專利名稱：2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對2-硝基-4-取代苯乙酸合成方法的改進(jìn)，特別涉及一種以4-取代鹵 苯為起始原料合成2-硝基-4-取代苯乙酸的新工藝。
背景技術(shù)：
2-硝基-4-取代苯乙酸(4-Bromo-2-nitrophenylacetic Acid，分子式 C8H6BrNO4, CAS登記號(hào)6127-11-3)是一個(gè)重要的化工中間體，其中之一是可以作為合成6-取代吲哚酮 的原料，并且在生產(chǎn)醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等領(lǐng)域也有很多應(yīng)用。國內(nèi)外，合成2-硝基-4-取代 苯乙酸的方法主要有以下幾種(1) ((Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters》，200616，421-426 報(bào)導(dǎo)，以 4-取代甲苯為原料，在硫酸溶劑中經(jīng)混酸硝化后得到2-硝基-4-取代甲苯，再用N-溴代丁 二酰亞胺(NBS)溴化后得到2-硝基-4-取代芐溴，然后再與氰化鈉作用得到2-硝基-4-取 代苯乙腈，最后經(jīng)50%的硫酸水溶液水解后得到目標(biāo)化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。 合成路線如下所示
<formula>formula see original document page 3</formula>此合成路線缺點(diǎn)在于用NBS溴化2-硝基-4溴甲苯，加入當(dāng)量很難控制，因此不 可避免會(huì)有未能完全反應(yīng)原料，或二溴副產(chǎn)物生成的麻煩，造成提純產(chǎn)物2-硝基-4-取代 芐溴復(fù)雜；并且此路線需用劇毒化合物-氰化鈉，生產(chǎn)過程存在安全隱患，對生產(chǎn)裝置要求 較高，造成設(shè)備投資大。(2)《Chemical and Pharmaceutical Bulletin》，198533 (4)，1414-1418 報(bào)導(dǎo)，同 樣以4-取代甲苯為原料，經(jīng)混酸硝化后得到2-硝基-4-取代甲苯，再在新制的乙醇鈉/乙 醇容液中，和草酸二乙酯反應(yīng)生成2-硝基-4-取代苯丙酮酸，最后在堿性條件下用雙氧水 氧化后，再經(jīng)酸化得到目標(biāo)化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。合成路線如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>此路線雖然步驟較短，但在操作工藝中要用到乙醇鈉，使用乙醇鈉要在無水條件 下，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，不太適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)；并且從2-硝基-4取代甲苯生產(chǎn)2-硝 基-4-取代苯丙酮酸時(shí)，難以做到完全反應(yīng)，往往會(huì)有部分原料剩余，在提純2-硝基-4-取 代苯丙酮酸時(shí)，需要經(jīng)過水蒸氣蒸餾或者其他方法，先把2-硝基-4-取代甲苯除去，造成操 作工藝復(fù)雜，增加生產(chǎn)成本。(3)《化學(xué)試劑》，199214(3)，186-187報(bào)導(dǎo)，同樣以4_取代甲苯為原料，經(jīng)混酸硝 化后得到2-硝基-4-取代甲苯，然后在苯酚鈉作為堿的條件下，通入干燥二氧化碳得到目 標(biāo)化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。合成路線如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>此路線使用苯酚鈉時(shí)需要無水的條件，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，不太適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。上述不足仍有值得改進(jìn)的地方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服上述已有技術(shù)的不足，提供一種合成產(chǎn)率高，合成簡單、步 驟少，·對合成條件無特殊要求，副產(chǎn)物少，后處理提純操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的2-硝 基-4-取代苯乙酸的合成方法。本發(fā)明目的實(shí)現(xiàn)，主要改進(jìn)是合成起始原料采用4-取代鹵苯，經(jīng)濃硫酸和濃硝酸 混酸硝化后得到2-Χ-5-取代硝基苯，然后與氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)， 接著與鹽酸反應(yīng)，最后使反應(yīng)產(chǎn)物水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸的合成路線，從而克服 上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。具體說，本發(fā)明2-硝基-4-取代苯乙酸的合成 方法，其特征在于由4-取代鹵苯為原料，在極性溶劑中，經(jīng)濃硝酸和濃硫酸混酸硝化得到 2-Χ-5-取代硝基苯，然后在堿性條件下與過量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反應(yīng)， 接著與過量濃鹽酸反應(yīng)，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水溶液中水解 得到2-硝基-4-取代苯乙酸。本發(fā)明中極性溶劑，起到溶解原料，有利于加大反應(yīng)接觸面，盡量使反應(yīng)在均相中進(jìn)行，減 少反應(yīng)所需時(shí)間。它可以是常用的例如但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等的 極性溶劑，試驗(yàn)較好為二氯甲烷，其對4-取代鹵苯的溶解性更好，更有利于硝化反應(yīng)的徹底。
