脂族基團(tuán)任選被1_4個(gè)取代基取代， 所述取代基選自NH2、NH((V4脂族基團(tuán))、N^4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1^4脂族基團(tuán)、OH、0((V4 脂族基團(tuán))、N02、CN、CO2H, CO2 ((V4脂族基團(tuán))、0 (鹵代Cy脂族基團(tuán))或鹵代Cy脂族基團(tuán)；Jv各自獨(dú)立地是NH2、NH((V4脂族基團(tuán))、N((V4脂族基團(tuán))2、鹵素、CV4脂族基團(tuán)、0H、 0 ((V4脂族基團(tuán))、N02、CN、CO2H, CO2 (C1^4脂族基團(tuán))、0 (鹵代Ci_4脂族基團(tuán))或鹵代Ci_4脂族基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中 J是氧代或(V1)-R";V1是CV6脂族鏈，其中脂族鏈的至多3個(gè)亞甲基單元可以任選被-NR’-、-0-、-S-、-C (0) -、-s(o)-或-S(O)2-替代；其中遠(yuǎn)離連接點(diǎn)的第一個(gè)或第二個(gè)亞甲基基團(tuán)被co、so、so2、s或 0替代；R’是H或Cy烷基；R”是H或包含0-2個(gè)選自0、N或S的雜原子的5-6元單環(huán)；其中所述R”任選被1_3 次出現(xiàn)的鹵素、Ch烷基、CN、OH、(Κ。烷基)、NH2、NHd3烷基)> N(C1^3烷基)2或乙?；〈?br> 4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Q是C3_7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中Q是
7.權(quán)利要求2的化合物，其中J是Cp6脂族鏈，其中Cp6脂族基團(tuán)的至多2個(gè)亞甲基單元任選被選自0、N或S的雜原子替代。
8.式Ia的化合物
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Jq和Jqi各自獨(dú)立地是鹵素、氧代、-CN、-NO2或V-R。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中Q或Q1被1-2次出現(xiàn)的J取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Q或Q1被0次出現(xiàn)的Jq和Jqi和1次出現(xiàn)的J取代。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中J各自獨(dú)立地是氧代、(V1)-R"或-(V)m-R* ；V和V1各自獨(dú)立地是C^6脂族鏈，其中脂族鏈的至多3個(gè)亞甲基單元可以任選被-NR’ -、-o-、-s-、-c(o)-、-s(o)-或-S(O)2-替代；其中遠(yuǎn)離連接點(diǎn)的第一個(gè)或第二個(gè)亞甲基基團(tuán)被-C (0) -、-S (0) -、-S (0) 2_、-S-或-0-替代； Jv和Jvi各自獨(dú)立地是鹵素或Cy烷基； R’是H或Cy烷基； R*是H或Ch烷基；R”是包含0-2個(gè)選自0、N或S的雜原子的3-7元單環(huán)；其中所述R”任選被1_3次出現(xiàn)的J’取代；J，是氧代、鹵素、Ch烷基、鹵代Cp3烷基、CN、0H、(KCV3烷基)、NH2、NH (CH烷基)、Ν((^3 烷基)2或乙?；?。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中Q包含硫、氮或氧作為環(huán)成員。
14.權(quán)利要求0的化合物，其中Q包含氮作為環(huán)成員。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Q的所述氮被一次出現(xiàn)的Jq取代；Jq是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、C1^6脂族基團(tuán)或芐基；其中Jq任選被1-3次出現(xiàn)的 Jq2取代；Jq2是鹵素、鹵代Cp6脂族基團(tuán)、CN、NO2或CV6脂族基團(tuán)，其中所述Cp6脂族基團(tuán)的1-3 個(gè)亞甲基單元任選被-ΝΗ-、-0-、-S-、C (0)、S (0) 2或S (0)替代。
16.權(quán)利要求8的化合物，其中η是1。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是雙環(huán)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述環(huán)是包含1-4個(gè)選自0、Ν或S的雜原子的8-9元雜芳基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述雜原子是氮。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中所述環(huán)選自苯并咪唑基、苯并碌唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是單環(huán)5-6-元環(huán)。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1是吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基。
23.權(quán)利要求8的化合物，其中η是0。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1是具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6 元單環(huán)雜芳基環(huán)或具有1-6個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；R1
25.權(quán)利要求M的化合物，其中R1是選自嘧啶基或吡啶基的6-元單環(huán)。
26.權(quán)利要求M的化合物，其中R1是包含1-3個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的單環(huán)5-元雜芳基環(huán)；或R1是包含1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-元雜芳基環(huán)，其與包含0-4個(gè)氮原子的6-元芳基或雜芳基環(huán)稠合。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中所述環(huán)雜原子(如G所示)位于與如下式II中所示的C3鍵合的碳原子相鄰的位置上
