專利名稱：用于治療癌癥的嘧啶吲哚衍生物的制作方法
用于治療癌癥的嘧啶吲哚衍生物本發(fā)明涉及嘧啶基吲哚化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及它們在治療中，例如在增生性疾病(如癌癥，尤其由共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變及RAD-3相關(guān)蛋白激酶抑制劑(通常稱為ATR)介導(dǎo)的疾病的治療)中的用途。ATR(還稱為FRAP-相關(guān)蛋白1 ；FRPl ；MECl ；SCKL ；SECKL1)蛋白激酶是牽涉基因組及其穩(wěn)定性的修復(fù)和維持的蛋白的PI3-激酶樣激酶(PIKK)家族成員(綜述于Cimprich K. A.和 Cortez D. 2008, Nature Rev.Mol.Cell Biol. 9 :616-627 中)。這些蛋白協(xié)調(diào)對 DNA損傷、應(yīng)激和細(xì)胞周期干擾的響應(yīng)。實(shí)際上，蛋白家族的兩個(gè)成員ATM和ATR共享一定量的下游底物，所述底物本身被認(rèn)可是細(xì)胞周期和DNA修復(fù)機(jī)制(例如Chkl、BRCAl和 p53)的成分(Lakin ND 等人，1999，Oncogene ；Tibbets RS 等人，2000，Genes&Dev.)。在 ATM和ATR的底物被一定程度地共享時(shí)，激活信號級聯(lián)放大的觸發(fā)物不被共享，且ATR主要響應(yīng)停止的(stalled)復(fù)制叉(Nyberg K. A.等人，2002，Ann. Rev. Genet. 36 :617-656 ； Shechter D.等人，2004，DNA Repair3 =901-908)和龐大的 DNA 損傷病變，如由紫外(UV) 輻射(Wright J. Α.等人，1998，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23 :7445-7450)或 UV 模擬試劑 4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQ0)形成的那些(Ikenaga M.等人，1975，Basic Life Sci. 5b, 763-771)。ATR基因的突變很少發(fā)生且僅在雜合或亞效等位基因條件下可導(dǎo)致成活。ATR基因突變與疾病之間的唯一清楚關(guān)聯(lián)存在于一些塞克爾綜合征患者中，塞克爾綜合征的特征在于生長遲緩和小頭(0，Driscoll M 等人，2003Nature Genet. Vol3，497-501)。ATR 途徑的破壞導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性，而ATR被大多數(shù)癌癥化療激活(Wilsker D等人，2007，Mol. Cancer Ther. 6 (4) 1406-1413)。此外，ATR基因的復(fù)制已被描述為橫紋肌肉瘤中的風(fēng)險(xiǎn)因子(Smith L 等人，1998，Nature Genetics 19，39-46)。ATR對復(fù)制細(xì)胞的成活是必需的且在S期被激活，以調(diào)節(jié)復(fù)制起點(diǎn)的激發(fā) (firing)和修復(fù)損傷的復(fù)制叉(Shechter D 等人，2004，Nature cell Biology Vol 6(7)648-655)?？赡苡捎趯⒓?xì)胞暴露于臨床相關(guān)細(xì)胞毒試劑(如羥基脲(HU)和鉬)而引起對復(fù)制叉的損傷(0，Connell and Cimprich 2005 ；118，1-6)。相反地，可通過調(diào)節(jié)ATR活性來實(shí)現(xiàn)對化療劑的致敏。因此已經(jīng)提議，抑制 ATR可證明是未來癌癥治療的有效方法(Collins I.和Garret Μ. D.，2005，Curr. Opin. Pharmacol.，5 :366-373 ；Kaelin W. G. 2005, Nature Rev. Cancer, 5 :689-698)。盡管革巴向下游信號軸(即，Chkl)的藥劑目前正在進(jìn)行臨床評價(jià)，但目前還沒有靶向ATR的藥劑的臨床先例(綜述于 Janetka J. W.等人.Curr Opin Drug Discov Devel，2007，10 :473-486 中)。 然而，通過將腫瘤細(xì)胞暴露于細(xì)胞毒化療劑(如羥基脲和鉬產(chǎn)物)誘導(dǎo)的DNA損傷產(chǎn)生損傷的復(fù)制叉、ATR激活的觸發(fā)物及其到一些細(xì)胞關(guān)鍵過程的信號傳導(dǎo)。已經(jīng)評價(jià)了 ATR抑制劑對大量化療致敏的能力的生物評價(jià)。在細(xì)胞生長測定中腫瘤細(xì)胞對化療劑的致敏已被注意到并用于評價(jià)弱ATR抑制劑(如咖啡因)如何充分地使腫瘤細(xì)胞系對細(xì)胞毒試劑敏感(Wilsker D.等人，2007，Mol Cancer Ther. 6 (4) 1406-1413 ； Sarkaria J. N.等人，1999，Cancer Res. 59，4375-4382)。此外，使用癌癥細(xì)胞中的顯性失CN 102325764 A說明書2/73 頁
活形式的ATR，通過siRNA或ATR敲入來降低ATR活性，這已導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對許多治療劑或試驗(yàn)藥劑(如抗代謝藥(5-FU、吉西他濱、羥基脲、Metotrexate、拓優(yōu)得)、烷化劑(順鉬、絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺、MMS)或雙鏈斷裂誘導(dǎo)劑(多柔比星、電離輻射)的作用敏感(Cortez D.等 A · 2001, Science,294 :1713-1716 ；Collis S. J.等人，2003，Cancer Res. 63 1550-1554 ；Cliby W. A.等人，1998，EMBO J. 2 :159-169)。已 被描述來定義具體ATR抑制化合物的活性的另外表型測定是細(xì)胞周期概況 (cell cycle profile)(PJ Hurley,D Wilsker和F Bunz，Oncogene，2007，26，2535—2542)。 已經(jīng)顯示缺乏ATR的細(xì)胞具有有缺陷的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和不同的特征概況(profiles)，尤其在細(xì)胞毒性細(xì)胞損傷后。此外，提出在響應(yīng)ATR軸的調(diào)節(jié)時(shí)，腫瘤和正常組織之間存在不同的響應(yīng)，且這提供通過ATR抑制劑分子進(jìn)行治療性干涉的其它潛力(Rodriguez-Bravo V等人，Cancer Res.