專(zhuān)利名稱(chēng)：嘌呤核苷的合成的制作方法
嘌呤核苷的合成本申請(qǐng)是以法瑪席特股份有限公司(Wmrmasset，Inc.，美國(guó)國(guó)營(yíng)公司，為指定除美國(guó)外的所有國(guó)家的申請(qǐng)人)以及Byoimg-Kwon Chim(韓國(guó)公民)Jinfa Du(美國(guó)公民)； Suguna Rachakonda (印度公民)；Bruce S. Ross (美國(guó)公民)；Michael Joseph Sofia (美國(guó)公民)；Ganapati Reddy Pamulapati (印度公民)；Wonsuk Chang(韓國(guó)公民)；Hai-Ren Zhang(美國(guó)公民)和Dhanapalan Nagarathnam(美國(guó)公民)的名義于2009年12月23日作為PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)峤坏?；且本申?qǐng)要求2008年12月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/140，317號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量受感染個(gè)體中導(dǎo)致諸如肝硬化和肝細(xì)胞癌的慢性肝病的主要健康問(wèn)題，據(jù)估計(jì)全世界有2-15%人口受感染。根據(jù)美國(guó)疾病控制中心 (U. S. Center for Disease Control)估計(jì)，僅美國(guó)就有450萬(wàn)受感染人群。根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織(World Health Organization)，全球有超過(guò)2億受感染個(gè)體，其中每年有至少3到4 百萬(wàn)人受感染。一旦受到感染，約20%的人能清除病毒，但其余人會(huì)終生攜帶HCV。10-20% 慢性感染個(gè)體最終發(fā)展肝破壞性肝硬化或癌癥。病毒疾病通過(guò)受污染血液和血液產(chǎn)品、受污染針以胃腸外方式傳播，或性接觸以及受感染母親或攜帶者母親垂直地向其子代傳播。 目前對(duì)于HCV感染的治療限于單獨(dú)使用重組干擾素-α或其與核苷類(lèi)似物利巴韋林組合的免疫療法，其具有有限的臨床效益。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要有效對(duì)抗慢性HCV感染的改良治療劑。已顯示嘌呤氨基磷酸酯為HCV病毒的有效抑制劑(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)12/053，015，也參見(jiàn)2008/121634)。然而，制備這些化合物很困難，這是由于與核糖和嘌呤堿的偶聯(lián)相關(guān)的產(chǎn)率不佳，以及與核糖和嘌呤堿偶聯(lián)的步驟相關(guān)的C-I ‘ β -立體選擇性較差。一般來(lái)說(shuō)，有兩種制備核苷類(lèi)似物的方法。第一種方法遵循線性合成順序，其中目標(biāo)核苷是由適當(dāng)核苷來(lái)制備。在這種方法中，通常較少關(guān)注立體選擇性化學(xué)現(xiàn)象，這是由于大多數(shù)(即使不是全部)立體中心已確定。然而，如果需要對(duì)糖的廣泛修飾，那么合成可為冗長(zhǎng)的。合成新穎核苷的替代方法利用匯集合成，其中糖部分被單獨(dú)修飾且之后與適當(dāng)?shù)募坠柰榛瘔A偶聯(lián)(Vorbrueggen等人，J. Org. Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)1976，41，2084)。在存在2- α -0-?；暮颂茄苌锏那闆r下，在諸如SnCl4或TMSOTf的路易斯酸存在下通過(guò)鄰基參與來(lái)確保在1'-位的所需β立體化學(xué)。然而，如果糖沒(méi)有2-α-0-?；糜?-脫氧核苷，那么將期待使用馮布魯根條件(Vorbrueggen condition)來(lái)產(chǎn)生異構(gòu)混合物，但該混合物常常難以分離。避免這個(gè)立體化學(xué)問(wèn)題的常用方法為使用α-鹵代糖以便、2型與嘌呤堿或甲硅烷基化嘧啶堿的鹽的偶聯(lián)產(chǎn)生所需富含β異構(gòu)體的混合物(Kazimierczuk， Ζ.等人 J. Am. Chem. Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志)1984，106,6379-6382 ；Chun, B. K.等人 J. Org. Chem (有機(jī)化學(xué)雜志)，2000，65，685-693 ；Zhong, M.等人 J. Org. Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)2006，71，7773-7779)。然而，由工藝化學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，這個(gè)方法的主要問(wèn)題在于，多數(shù)情況下，很難在沒(méi)有任何較難的純化步驟的情況下以良好產(chǎn)率獲得所需反應(yīng)性α-鹵代糖。在許多文獻(xiàn)和專(zhuān)利中皆有嘌呤堿的鹽與α-鹵代糖反應(yīng)的實(shí)例。進(jìn)行、2型偶聯(lián)的另一可能方法為酶促糖基化，其中使用分離的酶或整個(gè)細(xì)胞使糖-1-α -0-磷酸酯與嘌呤堿偶聯(lián)。磷酸酯中間體可以酶促方式由含有所需糖的另一核苷產(chǎn)生。這個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)稱(chēng)作轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)。所述轉(zhuǎn)化具有高度立體特異性。遺憾的是，天然酶僅對(duì)有限數(shù)量的修飾糖起作用。對(duì)于定制糖來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的來(lái)自一些微生物的酶需要對(duì)活性進(jìn)行篩選或通過(guò)廣泛研究存在以下可能性突變酶可被選出且通過(guò)遺傳工程產(chǎn)生(Komatsu， H.等人 ^Tetrahedron Lett.(四面體通訊)2003，44，沘99_2901 ；Okuyama, K.等人 Biosci. Biotechnol. Biochem.(生物科學(xué)、生物技術(shù)和生物化學(xué))2003,67 (5)，989-995)。