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R1是任選與另一個(gè)環(huán)稠合的5-元環(huán)或包含1-3個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的單環(huán)5-元環(huán)。
29.權(quán)利要求觀的化合物，其中R1是5-元環(huán)且選自
30.權(quán)利要求四的化合物，其中R1選自
31.權(quán)利要求30的化合物，其中
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R1
33.權(quán)利要求32的化合物，其中J1是CV4烷基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、呋喃基或NH-苯基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中J1是苯基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中J1的苯基任選被1-3次出現(xiàn)的Jq3取代；其中Jq3選自鹵素、CN、NO2, X-R或-⑴P_Q4 ；ρ是0-1 ；X是C1^脂族基團(tuán)，其中所述C^6脂族基團(tuán)的1-3 個(gè)亞甲基單元任選被-NR、-0-、-S-、C (0)、S (0) 2或S (0)替代；R是H ；且Q4是包含0_2個(gè)選自0或N的雜原子的3-6元單環(huán)，其中X任選被1-3次出現(xiàn)的鹵素或CN取代。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中Jq3是C1,脂族鏈，其中X的1-2個(gè)亞甲基單元被-0-或-NR-替代。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中Q4是任選取代的3-6元環(huán)烷基環(huán)。
38.權(quán)利要求；35的化合物，其中 Jt33 是鹵素、OH、NH2、CH2NH2、CH(CH3) NH2、CH(CH3) NHCH3、C (CH3) 2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N (CH3) 2、CH (CH3) NH2、CH2NHC (CH3) 2、CH2NHCH2CHF2、 CH2NHCH2CH (CH3) OH、CH2NHCH2C (CH3) 20H、CH2NHCH2CH (OH)-環(huán)丙基、CH2NHCH2CH2N (CH3) 2、 CH2NHCH(CH2CH3)3^ CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3^ CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH-環(huán)丙基、CH2NHCH2CH20H、 ch2nhch2ch2och3、ch2nhch2ch2och2ch2oh、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基。
39.權(quán)利要求23的化合物，其中R1選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基或苯并噻唑基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R1選自其中R1各自任選被1-2次出現(xiàn)的J1取代； A是C或N，條件是至少兩次出現(xiàn)的A是碳；且 &是0、N或S。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R1是^其中R1各自任選被1-2次出現(xiàn)的
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R1是苯并咪唑基。
43.權(quán)利要求8、16或23的化合物，其中R2是Q(即單環(huán))。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中Q是C3_7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
45.權(quán)利要求8的化合物，其中Q通過(guò)碳原子鍵合。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中Q是I
47.權(quán)利要求45的化合物，其中Q或Q-Q1選自
48.權(quán)利要求47的化合物，其中Q是任選取代的'
49.權(quán)利要求45的化合物，其中Q是
50.權(quán)利要求8的化合物，其中Q通過(guò)氮原子鍵合。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中Q是任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述Q任選與Q1稠合以形成稠合雙環(huán) Q-Q1 ；或Q和Q1任選在碳原子上連接在一起以形成螺環(huán)雙環(huán)Q-Q1 ；或Q和Q1 —起形成橋連雙環(huán)Q-Q1，其中所述橋長(zhǎng)為1-3個(gè)碳原子；Q-Q1可以任選被1-2個(gè)J基團(tuán)取代；其中J可以鍵合至Q或Q1。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中Q是任選取代的選自如下的基團(tuán)
53.權(quán)利要求52的化合物，其中J鍵合在如下所示的Q的位置上
54.權(quán)利要求51的化合物，其中Q和Q1組合在一起以形成選自如下的雙環(huán)
55.權(quán)利要求M的化合物，其中J鍵合在如下所示的Q或Q1位置上
56.權(quán)利要求16、23、52和M任一項(xiàng)的化合物，其中J是C^6脂族鏈，其中C^6脂族基團(tuán)的至多2個(gè)亞甲基單元任選被選自O(shè)、N或S的雜原子替代。
