專利名稱：一種熊果酸鹽、其制備方法及其晶體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明具體的涉及一種熊果酸鹽、其制備方法及其晶體。
背景技術：
熊果酸的主要藥理作用有其主要藥理作用有降血脂、抗動脈粥樣硬化、降低血糖、 抗炎及抗病毒、抗氧化、保肝、增強機體免疫功能、抗腫瘤等。上世紀70年代用于臨床治療以來，在高脂血癥，脂肪肝，病毒性肝炎及腫瘤等疾病中已經(jīng)有十分廣泛的臨床應用。以熊果酸為主要有效成分的泰脂安膠囊已成為目前國內(nèi)用于治療高脂血癥等的主要中藥二類新藥。理化性質(zhì)方面，熊果酸為烏索烷型五環(huán)三萜類化合物，其粉末白色結(jié)晶性，無臭， 無味，不溶于水。按生物藥劑分類系統(tǒng)的分類，該化合物屬于低溶解度-高滲透性藥物，即 BCS- II類藥物。熊果酸的主要問題為水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL，由于水溶性差，口服熊果酸幾乎不可被吸收(生物利用度不到)。另外，通過處方前研究表明， 熊果酸容易轉(zhuǎn)化成無定形形式，且有溶劑化物的多晶型存在，在生產(chǎn)工藝上較難控制質(zhì)量穩(wěn)定性。提高藥物溶解度有很多方法，如通過結(jié)構(gòu)修飾，藥劑學方法等。為了改變其生物利用度，目前主要采用的是通過制劑手段來提高其溶解度。在中國專利的檢索中，有將熊果酸制成豆磷脂納米粒凍干粉針(02147711. 6)、氰基丙烯酸酯納米粒凍干粉針劑、(02147712.4)、熊果酸聚乳酸納米粒凍干粉針劑(02147713.幻、脂微球制劑(200610020604. 8)、磷脂復合物(200610010228. 4)、滴丸(200610129969. 4 和200310116883. 4)、脂肪乳注射劑(200510114817. 2)等等。然而，通過制劑學手段提高溶解度往往工藝較為復雜，成本較高。而其衍生物和前體藥物有化學修飾物氨基醇O00710158384. X)、化學修飾物胺Q00710158385. 4)、化學修飾物氨基酸Q00610047235. 1)、化學修飾物氨基醇Q00610047236. 6)、化學修飾物胺、雜環(huán) (200610047237. 0)、親水性聚乙二醇支載熊果酸(200710048614. 7)、熊果酸衍生物 (200910027213. 2)、18-去氫烏索酸(03119751. 5)、3 β -琥珀?；?18-去氫烏索酸二鈉鹽 (03113998. 1)等。這些衍生物和前體藥物則缺乏必要的藥理學數(shù)據(jù)和臨床療效的支持。在不改變結(jié)構(gòu)的基礎上，可替代的提高溶解度的方法還有鹽型篩選。所謂的鹽型篩選，是指將藥物和不同的客體分子(酸或堿)反應生成鹽，藥物與酸堿分子之間主要以離子鍵形式發(fā)生作用?！睹绹幍洹?006版收載的產(chǎn)品中游離形式的藥物占44%，以鹽的形式存在的藥物占56%。鹽型不僅可以提高藥物的溶解度或溶出度，還可改善藥物其他不理想的物理化學或生物藥劑學性質(zhì)，如降低吸濕性、提高物理化學穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c、改善研磨性能、便于制備純化、實現(xiàn)緩控釋、改善味覺和配伍性、延長藥物專利保護期等。然而，國內(nèi)應用鹽型篩選提高熊果酸的溶解度的專利未見報道。本專利經(jīng)過對熊果酸的一系列鹽的合成，包括鈉鹽，鉀鹽，哌嗪鹽，膽堿鹽，鈣鹽，鎂鹽，叔丁胺鹽，優(yōu)選了具有良好物理化學性質(zhì)的哌嗪鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的熊果酸中結(jié)晶度差，水溶性差，生物利用度低的不足，以及熊果酸鹽吸濕性強、不穩(wěn)定的缺陷，而提供一種熊果酸鹽、其制備方法及其晶體。本發(fā)明的熊果酸鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，物理化學穩(wěn)定性高，結(jié)晶工藝可操作性強，具有較高的生物利用度，具有優(yōu)良的臨床應用前景。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案之一是一種熊果酸鹽，其為熊果酸哌嗪鹽，具有以下的化學結(jié)構(gòu)式本發(fā)明還涉及一種上述熊果酸哌嗪鹽的晶體，該晶體的X-射線粉末衍射圖中，輻射源為 CuKa ，在衍射角度 2 θ = 5. 095,5. 649，10. 582，10. 987，11. 881，14. 380，15. 383 度處有主峰；而在 2 θ =13. 019，16. 426，17. 422，19. 519，20. 471，21. 061，22. 265，22. 