4-取代鹵苯與濃硫酸和濃硝酸的混酸硝化，除原料不同，及使用二氯甲烷為溶劑夕卜，其他基本與現(xiàn)有技術(shù)相同。硝化為苯環(huán)上的芳香親電取代反應(yīng)，使其生成硝基苯，反應(yīng) 機(jī)理為濃硝酸在濃硫酸的作用下，先被質(zhì)子化，然后失去水產(chǎn)生硝基正離子，硝基正離子進(jìn) 攻苯環(huán)生成中間體碳正離子，Off離子從碳正離子的Sp3雜化的碳原子上奪取一個(gè)質(zhì)子，從 而得到硝基苯。在硝化反應(yīng)中，濃硝酸較好是稍過量，既有利于原料完全反應(yīng)，又避免過量 太多引起爆炸危險(xiǎn)，試驗(yàn)確定較好濃硝酸為4-取代鹵苯的1. 1至1. 2當(dāng)量；濃硫酸主要作 為濃硝酸的稀釋劑，較好過量于濃硝酸有利反應(yīng)，試驗(yàn)較好為濃硝酸質(zhì)量的3至5倍。濃硝 酸、濃硫酸，為通常的試劑級。硝化得到的2-X-5-取代硝基苯與氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯的反應(yīng)，為一種 親核取代反應(yīng)，是用其中的氫離子取代中間產(chǎn)物中鹵素原子，離去一分子的鹵化氫，得到中 間體。為有利于原料完全反應(yīng)，氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯應(yīng)過量，但過量太多，也無此 必要，會(huì)增加生產(chǎn)成本，試驗(yàn)確定較好為2-X-5-取代硝基苯的2至8當(dāng)量。取代反應(yīng)得到中間體，再與鹽酸反應(yīng)，脫去一分子的羧基，得到2-硝基-4-取代苯 乙腈，同時(shí)有部分2-硝基-4-取代苯乙酸生成。同樣為有利于中間體完全反應(yīng)，鹽酸較好 也稍過量，試驗(yàn)表明鹽酸過量不僅有利于原料完全反應(yīng)，而且還能加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng) 時(shí)間，有利于降低生產(chǎn)成本；過量過多無此必要。2-硝基-4-取代苯乙腈在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水溶液中水解，得到2-硝基-4-取代苯 乙酸。本發(fā)明中強(qiáng)酸或強(qiáng)堿，為通常意義上的強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，例如鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化 鉀，無特別要求。本發(fā)明合成路線如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula>X -F, -Cl, -Br ；R' :-CH3, -C2H5 ；R -F，-Cl, -Br, -CN, -NO2, -CO2R, -CF3.式中X表示鹵素，例如氟、氯、溴；R’表示甲基、乙基；R表示氟、氯、溴、氰基、硝基、 酯基、三氟甲基等具有吸電子效應(yīng)的基團(tuán)。此外本發(fā)明硝化反應(yīng)，從安全生產(chǎn)角度，混酸較好采用滴加方式加入，并控制滴加溫度在常溫狀態(tài)，例如30°C以下，以避免放熱反應(yīng)溫度升高過快，加劇反應(yīng)，發(fā)生危險(xiǎn)。取代反應(yīng)，一種較好也在極性溶劑中進(jìn)行，加入量滿足使其溶解即可，例如按lg2-X-5-取代硝基溶于IOml至40ml極性溶劑中，同樣有利于加大反應(yīng)接觸面，盡量使反應(yīng) 在均相中進(jìn)行，減少反應(yīng)所需要的時(shí)間，增強(qiáng)反應(yīng)效果。極性溶劑可以是常用極性溶劑，例 如但不限于乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者丙酮等。此外，取代反應(yīng) 堿性條件，較好為采用碳酸鉀或碳酸鈉，例如加入量2至8當(dāng)量，既滿足反應(yīng)的堿性條件，同 時(shí)其又能吸收反應(yīng)中微量的水，保持有利于反應(yīng)的無水或干燥條件，加入過多也沒有實(shí)際 必要，8個(gè)當(dāng)量已經(jīng)足夠。取代反應(yīng)中，更好是再加入催化劑當(dāng)量的碘化鉀或碘化鈉，催化劑 存在更有利于反應(yīng)進(jìn)行，提高反應(yīng)速度。試驗(yàn)表明，反應(yīng)較好在60°C至100°C中進(jìn)行，既有 利于反應(yīng)進(jìn)行，又避免反應(yīng)溫度過高產(chǎn)生副反應(yīng)。取代反應(yīng)可以通過薄層色譜(TLC)檢測， 判斷反應(yīng)是否完全結(jié)束。