57.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的化合物，其中J是氧代、V1-R"或-(V)m-R*；其中V和V1各自獨(dú)立地是Ch6亞烷基鏈，其中0-3個(gè)亞甲基單元被O、N、S、CO、SO或SO2替代；是H或Ci_fi烷基;m是0或1 ；且R”是具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元飽和或不飽和單環(huán)。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中R2是哌嗪或四氫吡啶基；m是0； J是氧代，V1-R"或-(V) m-R \其中R”是噻唑基、卩比啶基、嘧啶基、苯基；且R*任選被鹵素、0((V4烷基)、鹵代Cy烷基或CN取代。
59.權(quán)利要求57的化合物，其中V是 0、0(C1^6 烷基)、(Ch 烷基)0、C(0) 0、C(0) 0(C1^6 烷基)>C(0)0(C1^6 烷基)0(C1^6 烷基)、C (0) (C1^6 烷基)、C (0) (C1^6 烷基)N、C (0) ((V6 烷基)NH (C1^6 烷基)、C (0) (C1^6 烷基)C (0) 0、C(0) ((V6 烷基)0、C(O) ((V6 烷基)0((^_6 烷基)、C(0) (Cp6 烷基)NH((V6 烷基)、C(0) ((V6 烷基)0 (Ch 烷基)0 (C1-j5 烷基)、C (0) NH、C (0) NH (C1^6 烷基)X (O)N (C1^6 烷基)、NH、N (C1^6 烷基)、N (Ch 烷基)2、NHC (0)、NHC (0) C1^6 烷基、NHC (0) (C1^6 烷基)0, NHC (0) (C1^6 烷基)0 (C1^6 烷基)、NHC (0) (C1^6 烷基)0 (C1^6 烷基)0 ((V6 烷基)、NHC (0) (C1^6 烷基)NH (C1^6 烷基)、C (0) N((V6 烷基)-、C(O)N((V6 烷基)2、SO2、S (0)2 (C1-j5 烷基)-、S (0)2 (C1-j5 烷基)NH、S (0)2NH(C1^6 烷基)_、S (0) 2N(C1-j5 烷基)2、NHSO2 或 NHSO2N(C1^6 烷基)2 ；R *是H或C^6烷基；且R”是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、三唑基、吡咯基、苯基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、批咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或四氫吡喃基。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中V是 0、OCH2、CH2OX (0)、C (0) CH2、C (0) CH2CH2NHX (0) CH2CH2NHCH2、C (0) CH2CH2C (O)OX (0) CH2O、C (0) CH2OCH2、C (0) CH2N (CH3) CH2、C (0) CH20CH2CH20CH2、C (0) CH (CH3) CH2、C (0) CH (CH2CH3) CH2CH2, C (0) 0，C (0) OCH2, C (0) OCH2CH2, C (0) OCH2CH2OCH2, C (0) OCH2C = C-CH2, C (0) NH、C (0) NHCH2, C (0) N (CH3) _、C (0) N (CH3) CH2-, NH、N (C1^6 脂族基團(tuán))、N (CH3) CH2, NHC (0)、NHC (0) CH2, NHC (0) CH2O、NHC (0) CH2OCH2、NHC (0) CH20CH2CH20CH2、NHC (0) CH2N (CH3) CH2、NHC (0) C (CH3) 2CH2、 NHC(O) CH(CH2CH3) CH2CH2, SO2, S(O)2CH2, S(O)2CH2CH2, S(O)2CH2CH2NH, S(O)2CH2CH2CH2NH, S (0) 2CH2CH2CH2、S (0) 2CH (CH3) CH2、S (0) 2N (CH3) CH2、NHSO2 或 NHS&N (CH3) CH2 ；R是H或Cp6烷基；且Q2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、 三唑基、四唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或四氫吡喃基；其中所述Q2任選被CV6烷基、CN、鹵素、鹵代Ch烷基、NH ((V4烷基)、N ((V4烷基)2或0 (Cp6烷基)取代。
61.權(quán)利要求16、23、52和M任一項(xiàng)的化合物，其中J選自C^6脂族基團(tuán)、氧代、-0Η、-0((ν6 脂族基團(tuán))XN,-C(O) ((V6 脂族基團(tuán)),-C(O)(苯基),-C(O)(芐基),-C(O) CH2O (苯基)、-C (0) CH2O (C1^6 脂族基團(tuán))、-C (0) CH2O (芐基)、-C (0)(吡啶基)、-C (0)(吡咯烷基)、"C (0)(哌啶基)、-C (0)(哌嗪基)、-C (0)(高哌嗪基)、-C (0)(嗎啉基)、-C (0) (四氫吡喃基)、-C (0) 0 ((V6 脂族基團(tuán))、-C (0) 0 (苯基)、-C (0) 0 (芐基)、-C (0) NH2, -C (0) NH ((V6 脂族基團(tuán))、-C (0) N (C1^6 脂族基團(tuán))2、-C (0) NH (苯基)、-C (0) NH (芐基)、-S (0) 2 (C1^6 脂族基團(tuán))、_S (0) 2 (苯基)、-S (0) 2 (芐基)、_S (0) 2 (吡啶基)、_S (0) 2 (呋喃基)、-S (0) 2 (咪唑基)、-S (0) 2 (噻吩基)、-S (0) 2NH (C1^6 脂族基團(tuán))、-S (0) 2N (C1^6 脂族基團(tuán))2、-S (0) 2NH (苯基)、-S (0) 2NH (芐基)、-NHC (0) (C1^6 脂族基團(tuán))、-NHC (0)(吡啶基)、NHS (0) 2N (C1^6 脂族基團(tuán))2、NH2、NH((V6脂族基團(tuán))、N((V6脂族基團(tuán))2 ；其中所述苯基、芐基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基或Cp6脂族基團(tuán)任選被鹵素、CV3烷基、CN、0H, 0(^3烷基)、NH2, NH ((V3烷基)、N ((V3烷基)2、乙?；?、SO2 (Ch烷基)取代。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中J選自氧代、-OH、-NHC(O)(C1^4烷基)、-C(O) (C1^4烷基)、-C (0) NH2、-C (0) NH(C1^4 烷基)、-C (0) NH(C1^4 烷基)2、-S (0) 2 (C1^4 烷基)、-S (0) 2NH(C1^4 烷基)或-S(O)2Nd4烷基)2。