925， 26. 005度處可有較弱的峰；其中2 θ值誤差范圍為士0. 3。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的另一技術方案是一種熊果酸哌嗪鹽的制備方法，包括以下步驟在極性溶劑或中等極性溶劑中，將熊果酸與哌嗪進行中和反應，即可。本發(fā)明所述的中和反應可采用本領域常規(guī)的酸堿中和反應的方法和條件，本發(fā)明也對反應原料和反應條件進行了優(yōu)化，具體如下所述。本發(fā)明所述的中和反應中，熊果酸的投料量與哌嗪的投料量的摩爾比較佳的為 1 0.5 1 1.2。反應溶劑的選擇根據(jù)熊果酸自身的性質(zhì)，以及成鹽后鹽的性質(zhì)來優(yōu)選。根據(jù)熊果酸自身的溶解度，所述的極性溶劑較佳的選自二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種或多種，中等極性溶劑較佳的選自1，4_ 二氧六環(huán)和/或四氫呋喃。反應溶劑與熊果酸的體積質(zhì)量比為10 2(Mml/g，較佳的為10 100ml/g。所述的中和反應較佳的在攪拌下進行，攪拌的速率較佳的為100 lOOOrpm。所述的中和反應的反應時間如本領域中常規(guī)的一樣，較佳的為以檢測反應完全為止，一般為1 M小時；所述的中和反應的反應溫度如本領域中常規(guī)的一樣，較佳的為達到所用反應溶劑沸點以下5 10攝氏度，或用加熱回流的方法加熱到所用反應溶劑沸點，本發(fā)明較佳的為陽 180°C，更佳的為60 170°C。本發(fā)明所述的中和反應結(jié)束后，反應溶液經(jīng)過結(jié)晶即可獲得本發(fā)明的熊果酸哌嗪鹽的晶體。其中結(jié)晶的方法可以是本領域常規(guī)的結(jié)晶方法，較佳的是溶劑揮發(fā)法，反溶劑法，冷卻法，反溶劑-冷卻法，反溶劑-晶種法，冷卻-晶種法或反溶劑-冷卻-晶種法。溶劑揮發(fā)法一般只適合于初步篩選。反溶劑法，冷卻法，反溶劑-冷卻法，反溶劑-晶種法，冷卻-晶種法和反溶劑-冷卻-晶種法，適合在工業(yè)界廣泛使用。所述的反溶劑法是指在熊果酸鹽反應溶液中加入介電常數(shù)不一樣的反溶劑，使藥物鹽的結(jié)晶析出的方法。對于反溶劑法，溶劑和反溶劑的種類的選擇，加入反溶劑的溫度， 用量，速率，母液的濃度等都值得詳細考察。所使用的反溶劑主要根據(jù)溶劑的相容性、極性、 揮發(fā)性、沸點來選擇。所述的反溶劑法中使用的反溶劑選自水、乙腈、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一種或多種， 更佳的選自水、乙腈和庚烷中的一種或多種。反溶劑的加入量較佳的是溶劑體積量的1 10倍，更佳的為3 5倍。上述反溶劑法中的各條件可為單獨使用該方法時的條件，也可為與其他結(jié)晶方法結(jié)合使用時采用的條件。所述的冷卻法是指將熊果酸鹽的反應溶液加熱到一定溫度，再將該反應溶液以一定速率緩慢冷卻，使藥物鹽的結(jié)晶析出的方法。冷卻法中，反應溶液溫度較佳的可以加熱到所用溶劑沸點以下5 10攝氏度，也可用加熱回流的方法加熱到所用溶劑沸點。較佳的， 冷卻到室溫或冰浴零度即可。冷卻的速率較佳的取值為2 10°C /h，更佳的為3 5°C / h，最佳的為5°C/h。冷卻的速率直接影響晶核形成的速率。在一次成核過程中，若冷卻速率太快，生成的晶體有可能爆發(fā)成核或產(chǎn)生次穩(wěn)定型和無定形，后者可帶來混晶、物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性發(fā)面的問題。因此控制冷卻速率極為重要。上述冷卻法中的各條件可為單獨使用該方法時的條件，也可為與其他結(jié)晶方法結(jié)合使用時采用的條件。更佳的，混合使用反溶劑法和冷卻法，即反溶劑-冷卻法。所述的反溶劑-冷卻法是指在冷卻析晶的某個時點以一定的速率加入反溶劑，以提高或維持一定的過飽和度，從而提高結(jié)晶的效率和產(chǎn)率的方法。在產(chǎn)率過低的情況下，冷卻析晶的過程中可以加入反溶劑提高過飽和度，從而提高結(jié)晶的效率和產(chǎn)率?；蛘?，更佳的，混合使用反溶劑法和晶種法， 即反溶劑-晶種法。所述的反溶劑-晶種法是指在熊果酸鹽的反應溶液中加入一定量的一定大小的晶種和介電常數(shù)不一樣的反溶劑，使藥物鹽的結(jié)晶析出的方法?；蛘?，更佳的，混合使用冷卻法和晶種法，即冷卻-晶種法。所述的冷卻-晶種法是指將熊果酸鹽的反應溶液加熱到一定溫度，再將該溶液以一定速率緩慢冷卻，在一定溫度下可加入一定量的一定大小的晶種，使藥物鹽的結(jié)晶析出的方法。本發(fā)明中，晶種的使用可避免難以控制的一次成核，已經(jīng)在化工產(chǎn)品的放大實驗和生產(chǎn)中被廣泛使用。