2 ‘-氟化核苷很難以酶促方式糖基化，但已使用專(zhuān)門(mén)的天然酶(Krenitsky等人，J.Med. Chem.(醫(yī)學(xué)和化學(xué)雜志)1993，36，119-12)或?qū)Ｓ械倪z傳工程化酶(Metkinen Chemistry, Kuusisto, Finland)實(shí)現(xiàn)所述糖基化。沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)使用酶促糖基化用于2'-氟-2' -C-甲基糖。 可能的話，必需由2'-氟-2' -C-甲基尿苷開(kāi)始來(lái)轉(zhuǎn)糖基或用糖的1-0-α-磷酸酯來(lái)糖基化。這些起始材料的合成成本接近通過(guò)所建議的途徑以化學(xué)方式制備的最終嘌呤的成本。使糖與嘌呤堿偶聯(lián)的最終替代方法是通過(guò)使用光延化學(xué)法(Mitsunobu chemistry)。這個(gè)方法使用縮合試劑，諸如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和三苯基膦。 雖然所述反應(yīng)接受多種底物，但產(chǎn)率通常較低且沒(méi)有立體選擇性。從光延試劑(Mitsimobu reagent)和副產(chǎn)物純化產(chǎn)物通常也具有挑戰(zhàn)性。2'-脫氧-2'-氟-2' -C-甲基嘌呤核苷以及它們相應(yīng)的核苷酸氨基磷酸酯屬于2'-脫氧核苷類(lèi)，原因在于在2'-位置沒(méi)有直接的α-酰氧基。首次使用線性核苷途徑制備嘌呤類(lèi)似物的接近衍生物，總產(chǎn)率小于5%，這是由于形成2'四價(jià)中心的復(fù)雜性。 最低產(chǎn)率步驟(氟化)在順序中較遲完成。所述途徑不適用于大規(guī)模合成(Clark，J.L.等人 Bioorg. Med. Chem. Lett.(生物有機(jī)化學(xué)、醫(yī)學(xué)和化學(xué)通訊)2006，16，1712-1715)。
發(fā)明概要本發(fā)明公開(kāi)了化合物I或其鹽或化合物II或其鹽
權(quán)利要求
1.化合物I或其鹽或化合物II或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物I或其鹽，其中R1是Ph，R2是H，R3a是H，R3b是CH3, R5是H，R6是CH3, R9是NH2, X是F，Y是0H，以及Z是N，如以下結(jié)構(gòu)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I或其鹽，其中R4是Me、Et、iPr,cPr, cBu或ePn且R8 是 OMe, OEt, OiPr, OcPr, OcBu 或 OcPn0
4.一種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽。
5.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽。
6.一種治療由病毒劑引起的病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要所述方法的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽在制造用于治療由病毒劑引起的病癥的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物II或其鹽，其中R5是H，R6是CH3,R9是NH2, X是F， 以及Z是N，如以下結(jié)構(gòu)表示
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中R4是Me、EtJPiNePiNeBu或ePn且R8是 OMe, OEt, OiPr, OcPr, OcBu 或 OcPn0
10.一種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽。
11.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求9所述的氨基磷酸酯核苷或其鹽。
12.—種治療由病毒劑引起的病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要所述方法的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽在制造用于治療由病毒劑引起的病癥的藥物中的用途。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物I或其鹽或化合物II或其鹽的方法， 其中所述方法包括(a)使用氫化物還原劑立體選擇性還原受保護(hù)的核糖酸內(nèi)酯III
15.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物I或其鹽或化合物II或其鹽的方法，所述方法包括使用氫化物還原劑立體選擇性還原受保護(hù)的核糖酸內(nèi)酯III以提供包含 β -乳醇衍生物IV和具有結(jié)構(gòu)IV- α的α -乳醇衍生物的混合物
16.化合物IV
17.化合物V
18.化合物VI或其鹽
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物VI或其鹽，其中R5是H，R6是CH3,R9是NH2, R11是 4-氯-苯甲?；琗是F，X"是Cl，以及Z是N。
20.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物VI的方法，其中所述方法包括(a)使用氫化物還原劑立體選擇性還原受保護(hù)的核糖酸內(nèi)酯III以提供乳醇衍生物IV ；
21.化合物VII或其鹽
22.化合物VIII或其鹽
23.由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物或其鹽
24.晶體&-17。
25.晶體&-17，其在約12.2處具有XRD 2 θ -反射(° )。
26.斜方晶體&-17。
27.晶體&-17，其在約999CHT1處具有FT-IR峰。
全文摘要
一種用于制備核苷衍生物的氨基磷酸酯前藥或環(huán)狀磷酸酯前藥的方法，所述前藥是化合物、它的立體異構(gòu)體、其鹽(酸加成鹽或堿加成鹽)、水合物、溶劑化物或晶體。
文檔編號(hào)C07H19/167GK102325783SQ200980157337
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者加納帕蒂·雷迪·帕穆拉帕蒂, 千炳權(quán), 布魯斯·S·羅斯, 張?jiān)T, 張海仁, 杜錦發(fā), 蘇格納·拉謝康達(dá), 達(dá)納帕蘭·納加拉特南, 邁克爾·約瑟夫·索菲婭 申請(qǐng)人:法莫賽特股份有限公司