63.權(quán)利要求16、23、52和M任一項(xiàng)的化合物，其中J選自-C(0) CH2 (苯基)、NH2、NH (C1^3 烷基)、N ((V3 烷基)2、-NHS (0) 2 (苯基)、-NHC (0)(苯基)、-NHC (0)(吡啶基)、-C (0) CH2O (苯基)、-C (0) CH2O ((V3 烷基)、-NHC (0) CH2O (C1^3 烷基)、-NHC (0) CH2O (苯基)、-C (0) CH2N (C1^3 烷基)2、-NHC (0) CH2N (C1^3 烷基)2、-C (0) CH2O (C1^3 烷基)0 (C1^3 烷基)、-NHC (0) CH2O (C1^3 烷基)0((^_3烷基)、-C(O)Od3烷基)Od3烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、CF3、嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任選被鹵素、CKCh6脂族基團(tuán))、CN、CF3、C(O)(呋喃基)取代。
64.選自如下的化合物
65.選自如下的化合物
66.選自如下的化合物
67.選自如下的化合物
68.選自如下的化合物
69.選自如下的化合物
70.組合物，包含式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)所定義。
71.抑制患者ATR的方法，其包括給予權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物。
72.治療疾病的方法，所述疾病選自癌癥、HIV、肝炎、腺病毒或銀屑病，該方法包括對(duì)患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)所定義。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述疾病是癌癥。
74.權(quán)利要求73的方法，其包括對(duì)所述患者給予選自DNA-損傷劑的另外的治療劑；其中所述另外的治療劑適合于所治療的疾?。磺覍⑺隽硗獾闹委焺┡c所述化合物作為單一劑型一起給予或與所述化合物作為多劑型的組成部分分別給予。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、擬放射性新制癌菌素、鉬化劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝藥、烷化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝藥或抗生素。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、鉬化劑、TopoI抑制劑、 Topo II抑制劑或抗代謝藥。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述鉬化劑選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、洛鉬、四硝酸三鉬、吡鉬、沙鉬、ProLindac和Aroplatin ；所述Topo I抑制劑選自喜樹(shù)堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康和貝洛替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷、柔紅霉素、 多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代謝藥選自氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、噴司他丁、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱、硫鳥(niǎo)嘌呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、阿扎胞苷和羥基脲；所述烷化劑選自氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、烏拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、 司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈佐星、白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡、卡波醌、賽替派、三亞胺醌、曲他胺、丙卡巴胼、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放線菌素、 博來(lái)菌素、絲裂霉素和普卡霉素。
78.權(quán)利要求75的方法，其中所述鉬化劑選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬或沙鉬；所述Topo I抑制劑選自喜樹(shù)堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷；所述抗代謝藥選自甲氨蝶呤、培美曲塞、硫鳥(niǎo)嘌呤、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化劑選自氮芥類、亞硝基脲類、三氮烯類、烷基磺酸鹽類、丙卡巴胼或氮丙啶類；且所述抗生素選自羥基脲、蒽環(huán)類抗生素、蒽二酮類或鏈霉菌屬。
79.權(quán)利要求76的方法，其中所述DNA-損傷劑是鉬化劑或電離輻射。