晶種指的是用一定工藝小批量生產(chǎn)的具有某晶型的晶體，經(jīng)過結(jié)晶工藝本身或進一步加工粉碎成一定尺度，用于在結(jié)晶放大工藝中使用，以避免一次成核的晶體粒子。所述晶種可用較小或相同規(guī)模的合成和結(jié)晶工藝獲得一定尺寸的同種晶型的晶體，然后用物理或機械的方法粉碎成更小的所需尺寸的晶體，即為晶種。投入晶種的溫度、 方式、數(shù)量和晶種的大小都應進行詳細考察。本發(fā)明中，在所述的晶種法中，加入晶種的溫度較佳的取值為30 120°C，更佳的是35 100°C ；加入晶種的量可以取值為0. 1 1%， 更佳的是0. 3 0. 7%，所述的百分比是晶種量占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的百分比；加入晶種的粒徑較佳的是10 500 μ m,更佳的是20 400 μ m。在結(jié)晶的所有過程中，結(jié)晶較佳的在攪拌狀態(tài)下進行的，攪拌速率較佳的是100 lOOOrpm，更佳的是300 700rpm。攪拌速率在小試和放大實驗中可以通過數(shù)學方法轉(zhuǎn)化。更佳的，混合使用反溶劑法、冷卻法和晶種法，即反溶劑-冷卻-晶種法。所述的反溶劑-冷卻-晶種法是指冷卻析晶的某個時點投入晶種，以誘使結(jié)晶的發(fā)生，并在冷卻析晶的另一時點以一定的速率加入反溶劑，以提高或維持一定的過飽和度，從而提高結(jié)晶的效率和產(chǎn)率的方法。本發(fā)明中，所述的晶體析出后按常規(guī)的方法過濾，洗滌，干燥即得本發(fā)明的晶體形熊果酸哌嗪鹽。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的熊果酸哌嗪鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，穩(wěn)定性高，具有較高的生物利用度，具有優(yōu)良的臨床應用前景。


圖1是實施例1制得的熊果酸哌嗪鹽的晶體的偏光顯微鏡圖。圖2是實施例1制得的熊果酸哌嗪鹽的晶體的DSC/TGA圖。圖3是實施例1制得的熊果酸哌嗪鹽的晶體的X-射線粉末衍射圖。圖4是實施例1制得的熊果酸哌嗪鹽的晶體的的動態(tài)吸濕等溫線曲線圖。圖5是實施例1制得的熊果酸哌嗪鹽的熊果酸哌嗪鹽的晶體的溶解度(人工模擬胃液，空腹下人工模擬腸液，進食后的人工模擬腸液見中國藥典或美國藥典)。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實施例中所述的“室溫”是指進行試驗的操作間的溫度，一般為5 30°C。實施例1熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入4L1，4_二氧六環(huán)，75°C加熱至溶解，加入哌嗪的1，4-二氧六環(huán)溶液(哌嗪9. 43g，即0. 1095mol, 1，4_ 二氧六環(huán)0. 438L)，恒溫，IOOrpm攪拌2h，以5°C /h的冷卻速率降至室溫，析出晶體，過濾，用 1，4_ 二氧六環(huán)洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為 85%。實施例2熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入4L 二甲基乙酰胺，75°C加熱至溶解，加入哌嗪的乙酸乙酯溶液(哌嗪9. 43g，即0. 1095mol,乙酸乙酯 0. 438L)，恒溫，300rpm攪拌15min，以2°C /h的冷卻速率降至室溫，析出晶體，過濾，用水飽和乙酸乙酯洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為 91%。所得晶體粒徑為500 μ m，用球磨機、萬能粉碎機、氣流粉碎機、錘擊式粉碎機或沖擊式粉碎機等粉碎成 ο μ m、30 μ m、50 μ m、100 μ m、300 μ m等不同粒徑晶種，供以下實施例使用。實施例3熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入4L 二甲亞砜，180°C加熱至溶解，加入哌嗪的異丙醇溶液(哌嗪9. 43g，即0. 1095mol，異丙醇0. 438L)， 恒溫，200rpm攪拌15min，以5 °C /h的冷卻速率降至120°C，加入粒徑在10 μ m的晶種 (0. 1094g,均勻混懸在IOOmL水中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 1 % )，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用異丙醇洗滌45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為93%。