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      新的抗腫瘤含氯艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯的制作方法

      文檔序號(hào):3567093閱讀:517來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):新的抗腫瘤含氯艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種新的含氯艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯的合成方法 及其抗腫瘤用途。
      背景技術(shù)
      艾里莫芬烷倍半萜(eremophilane sesquiterpenes)是菊科千里光族植物中存在 的一類(lèi)特征性化學(xué)成分,如千里光族的橐吾屬和千里光屬等屬植物中含有許多該類(lèi)成分。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道艾里莫芬烷倍半萜具有多種抗腫瘤作用。Park等對(duì)從蹄葉橐吾中分到的一個(gè)艾 里莫芬烷內(nèi)酯進(jìn)行了抗腫瘤實(shí)驗(yàn),測(cè)試了 9個(gè)腫瘤細(xì)胞株,結(jié)果顯示該化合物具有較強(qiáng)的 抗月中瘤活性(Park H, et al. Sesquiterpenes fromthe leaves of Ligularia fischeri. Planta Medica 2000,66 :783-784)。趙昱等從千里光屬植物knecio saluensis* knecio tsoongianus中分離得到三個(gè)具有較強(qiáng)抑制人白血病(HL-60)、肺癌細(xì)胞(AM9)和口腔 上皮癌細(xì)胞(KB)生長(zhǎng)活性的艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯(Zhao Y,et al. Saluenolide A, a novel eremophiIano1ide from seneciosaluensis. Chinese Chemical Letters 2002, 13(4) :333-334 ;Zhao Y, et al. Enantiomeric sesquiterpene lactones from Senecio tsoongianus. Chinese ChemicalLetters 2002,13(8) :754-757)。高坤等從假橐吾中分得 兩對(duì)艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯異構(gòu)體,具有很強(qiáng)的抗人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)和卵巢癌細(xì)胞 (H0-8910)生長(zhǎng)活性,效果與陽(yáng)性對(duì)照藥長(zhǎng)春新堿相當(dāng)(高坤,等.假橐吾中四對(duì)新的倍半 萜結(jié)構(gòu)研究.化學(xué)學(xué)報(bào)2003,61 (7) :1065-1070)。李校堃等報(bào)道了一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的艾里莫 芬雙內(nèi)酯二聚體及其制備方法,該化合物具有明顯的抑制口腔上皮癌細(xì)胞(KB)和人肝癌 細(xì)胞(BEL-7404)生長(zhǎng)活性,可預(yù)期作為抗腫瘤藥物(李校堃,等.具抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活 性的艾里莫芬雙內(nèi)酯二聚體及用途.中國(guó)專(zhuān)利,申請(qǐng)?zhí)?00710067459.幻,還報(bào)道了一個(gè)從 黑紫橐吾中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的呋喃并艾里莫芬烷對(duì)口腔上皮癌細(xì)胞生長(zhǎng)顯示抑制活 性,可預(yù)期作為抗腫瘤藥物(李校堃,等.黑紫橐吾中的含氯原子艾里莫芬烷及其抗菌和細(xì) 胞毒活性.中國(guó)專(zhuān)利,申請(qǐng)?zhí)?00710067460. 6)。趙昱等報(bào)道了一個(gè)具抑制人口腔上皮癌 細(xì)胞(KB)和人肝癌細(xì)胞(BEL-7404)生長(zhǎng)活性的艾里莫芬雙內(nèi)酯天然產(chǎn)物,可預(yù)期開(kāi)發(fā)為 抗腫瘤藥物(趙昱,等.一個(gè)具抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的艾里莫芬雙內(nèi)酯天然產(chǎn)物.中國(guó) 專(zhuān)利,專(zhuān)利號(hào)ZL. 200610051719. ;還報(bào)道了一種艾里莫芬烷內(nèi)酯酸化合物,具有抑制人 白血病(HL-60)、人鼻咽癌(CNE)、人口腔上皮癌(KB)、人宮頸癌(Hela)和小鼠淋巴樣瘤細(xì) 胞(P388D1)生長(zhǎng)活性,可用于制備抗腫瘤藥物(趙昱,等.一種艾里莫芬內(nèi)酯酸天然產(chǎn)物 及其應(yīng)用.中國(guó)專(zhuān)利,申請(qǐng)?zhí)?00610053575. 5);還報(bào)道了一類(lèi)艾里莫芬雙內(nèi)酯的制備方法 及其抗腫瘤用途,這類(lèi)化合物具有抑制人白血病(HL-60)、鼻咽癌(CNE)、口腔上皮癌(KB)、 人肺癌(AM9)、人肝癌(BEL-7404)和人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)生長(zhǎng)活性,可預(yù)期開(kāi)發(fā)為抗腫 瘤藥物(趙昱,等.具抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的艾里莫芬雙內(nèi)酯及用途.中國(guó)專(zhuān)利,專(zhuān)利號(hào) ZL. 200610051718. 9)。綜上所述,許多艾里莫芬烷倍半萜化合物具有明顯的抗腫瘤作用,可 作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物研究開(kāi)發(fā)。