80.權(quán)利要求72-79任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是實(shí)體瘤，其選自如下癌癥口部 口腔、唇、舌、嘴、咽；心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管原癌(鱗狀細(xì)胞或表皮樣瘤、未分化小細(xì)胞、 未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、 間皮瘤；胃腸食道(鱗狀細(xì)胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰腺瘤)、小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、 大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、結(jié)腸、結(jié)腸-直腸、結(jié)腸直腸；直腸、生殖泌尿道腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎母細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝 肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞性腺瘤、血管瘤、膽道；骨 成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤 (網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、軟骨骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分類的癌]、粒層-卵泡膜細(xì)胞瘤、 塞-萊二氏細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管 (癌)、乳腺；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、發(fā)育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病、甲狀腺乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌；甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病2A型、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病2B型、家族性甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；和腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和腦癌。
82.促進(jìn)癌細(xì)胞中細(xì)胞死亡的方法，其包括對(duì)患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)所定義。
83.預(yù)防癌細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的方法，其包括對(duì)患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)所定義。
84.抑制生物樣品中ATR的方法，其包括使式I的化合物接觸所述生物樣品的步驟。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述生物樣品是細(xì)胞。
86.使細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑敏感的方法，其包括對(duì)患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)所定義。
87.權(quán)利要求82-86任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞是具有ATM信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中的缺陷的癌細(xì)胞。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所述缺陷是如下的一種或多種的改變的表達(dá)或活性ATM、p53、CHK2、MREll、RAD50、NBSl、53BPl、MDCl 或 H2AX。
89.權(quán)利要求82-86任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞是表達(dá)DNA損傷癌基因的癌細(xì)胞。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述癌細(xì)胞具有如下的一種或多種的改變的表達(dá)或活性K-Ras、N-Ras, H-Ras, Raf, Myc、Mos, E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、細(xì)胞周期蛋白 Ε、細(xì)胞周期蛋白A和Rb。
91.權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物作為輻射致敏劑或化學(xué)致敏劑的應(yīng)用。
92.權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物作為單一活性劑(單一療法)在治療癌癥中的應(yīng)用。
93.權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物在治療具有DNA-損傷響應(yīng)(DDR)缺陷的癌癥的患者中的應(yīng)用。
94.權(quán)利要求93的應(yīng)用，其中所述缺陷是々1]\1、？53、0 2、]\ 11、1^050、肌31、5；^ 1、 MDCl或Η2ΑΧ的突變或缺失。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容涉及式I的吡嗪化合物，其中L、n、R1和R2如本說(shuō)明書(shū)中所述。這些化合物用作ATR蛋白激酶抑制劑。本說(shuō)明書(shū)還涉及包含公開(kāi)化合物的藥學(xué)可接受的組合物；使用公開(kāi)化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；公開(kāi)化合物的制備方法；制備公開(kāi)化合物的中間體；和所述化合物在體外應(yīng)用中的使用方法，例如生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102264721SQ200980152891
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者A·希爾利納, A·維拉尼, D·凱, D·赫爾利, H·賓奇, J·賓德, J-D·沙里耶, L·T·D·范寧, M·奧丹尼爾, P·M·里普爾, P·喬什, R·克內(nèi)戈泰爾, S·揚(yáng), S·杜蘭特, S·麥考密克, T·克萊弗蘭德, U·舍斯 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司