實施例4熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入20L 二甲基甲酰胺，70°C加熱至溶解，加入哌嗪的乙酸乙酯溶液(哌嗪9. 43g，即0. 1095mol,乙酸乙酯 0. 438L)，恒溫，400rpm攪拌15min，以3°C /h的冷卻速率降至室溫，析出晶體，過濾，用乙酸乙酯洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為94%。實施例5熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入IOL四氫呋喃，55°C加熱至溶解，加入哌嗪的甲基乙基酮溶液(哌嗪9. 43g，即0. 1095mol,甲基乙基酮 0. 438L)，恒溫，500rpm攪拌15min，以5°C /h的冷卻速率降至55°C，加入粒徑在50 μ m的晶種(0. 4g，均勻混懸在IOOmL庚烷中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 3655% )，緩慢加入55°C的20L庚烷，以7。C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用甲基乙基酮洗滌， 45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為94%。實施例6熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入20L1，4_ 二氧六環(huán)，60°C加熱至溶解，加入哌嗪的1，4_ 二氧六環(huán)溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol,l, 4-二氧六環(huán)0. 438L)，恒溫，600rpm攪拌15min，以4°C /h的冷卻速率降至45°C，加入粒徑在 IOOym的晶種(1. 0g，均勻混懸在100mLl，4-二氧六環(huán)中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 9138% )，緩慢加入45°C的60L乙腈，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾， 用乙腈洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為93%。實施例7熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入20L 二甲亞砜，170°C加熱至溶解，加入哌嗪的乙醇溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol,乙醇0. 438L)，恒溫，700rpm攪拌15min,以6°C /h的冷卻速率降至100°C，加入粒徑在300 μ m的晶種(0. 6g， 均勻混懸在50mL乙醇中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 5483% )，緩慢加入55°C的 60L水，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用水洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為95%。實施例8熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入3L1，4_ 二氧六環(huán)，750C加熱至溶解，加入哌嗪的1，4- 二氧六環(huán)溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol, 1，4_ 二氧六環(huán)0. 438L)，恒溫，800rpm攪拌15min，以7°C /h的冷卻速率降至45°C，加入30L正己烷，以5 °C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用正己烷洗滌，45 °C真空干燥24h，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為90%。實施例9熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入3L1，4_ 二氧六環(huán)，750C加熱至溶解，加入哌嗪的1，4- 二氧六環(huán)溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol, 1，4_ 二氧六環(huán)0. 