本發(fā)明2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，相對于現(xiàn)有技術(shù)，由于采取用4-取代 鹵苯為起始原料，經(jīng)濃硫酸和濃硝酸混酸硝化后得到2-X-5-取代硝基苯，然后與氰基乙酸 甲酯或氰基乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，接著與鹽酸作用得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后水 解產(chǎn)物得到2-硝基-4-取代苯乙酸的合成路線，從而克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種 制備2-硝基-4-取代苯乙酸新方法。原料4-取代鹵苯結(jié)構(gòu)中，氟、氯、溴基團(tuán)，相對4-取 代甲苯原料，硝化時(shí)更有利于定位在其的鄰位，因而減少副產(chǎn)物的生產(chǎn)，同時(shí)可以提高產(chǎn)率 10%左右，并且起始原料4-取代鹵苯價(jià)格便宜，只有傳統(tǒng)工藝中4-取代甲苯價(jià)格的70%至 85 %。其次，硝化得到2-X-5-取代硝基苯，通過反應(yīng)直接得到2-硝基-4-取代苯乙腈，無副 產(chǎn)物產(chǎn)生，更是提高了產(chǎn)率，且不需要先分離、提純得到中間化合物，也大大節(jié)省了制備成 本。2-硝基-4-取代苯乙腈在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水溶液中水解，得到2-硝基-4-取代苯乙酸， 直接過濾分離得到產(chǎn)品，既簡便了所需產(chǎn)品的分離，同時(shí)無副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率及純度都非常 高，工藝操作方便簡單。本發(fā)明制備方法，相對于現(xiàn)有技術(shù)，合成簡單，對合成條件無特殊要 求；原料轉(zhuǎn)化率高，整體產(chǎn)率可以提高40%至70%，不會(huì)有原料剩余，也不會(huì)生成不需要的 副產(chǎn)物，這樣就不需要另外操作工藝除去反應(yīng)后剩余的原料及分離副產(chǎn)物；不需要像現(xiàn)有 技術(shù)采用無水試劑和設(shè)備，也不需要使用劇毒物質(zhì)；后處理提純只需要采取過濾、萃取等較 為簡單的分離操作，此工藝特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成新方法，采用4-取代鹵苯為 原料，以及采用鹽酸反應(yīng)，省去了原料不能完全反應(yīng)的缺陷，不生成副產(chǎn)物，不需復(fù)雜提純 工藝，這些都構(gòu)成本發(fā)明方法區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)方法的重要鑒別特征。以下結(jié)合三個(gè)具體實(shí)施例，示例性說明及幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明實(shí)質(zhì)，但實(shí)施例 具體細(xì)節(jié)僅是為了說明本發(fā)明，并不代表本發(fā)明構(gòu)思下全部技術(shù)方案，因此不應(yīng)理解為對 本發(fā)明總的技術(shù)方案限定，一些在技術(shù)人員看來，不偏離本發(fā)明構(gòu)思的非實(shí)質(zhì)性增加和/ 或改動(dòng)，例如以具有相同或相似技術(shù)效果的技術(shù)特征簡單改變或替換，均屬本發(fā)明保護(hù)范 圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 2，5-二溴硝基苯⑵的合成。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的IOOml三頸瓶中，加入23. 6g對二溴苯(1) (IOOmmol)和50ml 二氯甲烷，緩慢滴加由7. 3g 95%濃硝酸(116mmol)和16ml98% 濃硫酸組成的混酸，保持溫度在30°C以下，滴加完畢后升溫至38°C反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜 (TLC)檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后倒入250ml冰水中，倒入過程中會(huì)劇烈升溫，控制溫度不超過10°C，用 二氯甲烷萃取得到有機(jī)層，蒸去溶劑后，固體用乙醇重結(jié)晶得到黃色固體(2)21.6g，產(chǎn)率 90%，熔點(diǎn) 82°C 84°C，IR(KBr, cnT1) 1350，1520 (-NO2)。反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 7</formula>2-硝基-4-溴苯乙腈(4)的合成。在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的500ml三頸瓶中，加入7g 2， 5_ 二溴硝基苯(2) (25mmol)，13. 8g 無水碳酸鉀(IOOmmol)，0. 415g 碘化鉀(2. 