，2007，67，11648-11656)。ATR特異性表型的另一吸引人的應(yīng)用與合成致死的概念以及以下觀察相一致缺乏Gl關(guān)卡點(diǎn)調(diào)控(尤其p53缺乏)的腫瘤細(xì)胞對導(dǎo)致染色質(zhì)超前凝聚(PCC)和細(xì)胞死亡的ATR活性的抑制敏感(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。在這種情況下，由于干涉 (intervening)關(guān)卡點(diǎn)失敗，在M期起始之前，發(fā)生但沒有完成DNA的S期復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞由于缺少ATR信號傳導(dǎo)而死亡。G2/M關(guān)卡點(diǎn)是牽涉ATR的關(guān)鍵調(diào)節(jié)控制(Brown E.J.和 Baltimore D. ,2003, Genes Dev. 17，615-6 )，且它調(diào)和(compromise)該關(guān)卡點(diǎn)并防止ATR 信號傳導(dǎo)到其下游伙伴(partner)，所述防止導(dǎo)致PCC。從而，子細(xì)胞的基因組受到調(diào)和而所述細(xì)胞的成活力喪失(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)?？傊?，ATR抑制劑具有使腫瘤細(xì)胞對電離輻射或誘導(dǎo)DNA損傷的化療劑敏感的潛力，具有誘導(dǎo)選擇性腫瘤細(xì)胞殺傷及在DNA損傷響應(yīng)中誘導(dǎo)有缺陷的腫瘤細(xì)胞亞組(cell subset)內(nèi)的合成致死的潛力。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A為未取代的C3_6環(huán)烷基環(huán)或含有一個(gè)選自 0和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中環(huán)A為環(huán)丙基環(huán)、四氫吡喃環(huán)或哌啶環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中或者R3為氫；且R4選自氫、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基； 或者R4為氫，且R3為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為氫且R4為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為3-甲基嗎啉-4-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6為選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基的基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6為甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式 (I)化合物為式(Ia)化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為環(huán)丙基環(huán)、四氫吡喃環(huán)或哌啶環(huán)；R2為氫; R3為氫; R4為氫; R5為氫；和 R6為甲基基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物選自以下中的任一種4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 6-甲基-4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 2-甲基-4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 6-甲氧基-4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-昭丨哚-6-甲腈； 6-氯-4-{4-[1-(甲磺酰基)環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 6-氟-4-{4-[1-(甲磺酰基)環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4- {4- [4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4-{4-[4-(甲磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4-{4-[1-(乙磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-昭丨哚； 4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺?；鵠環(huán)丙基}-6_嗎啉-4-基嘧啶-2-基)-IH-吲哚； 4-{4-[1-(環(huán)丙基磺?；?環(huán)丙基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4- {4- [4-(環(huán)丙基磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4- {4- [4-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}-IH-吲哚； 4-{4-[4-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4_{4_[4_(環(huán)丙基磺酰基)四氫_2H_吡喃_4_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)環(huán)戊基]嘧啶_2_基}_1Η_吲哚；4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-644-(甲磺酰基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)_環(huán)丙基]嘧啶_2_基)_1Η_吲哚；4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)環(huán)丙基]嘧啶_2_基}_1Η_吲哚；6-甲基-4-{4-[(3Ι )-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；2-甲基-4-{4-[(3Ι )-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]嘧啶_2_基}_1Η_吲哚-6-甲腈；6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]_6_[1_(甲磺?