438L)，恒溫，800rpm攪拌15min，以7°C /h的冷卻速率降至45°C，加入30L環(huán)己烷，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用環(huán)己烷洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為91%。實施例10熊果酸哌嗪鹽的合成將100g(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入IL四氫呋喃，60°C加熱至溶解，加入哌嗪的四氫呋喃溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol,四氫呋喃 0. 438L)，恒溫，900rpm攪拌15min，緩慢加入60°C的20L乙酸乙酯，以8°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，用庚烷洗滌，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為90%。實施例11熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入20L 二甲基乙酰胺，75°C加熱至溶解，加入哌嗪的乙酸異丙酯溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol,乙酸異丙酯0. 438L)，恒溫，IOOOrpm攪拌15min，加入以9°C /h的冷卻速率降至55°C，加入粒徑在 300 μ m的晶種(0. 9g，均勻混懸在IOOmL乙酸異丙酯中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的 0. 8224% )，以9°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為93%。實施例12熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入15L 二甲基甲酰胺，55°C加熱至溶解，加入哌嗪的丙酮溶液(哌嗪22. 63g，即0. ^3mol，丙酮0. 438L)， 恒溫，500rpm攪拌15min，以10°C /h的冷卻速率降至45°C，加入粒徑在300 μ m的晶種 (1. 0g，均勻混懸在IOOmL丙酮中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 9138% )，加入45°C 的45L丙酮，以10°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為85%。實施例13熊果酸哌嗪鹽的合成將100g(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入20L四氫呋喃，55 °C加熱至溶解，加入哌嗪的四氫呋喃溶液(哌嗪22. 63g，即0. 263mol,四氫呋喃 0. 438L)，恒溫，500rpm攪拌15min,以5°C /h的冷卻速率降至30°C，加入粒徑在500 μ m的晶種(0. 5g，均勻混懸在IOOmL四氫呋喃中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的0. 4569% )， 加入30°C的60L甲基乙基酮，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，45°C真空干燥 Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為87%。實施例14熊果酸哌嗪鹽的合成將100g(0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入4L1，4_ 二氧六環(huán)，75°C加熱至溶解，加入哌嗪的異丙醇溶液(哌嗪22.63g，即0. ^3mol，異丙醇 0. 438L)，恒溫，500rpm攪拌15min，以5°C /h的冷卻速率降至30°C，加入粒徑在30 μ m的晶種(1.094g，均勻混懸在IOOmL異丙醇中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的)，加入300C的60L異丙醇，以5°C /h的冷卻速率降至4°C，析出晶體，過濾，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為93%。實施例15熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入IOLl，4_ 二氧六環(huán)，室溫攪拌至溶解，加入哌嗪的異丙醇溶液(哌嗪14. 15g，即0. 164mol，異丙醇 0. 438L)，恒溫，500rpm攪拌15min,加入粒徑在30 μ m的晶種(1. 