5mmol)及 IOOml 二甲基亞砜，攪拌下滴加IOg氰基乙酸甲酯(lOOmmol)，滴加完畢后升溫至80°C反應(yīng) 4小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾出剩余的碳酸鉀或者碳酸鈉，向?yàn)V液中緩慢滴加 IOOml的30%鹽酸水溶液，滴加過程中會(huì)升溫，保持溫度在30°C以下(溫度過高會(huì)有副反應(yīng) 發(fā)生)，滴加完畢后升溫至70°C反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后趁熱在反應(yīng)液中加入200ml水，冷卻后有固體析出，過濾得到黃色晶 體狀固體(4)38，產(chǎn)率49.8%，熔點(diǎn) 109110°C, IR(KBr, cnT1) 2250 (-CN)。濾液用乙酸乙酯萃取，或者也可以用甲苯、乙醚、二氯甲烷等，合并有機(jī)層后蒸去 溶劑，加入IOOml水，用15%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到11，過濾除去雜質(zhì)，再用15%的鹽酸 水溶液調(diào)PH值到3，有白色固體析出，過濾得到白色固體(5) 2g，產(chǎn)率30. 8%，熔點(diǎn)166°C 167°C, HPLC ^ 98%, IR(KBr，cnT1) 1700，3150 (-C00H)。反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 7</formula>2-硝基-4-溴苯乙酸(5)的合成。在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的IOOml三頸瓶中，加入3g2_硝 基-4-溴苯乙腈(4) (12. 5mmol)和30ml 50%硫酸水溶液，升溫至120°C反應(yīng)8小時(shí)，TLC 檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入60ml水，過濾得到白色固體(5)3.1g，經(jīng)氫 核磁共振分析結(jié)構(gòu)相符，紅外光譜測試也與文獻(xiàn)相符，產(chǎn)率95. 5%，熔點(diǎn)166°C 167°C， HPLC 彡 98 %，水份彡 0. 15 %，灼燒殘?jiān)?0. 08 %，IR (KBr，cnf1) 1700，3150 (-C00H)，1H-NMR (300MHz, d6_DMS0) δ 3. 974 (s，3H)，7. 521 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 935 (dd，1H，J1 = 8. IHz, J2 = 2. 1Hz)，8. 254 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，12. 613 (brs, 1H)。反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 8</formula>實(shí)施例2 2，5-二氟硝基苯(2’ )的合成。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的IOOml三頸瓶中，加入11.4g對二 氟苯(1，) (IOOmmol)和50ml 二氯甲烷，緩慢滴加由7. 3g 95%濃硝酸(116mmol)和16ml 98%濃硫酸組成的混酸，保持溫度在30°C以下，滴加完畢后升溫至38°C反應(yīng)1小時(shí)，薄層色 譜(TLC)檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后倒入250ml冰水中，倒入過程中會(huì)劇烈升溫，控制溫度不要超過10°C， 用二氯甲烷萃取得到有機(jī)層，蒸去溶劑后，減壓蒸餾得到無色透明液體(2’)13. 2g，產(chǎn)率 83%，沸點(diǎn) 3mmHg/60°C，IR(KBr, cnT1) 1350，1520 (-NO2)。反應(yīng)式<formula>formula see original document page 8</formula>2-硝基-4-氟苯乙腈(4’ )的合成，反應(yīng)如下所示在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的IOOOml三頸瓶中，加入7. 95g 2，5-二氟硝基苯(2，) (50mmol)，10. 6g 無水碳酸鈉(IOOmmol), 0. 415 碘化鉀(2. 5mmol)及300ml丙酮中，攪拌下滴加11. 3g氰基乙酸乙酯(lOOmmol)，滴加完畢 后升溫至60°C反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾出剩余的碳酸鉀或者碳酸鈉，濾液中緩慢滴加200ml 的20%鹽酸，保持溫度在30°C以下，溫度過高可能有副反應(yīng)發(fā)生，滴加完畢后升溫至60°C 反應(yīng)10小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后趁熱在反應(yīng)液中加入400ml水，冷卻后有固體析出，過濾得到黃色晶 體狀固體(4，)6. 5g，產(chǎn)率 72. 2%，熔點(diǎn) 46°C 47°C，IR(KBr, cm-1) 2250 (-CN) 濾液用甲苯萃取得到有機(jī)層蒸去溶劑后，加入IOOml水，用10%氫氧化鈉水溶液 調(diào)PH值到10，過濾除去雜質(zhì)，再用10%的鹽酸水溶液調(diào)pH值到2，有白色固體析出，過濾得 到白色固體(5，)1. 5g，產(chǎn)率 15. 1%，熔點(diǎn) 158°C 160°C,HPLC ≥ 98%, IR(KBr, cm-1) 1700, 3150(-C00H)。