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      本發(fā)明人通過(guò)對(duì)已知天然產(chǎn)物6β,10β-二羥基-艾里莫芬-7 (11)-烯-12, 8α-內(nèi)酯(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附圖
      的化合物1)(來(lái)源于鹿蹄橐吾,按文獻(xiàn)方法制備,參見(jiàn)文 獻(xiàn)Ji-Qing Xu, et al. New eremophilane-type sesquiterpenes from Ligularia hodgsonii. Planta Med 2006,72 =567-569)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,采用SOCl2進(jìn)行氯化,得到新化 合物6-氯-艾里莫芬-7(11),8(9)-二烯-12,8_內(nèi)酯(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附圖的化合物2),并采 用MTT法和動(dòng)物移植瘤模型評(píng)價(jià)了該新化合物的抗腫瘤活性,結(jié)果表明該化合物具有很好 的體內(nèi)外抗腫瘤活性,可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明提供了
      6-氯-艾里莫芬-7(11),8(9)-
      個(gè)艾里莫芬烷倍半萜內(nèi)酯新化合物及其合成方法,具體為 烯-12,8-內(nèi)酯,其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附圖的化合物2?;衔?
      無(wú)色方形晶體,熔點(diǎn)108-110°C,分子式C15H19ClO2 ;GC-EIMS :m/z 266(分子離子峰[M]+),m/ ζ 268(同位素峰),m/z 231 ([M-ClJ+);紅外光譜 IR(KBr) cm—1 :1769 (內(nèi)酯羰基),1676 (雙 鍵),742 (碳氯鍵);1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。表 1 化合物 2 的 1H-WrGOOMHz)和 13C-WR(IOOMHz)數(shù)據(jù)(in acetone_d6)
      權(quán)利要求
      1. 一種新化合物6-氯-艾里莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12,8-內(nèi)酯,其特征在于化學(xué)結(jié)
      2.如權(quán)利要求1所述的化合物6-氯-艾里莫芬-7(11),8 (9) - 二烯-12,8-內(nèi)酯的合 成方法,其具體步驟如下將原料6β,10β_ 二羥基-艾里莫芬-7(11)-烯-12,8α_內(nèi)酯溶 于無(wú)水CHCl3中,加入吡啶催化劑,然后滴加氯化劑SOCl2,在35°C至回流溫度下反應(yīng),TLC法 監(jiān)控反應(yīng)至原料斑點(diǎn)消失,停止反應(yīng),減壓回收溶劑,殘?jiān)霉枘z柱層析,以石油醚丙酮 (7 幻混合溶劑洗脫,TLC法檢測(cè),收集含6-氯-艾里莫芬-7(11),8(9)-二烯-12,8-內(nèi) 酯的流份,減壓回收溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶得6-氯-艾里莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12, 8-內(nèi)酯純品。
      3.如權(quán)利要求1所述的化合物6-氯-艾里莫芬-7(11),8 (9) - 二烯-12,8-內(nèi)酯在制 備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。構(gòu)式,如下
      全文摘要
      本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,公開(kāi)了新化合物6-氯-艾里莫芬-7(11),8(9)-二烯-12,8-內(nèi)酯的合成方法及其抗腫瘤用途。具體為對(duì)已知天然產(chǎn)物6β,10β-二羥基-艾里莫芬-7(11)-烯-12,8α-內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,在吡啶催化條件下,采用SOCl2進(jìn)行氯化,得到6-氯-艾里莫芬-7(11),8(9)-二烯-12,8-內(nèi)酯,其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振和質(zhì)譜等分析技術(shù)確定??鼓[瘤試驗(yàn)結(jié)果表明,該化合物對(duì)HL-60人白血病等腫瘤細(xì)胞株有明顯的抑制作用,對(duì)小鼠S-180肉瘤和小鼠H22肝癌有明顯的抑制腫瘤效果。該化合物可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物,本發(fā)明為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物。
      文檔編號(hào)C07D307/92GK102120736SQ20101004581
      公開(kāi)日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
      發(fā)明者劉建群, 張銳, 朱根華, 楊明 申請(qǐng)人:江西中醫(yī)學(xué)院
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