；?環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]_6_[1_(甲磺?；?環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；6-甲氧基-4-{4-[(3I )-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6- -(甲磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；6-甲基-4- {4- [ (3R) -3-甲基嗎啉-4-基]-6- [4-(甲磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基] 嘧啶-2-基}-IH-吲哚；2-甲基-4- {4- [ (3R) -3-甲基嗎啉-4-基]-6- [4-(甲磺酰基)四氫-2H-吡喃-4-基] 嘧啶-2-基}-IH-吲哚；6-甲氧基-4-{4-[(3 -3-甲基嗎啉-4-基]-644-(甲磺酰基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基} -IH-吲哚；6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-644-(甲磺酰基)四氫-2H-吡喃-4-基] 嘧啶-2-基}-IH-吲哚；6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-644-(甲磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基] 嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6- -(甲磺?；?四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚-6-甲腈；4- {4-[ (3R) -3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-(甲磺?；?哌啶-4-基]嘧啶_2_基}-IH-吲哚；4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(甲磺?；?環(huán)丁基]嘧啶_2_基}_1Η_吲哚；4- {4- [1-(環(huán)丙基磺?；?環(huán)丙基]-6- [ (3R) -3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[4-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]-6-[(3I )-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4_{4_[4_(環(huán)丙基磺?；?四氫_2H_吡喃_4_基]_6_[(3R)_3-甲基嗎啉_4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-{4-[1-(乙磺?；?環(huán)丙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基}_1Η_吲哚；4-{444_(乙磺酰基)四氫-2Η-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4- {4-[4-(乙磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R) -3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基}-IH-吲哚；4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺?；鵠環(huán)丙基}-6-[(3R)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基)-IH-吲哚；4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-基}-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基)-IH-吲哚；444-{4-[(1_甲基乙基)磺?；鵠哌啶-4-基}-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基)-IH-吲哚；4-{4-[(3S，5R)-3，5- 二甲基嗎啉-4-基]-6_[1_(甲磺酰基)環(huán)丙基]嘧啶-2-基}-IH-吲哚；4-[4-[(3R，5S)-3，5- 二甲基嗎啉-4-基]_6_(1_甲磺酰基環(huán)丙基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚)；和4-{4-[1-(甲磺?；?環(huán)丙基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基)嘧啶-2-基}-IH-吲哚。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)或更多項(xiàng)所述的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥。
13.藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1至11 中任一項(xiàng)或更多項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療癌癥的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要所述治療的患者。
15.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療對ATR激酶抑制敏感的那些腫瘤。
全文摘要
提供了式(I)的嘧啶基吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及它們在治療，尤其用于治療癌癥的治療中的用途。
文檔編號C07D401/14GK102325764SQ200980157610
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者J·W·M·尼辛克, K·M·富特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司