<formula>formula see original document page 9</formula>2-硝基-4-氟苯乙酸(5’ )的合成，反應(yīng)如下所示在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的250ml三頸瓶中，加入9g2_硝 基-4-氟苯乙腈(4，) (50mmol)和IOOml 60%氫氧化鉀水溶液，升溫至100°C反應(yīng)3小時(shí)， TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入35%的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值到2，有白色 固體析出，過濾得到白色固體(5’)9. lg，經(jīng)氫核磁共振分析結(jié)構(gòu)相符，紅外光譜測試也與文 獻(xiàn)相符，產(chǎn)率 91. 4%，熔點(diǎn) 158°C 160°C,HPLC 彡 98%, IR(KBr, cm-1) 1700, 3150 (-C00H), IH-WR (300MHz，d6-DMS0) δ 3. 81(s，3H)，7. 44 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 78 (dd, IHjJ1 = 8. IHz， J2 = 2. 1Hz)，8. 01 (d, 1H, J = 2. 1Hz), 12. 61 (brs, 1H)。<formula>formula see original document page 9</formula>
比較例2-硝基-4-溴甲苯⑶的合成。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的IOOml三頸瓶中，加入17. Ig對溴 甲苯㈧(IOOmmol)和20ml 98%濃硫酸，緩慢滴加混酸——7. 3g95%濃硝酸(116mmol)禾口 16ml 98%濃硫酸，保持溫度在5°C以下，滴加完畢后回到反應(yīng)半小時(shí)，薄層色譜(TLC)檢測 反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后倒入IOOml冰水中，倒入過程中會(huì)劇烈升溫，控制溫度不要超過10°C， 有固體析出，過濾得黃色固體15g，產(chǎn)率只有70%，并且2-硝基-4-溴甲苯的純度只有 85%，其雜質(zhì)有10%的3-硝基-4-溴甲苯，需要進(jìn)一步重結(jié)晶才能拿到純度在98%以上的 2-硝基-4-溴甲苯。2-硝基-4-溴苯丙酮酸 的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)過干燥處理，并裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的 250ml三頸瓶中，加入新制備的乙醇鈉/乙醇溶液(4. 6g金屬鈉(200mmol)溶于90ml干燥 的乙醇中)，然后再依次加入29. 2g草酸二乙脂(200mmol)和21. 6g 2-硝基-4-溴甲苯 (lOOmmol)，升溫至回流反應(yīng)8小時(shí)，此時(shí)原料轉(zhuǎn)化率才60 %，延長反應(yīng)時(shí)間也沒有任何增 力口。向反應(yīng)中加入30ml水，回流2小時(shí)，目的是水解剛剛生成的2-硝基-4-溴苯丙酮酸乙 酯得到2-硝基-4-溴苯丙酮酸鈉。然后再次加入100ml水，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，通過原料與水 形成共沸物來蒸去未反應(yīng)掉的原料。最好用20%的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至4，此時(shí)有固體 析出，固體在乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，得黃色的2-硝基-4-溴苯丙酮酸 共10. 2g， 產(chǎn)率為 35. 1%，熔點(diǎn) 143°C 145°C，HPLC 彡 98%。
2-硝基-4-溴苯乙酸⑶的合成在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的500ml三頸瓶中，加入28. Sg 2_硝 基-4-溴苯丙酮酸(C) (IOOmmol) U2g氫氧化鈉(300mmol)和300ml水，冷卻至0°C后滴加 30%的H2O2水溶液11. 3ml(100mmOl)，滴加完畢后升溫至5°C反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜(TLC) 檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，用20%的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至4，此時(shí)有固體析出， 固體在乙醇和 水的混合溶劑中重結(jié)晶，得白色的2-硝基-4-溴苯乙酸(D)共15. 2g，產(chǎn)率為58.4%，熔 點(diǎn) 166°C 167°C，HPLC 彡 98%，IR(KBr，cnT1) 1700，3150 (-C00H)，1H-WRGOOMHz, d6-DMS0) δ 3. 974(s，· 3H)，7· 521 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 935 (dd，1Η，J1 = 8. IHz，J2 = 2. 1Hz)， 8. 254 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，12. 613 (brs, 1H)。反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 10</formula>