094g,均勻混懸在IOOmL異丙醇中，該晶種占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的)，加入30°C的15L乙酸異丙酯和15L甲基叔丁基醚，析出晶體，過濾，45°C真空干燥Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為82%。實施例16熊果酸哌嗪鹽的合成將IOOg (0. 219mol)熊果酸投入反應釜中，加入IOLl，4_ 二氧六環(huán)，室溫攪拌至溶解，加入哌嗪的異丙醇溶液(哌嗪18. 86g，即0. 219mol,異丙醇 0. 438L)，恒溫，500rpm攪拌15min，加入30°C的30L丙酮，析出晶體，過濾，45°C真空干燥 Mh，得白色固體，即熊果酸哌嗪鹽。熊果酸哌嗪鹽產(chǎn)率為78%。下面通過試驗例來檢驗上述制備的熊果酸哌嗪鹽的物理化學性質(zhì)，進一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗實施例1偏光顯微鏡法對實施例1制備的結(jié)晶，應用偏光顯微鏡進行檢測，目鏡放大10倍，物鏡放大20 倍，檢測結(jié)果見圖1。從圖1可見晶體具有明顯雙折射現(xiàn)象；其晶癖為針狀；其粒徑在20 ΙΟΟμ 范圍內(nèi)。試驗實施例2差動熱分析法與熱重分析對實施例1制備的結(jié)晶，進行差示掃描量熱(differential scanningcalorimeter,DSC)與重分t/ (thermogravimetric analysis, TGA), 11/]^熱檢測條件是升溫速率為5°C /min ；升溫范圍為25 350°C;氮氣流速50mL/min ；熱重分析檢測條件是升溫速率為5°C /min ；升溫范圍為25 350°C;天平氮氣流速40mL/min ；樣本氮氣流速60mL/min ；檢測結(jié)果見圖2。從圖2可見晶體失去哌嗪溫度為212. ^°C，加熱到220°C時，熊果酸哌嗪鹽失去16. 63%重量；失去哌嗪后，熊果酸于mi. 35°C熔融降解。試驗實施例3X-射線粉末衍射法對實施例1制備的結(jié)晶，進行X-射線粉末衍射檢測，檢測條件是X-射線源 CuK(波長為1.54056A )；工作電壓40KV ；工作電流強度40mA ；檢測器=LynxEye檢測器； 掃描角度4 40° 0-讓討3);步長值0.05° ；掃描速度1秒/步長，檢測結(jié)果見圖3。 從圖3可見晶體特征X-射線粉末衍射花樣在2-theta角2 θ = 5. 095,5. 649，10. 582， 10. 987，11. 881，14. 380，15. 383 度處有主峰；而在 2 θ = 13. 019，16. 426，17. 422，19. 519， 20. 471，21. 061,26. 005度處可有較弱的峰。試驗實施例4吸濕性測定法對實施例1制備的結(jié)晶，測定吸濕性，檢測步驟和條件如下動態(tài)水份吸濕儀(DVS Advantage, Surface Measurement System Ltd.)；實驗溫度25°C ；濕度循環(huán)范圍0% 的相對濕度到95%的相對濕度；步長值5%的相對濕度；增重平衡標準5分鐘內(nèi)重量變化小于0. 01% ；最長平衡時間120分鐘。檢測結(jié)果見圖4。從圖4可見晶體在0%的相對濕度到95%的相對濕度之間增重1. 544%，熊果酸哌嗪鹽具有低吸濕性的優(yōu)點。
試驗實施例5溶解度測定法對實施例1制備的結(jié)晶，測定溶解度，檢測步驟或條件具體如下分別精密稱取 IOmg化合物于不同小瓶中，加入人工模擬胃液，空腹下人工模擬腸液，進食后的人工模擬腸液(見中國藥典或美國藥典)，平衡至溶解度不再發(fā)生變化，HPLC測定藥物濃度，檢測結(jié)果見圖5。從圖5可見熊果酸在人工模擬胃液，空腹下人工模擬腸液，進食后的人工模擬腸液中溶解度分別為0. 034,0. 130和0. 159mg/mL ；熊果酸哌嗪鹽在人工模擬胃液，空腹下人工模擬腸液，進食后的人工模擬腸液中溶解度分別為0. 0001，0. 108，0. 712mg/mL ；可知，在進食后的人工模擬腸液中熊果酸哌嗪鹽溶解度相比于熊果酸有明顯改善。試驗實施例6反離子測定法將實施例1制備的熊果酸哌嗪鹽結(jié)晶用高效液相方法進行定量，實驗方法為 Waters高效液相儀06954998)，檢測器為蒸發(fā)光散射，蒸發(fā)管溫度為50°C，霧化氣壓力為 3. 4bar，液相柱為 YMC 的氰基柱(5 μ m，4. 6 X 250mm)，SN 號:042578321 ；流動相為 3% (ν/ν) 硝酸的水乙腈(5 95)；進樣體積為5yL，柱溫為30°C;流動相流速lmL/min ；單針時間 IOmin0用外標法定量得熊果酸哌嗪鹽中含有哌嗪為8. 6 % (wt)；其理論含量為8. 633% (wt)。該實驗證實熊果酸哌嗪鹽含有1分子的熊果酸和0. 5分子的哌嗪。對比實施例按照與試驗實施例4同樣的條件，對其他幾類熊果酸鹽的吸濕性進行測定，發(fā)現(xiàn)鈉鹽、鉀鹽(75%相對濕度吸濕10-15% )、膽堿鹽(75%相對濕度吸濕6-10% )、鈣鹽(75% 相對濕度吸濕2-5% )、鎂鹽(75%相對濕度吸濕2-5% )，容易吸濕；而叔丁胺鹽(75%相對濕度吸濕0. 6%左右)，雖然不吸濕，但是溶解度沒有明顯改善(人工模擬胃腸液中溶解度在 0. 007-0. 095mg/mL 之間)。
