專利名稱：N-烷基取代反式1,2-環(huán)己二胺為配體的鉑(ⅱ)配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-烷基取代反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
最近十幾年，基于對鉬配合物耐藥機理的深入了解，有關(guān)鉬藥物的研究已不再局限于順鉬的經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系，人們開始探索新的途徑研發(fā)新型鉬類藥物。迄今已設(shè)計出多種不同于原有構(gòu)效關(guān)系的非經(jīng)典鉬類藥物，其中之一就是具有空間位阻的鉬配合物。該類代表性的化合物就是目前已進(jìn)入臨床試驗的ZD0473，即順-二氯 氨· O-甲基吡啶) 合鉬(II)。反式1，2_環(huán)己二胺，特別是其手性異構(gòu)體[lR，2R-(-)-l，2-環(huán)己二胺，作為載體配基，經(jīng)常被用于制備抗腫瘤鉬類配合物，典型的化合物如已上市的藥物奧沙利鉬 (Oxaplatin)和米鉬(Miroplatin)。研究人員希望在反式1，2-環(huán)己二胺的基本結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾，從而以此作為配體制備新型結(jié)構(gòu)的鉬配合物，進(jìn)一步篩選出高效、低毒、水溶性或脂溶性好、選擇性高的候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供N-烷基取代反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬配合物。本發(fā)明的目的還在于提供上述N-烷基取代反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬配合物的制備方法。一種N-烷基取代的反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，結(jié)構(gòu)如式(Ia) 和式(Ib)所示；
權(quán)利要求
1. 一種N-烷基取代的反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(Ia)或式(Ib)所示
2.如權(quán)利要求1所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，式(Ia)中的Y為C1-C16的烷氧基乙酸根或C2-C18的烷基羧酸根；式(Ib)中的Z 為草酸根、丙二酸根、1，I"環(huán)丁二酸根、3-羥基-1，1-環(huán)丁二酸根、3-烷氧基-1，1-環(huán)丁二酸根、3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根、N-取代的3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根或樟腦二酸根，N-取代的3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根中，取代基為芐基、C1-C4烷基取代的芐基、C1-C4烷氧基取代的芐基或鹵原子取代的芐基。
3.如權(quán)利要求2所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(Ib)所示，其中R為丁基、環(huán)戊基，Z為草酸根、丙二酸根、1，1_環(huán)丁二酸根。
4.如權(quán)利要求3所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，R為仲丁基、環(huán)戊基，Z為草酸根、丙二酸根、1，1-環(huán)丁二酸根。
5.如權(quán)利要求2所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物， 其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(Ia)或式(Ib)所示，其中R為丙基，Y SC2-C4的烷氧基乙酸根， Z為N-取代的3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根，N-取代的3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根中，取代基為芐基、甲基取代的芐基、甲氧基取代的芐基或鹵原子取代的芐基。
6.如權(quán)利要求5所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，R為異丙基，Y為異丙氧基乙酸根或叔丁氧基乙酸根，Z為N-取代的3-氮雜-1， 1-環(huán)丁二酸根，N-取代的3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸根中，取代基為甲基取代的芐基或甲氧基取代的芐基。
7.—種N-烷基取代的反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式⑵所示；
8. —種N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以單Boc保護(hù)的反式1，2-環(huán)己二胺為起始物通過下述合成路線I得到式C3)代表的化合物，然后以式C3)所示化合物與四鹵合鉬(II)酸鉀反應(yīng)，得到式(2) 所述化合物；
9.如權(quán)利要求7所述的N-烷基取代的反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物的制備方法，其特征在于，由式( 所述化合物反應(yīng)生成式(Ia)或式(Ib)中所述化合物。
10.如權(quán)利要求8所述的N-烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺為配體的鉬(II)配合物的制備方法，其特征在于，由式( 所述化合物反應(yīng)生成式(Ia)或式(Ib)中所述化合物的方法為在避光條件下，于水溶液中，通過銀離子除去式(2)中的鹵離子，然后與式(Ia)所定義的Y的堿金屬鹽或銨鹽反應(yīng)生成式(Ia)所示的鉬(II)配合物，或與式(Ib)所定義的Z的堿金屬鹽或銨鹽反應(yīng)生成式(Ib)所示的鉬(II)配合物； 或者，在避光條件下，于水溶液中，通過式(Ia)所定義的Y的銀鹽與式( 所示的鉬(II)配合物反應(yīng)生成式(Ia)所示的鉬(II)配合物，或通過式(Ib)所定義的Z的銀鹽與式(2)所示的鉬(II)配合物反應(yīng)生成式(Ib)所示的鉬(II)配合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-烷基取代反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉑(II)配合物及其制備方法。N-烷基取代的反式1，2-環(huán)己二胺為配體的鉑(II)配合物結(jié)構(gòu)如式(1a)和式(1b)所示，Y是有機羧酸陰離子，Z為有機二羧酸雙陰離子，R是C3-8的烷基。所述制備方法為以單Boc保護(hù)的反式1，2-環(huán)己二胺為起始物得到式(3)代表的化合物，然后與四鹵合鉑酸鉀反應(yīng)，得到式(2)所述化合物；式(2)所述化合物反應(yīng)生成式(1a)或式(1b)中所述化合物。本發(fā)明式(1a)和式(1b)所示鉑(II)配合物對人體肝癌細(xì)胞HepG-2、人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人體肺癌細(xì)胞A549和人體結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116具有明顯抑制作用。
文檔編號C07F15/00GK102234295SQ201010162020
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者孫艷艷, 茍少華 申請人:東南大學(xué)