實(shí)施例4 按例1工業(yè)放大試驗(yàn)。2，5-二溴硝基苯(2)的合成，同樣的操作工藝下，對二溴苯(1)投料50公斤，得到 2，5-二溴硝基苯(2)47公斤。2-硝基-4-溴苯乙腈(4)的合成，同樣的操作工藝下，2，5-二溴硝基苯(2)投料 47公斤，能得到21公斤的2-硝基-4-溴苯乙腈和15公斤的2-硝基-4-溴苯乙酸。2-硝基-4-溴苯乙酸(5)的合成，同樣的操作工藝下，2-硝基-4-溴苯乙腈投料 21公斤，能得到22公斤的2-硝基-4-溴苯乙酸?；瘜W(xué)分析及測試結(jié)果與例1基本相同。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在本專利構(gòu)思及具體實(shí)施例啟示下，能夠從本專利公 開內(nèi)容及常識(shí)直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的一些變形，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到也可采用其他 方法，或現(xiàn)有技術(shù)中常用公知技術(shù)的替代，以及特征間的相互不同組合，例如4-取代鹵苯 還以采用其他鹵族元素，二步溶劑也可以用說明書指出的溶劑替代，反應(yīng)溫度、時(shí)間的變 化，酸、堿的變化，等等的非實(shí)質(zhì)性改動(dòng)，同樣可以被應(yīng)用，都能實(shí)現(xiàn)本專利描述功能和效 果，不再一一舉例展開細(xì)說，均屬于本專利保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于由4-取代鹵苯為原料，在極性溶劑中，經(jīng)濃硝酸和濃硫酸混酸硝化得到2-X-5-取代硝基苯，然后在堿性條件下與過量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反應(yīng)，接著與過量濃鹽酸反應(yīng)，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水溶液中水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于極性溶劑為二 氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于濃硝酸為4-取 代鹵苯的1. 1至1. 2當(dāng)量；濃硫酸為濃硝酸質(zhì)量的3至5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于硝化反 應(yīng)混酸以滴加方式加入，控制滴加溫度在常溫狀態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于氰基乙 酸甲酯或氰基乙酸乙酯為2-X-5-取代硝基苯的2至8當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反 應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反 應(yīng)堿性條件采用碳酸鉀或碳酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于碳酸鉀或碳酸 鈉加入為2，5- 二溴硝基苯的2至8當(dāng)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反 應(yīng)還加入催化劑當(dāng)量的碘化鉀或碘化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代 反應(yīng)在60°C至100°C中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明是對2-硝基-4-取代苯乙酸合成方法的改進(jìn)，其特征是由4-取代鹵苯為原料，在極性溶劑中，經(jīng)濃硝酸和濃硫酸混酸硝化得到2-X-5-取代硝基苯，然后在堿性條件下與過量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反應(yīng)，接著與過量濃鹽酸反應(yīng)，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的水溶液中水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸。相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有合成簡單，對合成條件無特殊要求；原料轉(zhuǎn)化率高，整體產(chǎn)率可以提高40％至70％，不會(huì)有原料剩余，也不會(huì)生成不需要的副產(chǎn)物，不需要另外操作工藝除去反應(yīng)后剩余原料及分離副產(chǎn)物；不需要采用無水試劑和設(shè)備，也不需要使用劇毒物質(zhì)；后處理提純只需采取過濾、萃取等較為簡單的分離操作，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C201/12GK101805265SQ20101013098
公開日2010年8月18日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者王赟, 葛裕華 申請人:宜興市中宇藥化技術(shù)有限公司