權利要求
1. 一種熊果酸哌嗪鹽，具有以下的化學結(jié)構(gòu)式
2.一種如權利要求1所述的熊果酸哌嗪鹽的晶體，其特征在于，該晶體的X-射線粉末衍射圖中，輻射源為CuK α工，在衍射角度26= 5. 095,5. 649，10. 582，10. 987，11. 881， 14. 380，15. 383 度處有主峰；而在 2 θ = 13. 019，16. 426，17. 422，19. 519，20. 471，21. 061， 22. 265,22. 925，26. 005度處有較弱的峰；其中2 θ值誤差范圍為士0.3。
3.—種如權利要求1所述的熊果酸哌嗪鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟在極性溶劑或中等極性溶劑中，將熊果酸與哌嗪進行中和反應，即可。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的熊果酸的投料量與哌嗪的投料量的摩爾比為1 0. 5 1 1. 2。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑選自二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種或多種，所述的中等極性溶劑選自1，4_ 二氧六環(huán)和/或四氫呋喃。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，反應溶劑與熊果酸的體積質(zhì)量比為 10 204ml/g。
7.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應在攪拌下進行，攪拌的速率為100 IOOOrpm0
8.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應的反應溫度為55 180 "C。
9.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應結(jié)束后，反應溶液經(jīng)過結(jié)晶即可獲得晶體形的熊果酸哌嗪鹽，其中結(jié)晶的方法是溶劑揮發(fā)法，反溶劑法，冷卻法， 反溶劑-冷卻法，反溶劑-晶種法，冷卻-晶種法或反溶劑-冷卻-晶種法。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的反溶劑法中使用的反溶劑選自水、乙腈、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一種或多種，反溶劑的加入量是溶劑體積量的1 10倍。
11.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的冷卻法中，反應溶液的冷卻的速率為2 10°C /h，較佳的為冷卻的速率5°C /h。
12.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的晶種法中，加入晶種的溫度為 30 120°C ；加入晶種的量為0. 1 1%，所述的百分比是晶種量占熊果酸哌嗪鹽理論產(chǎn)量的百分比；加入晶種的粒徑是10 500 μ m。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種熊果酸鹽、其制備方法及其晶體。本發(fā)明的熊果酸鹽為熊果酸哌嗪鹽，具有以下的化學結(jié)構(gòu)式。本發(fā)明的熊果酸鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，物理化學穩(wěn)定性高，結(jié)晶工藝可操作性強，具有較高的生物利用度，具有優(yōu)良的臨床應用前景。優(yōu)良臨床應用前景的熊果酸藥用鹽的形式。
文檔編號C07D295/027GK102234304SQ201010166510
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月29日 優(yōu)先權日2010年4月29日
發(fā)明者張志明, 施斌 申請人:上海開拓者醫(yī)藥發(fā)展有限公司