專利名稱：一種7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢烷酸的制備方法，具體地說是7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的 制備方法。
背景技術(shù)：
7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸(簡(jiǎn)稱CETO)是一種重要的頭孢類抗菌素半合成 中間體，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢它美等均是以其為中間體合成的。CEre的 傳統(tǒng)合成方法是以青霉素G亞砜為原料，在催化劑的作用下在，加入有機(jī)溶媒(如甲苯、乙 酸丁酯、二甲苯)進(jìn)行酯化、重排擴(kuò)環(huán)、水解、堿解，由此生成含有CEre鹽的水溶液。由于該 工藝中CEre鹽水溶液中含有大量難以去除的有機(jī)雜質(zhì)，故需對(duì)CEre進(jìn)行酸化結(jié)晶處理后 方可再進(jìn)入后續(xù)的合成工藝中。該方法存在的問題是，CEre結(jié)晶工藝步驟繁雜，需排放大 量的廢水，且由于結(jié)晶母液中含有大量的有機(jī)物如高聚物、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯、吡啶、 甲基吡啶、硅醚、硅醇、色素，故所制CEre純度低。長(zhǎng)期以來，研究人員的主要注意力都集中 在努力尋找高效擴(kuò)環(huán)催化劑，以提高青霉素亞砜向頭孢烷酸的轉(zhuǎn)化收率。如人們對(duì)陽離子 或陰離子交換樹脂類、固體酸類、磷酸酯類、有機(jī)胺/OH Br、磺酸類、異煙酸/OH Br、苦味酸 復(fù)合物、脒類化合物與酸形成的復(fù)合物等許多催化劑都進(jìn)行了嘗試，意在努力提高CEre的 收率。目前有關(guān)如何提高CEFG純度，簡(jiǎn)化CEre生產(chǎn)工藝，減低其工藝成本，避免環(huán)境污染 方面的研究尚鮮為報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種制備7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的新方法，該 方法工藝簡(jiǎn)單，環(huán)保性好，且可有效提高CEre的純度。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，它包括以下步驟a、青霉素G亞砜溶于有機(jī)溶液，加入酯化劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)；b、在上述酯化反應(yīng)液中加入催化劑，進(jìn)行重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、水解、堿溶解；c、將上述重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)液，靜置分相，分別獲得得7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷 酸鹽水相溶液和有機(jī)相溶液；d、取上述鹽水溶液，加入含有季銨鹽陽離子表面活性劑的有機(jī)溶媒，有機(jī)溶媒與 所述鹽水溶液的用量比以體積比計(jì)為1 0. 1 5 ；季銨鹽陽離子表面活性劑與有機(jī)溶媒 的用量比以按質(zhì)量體積比計(jì)為0. 02 0. 5% ；在25 80°C，攪拌均，靜置分相；e、所得水相經(jīng)脫氣處理后，直接進(jìn)入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢 烷酸；有機(jī)溶液返回到d工序循環(huán)使用。本發(fā)明方法中的a、b、c工序同一般青霉素G亞砜生產(chǎn)7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢 烷酸的常規(guī)方法相同，即均是首先對(duì)青霉素G亞砜進(jìn)行酯化、重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、水解、堿溶解， 靜置分相。本發(fā)明方法的創(chuàng)新之處在于在重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)后，對(duì)分相的水溶液進(jìn)行再萃取。但采用一般的萃取方法難以將CEre鹽水溶液中的高聚物、色素、硅醇、硅醚、吡啶、甲基吡啶 等雜質(zhì)經(jīng)萃取完全，故并不能提高CEre的純度，其CEre鹽水溶液也不可以直接進(jìn)入裂解工 序。為此，本發(fā)明人發(fā)明了在CEre鹽水溶液中加入季銨鹽陽離子表面活性劑，以此為相轉(zhuǎn) 移催化劑，使CEre鹽水溶液的有機(jī)雜質(zhì)充分轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，提高了 CEre的純度，從而使 CEFG鹽水相溶液可經(jīng)過脫氣處理后，直接進(jìn)行裂解，從而獲得7-氨基去乙酰氧基-3-甲基 頭孢烷酸。而該方法中所產(chǎn)生分離的有機(jī)溶液可返回到前工序，再次用作萃取溶媒。由此可見，本發(fā)明不但可大大提高CEre的純度，還有效避免了傳統(tǒng)工藝中對(duì)CEre 進(jìn)行結(jié)晶的過程，因而大大簡(jiǎn)化了制備CEre的工藝，降低了生產(chǎn)制造成本，同時(shí)避免了廢 水排放，減少了環(huán)境污染。采用本發(fā)明方法制備CEre，經(jīng)分光光度計(jì)、高效液相色譜分析儀及高效氣相色譜 分析儀測(cè)定，在425nm吸光值< 0. 2，純度(HPLC) > 99. 0%，溶殘(GC) < lOppm。其質(zhì)量 水平完全符合中間體原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明中的季銨鹽型陽離子表面活性劑，通式為[RnN] *X，式中n = 4，R為C10 C18。長(zhǎng)鏈烷基，！^！^‘禮可以是^ ；的烷基及芐基，X是氟、氯、溴，其中，優(yōu)選 R1+R2+R3+R4碳原子數(shù)為13 48。更為優(yōu)選的是庚基溴化銨、四庚基氯化銨、四辛基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化 銨中的任意一種。季銨鹽陽離子表面活性劑的用量?jī)?yōu)選0. 05 0. 5%。本發(fā)明方法中d工序中的有機(jī)溶媒可選用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、正己烷、環(huán)己 烷、甲苯、二甲苯、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基異丁基酮等或它們的混合物，其中優(yōu)選二 氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。本發(fā)明方法中d工序所述溫度優(yōu)選30 50°C。；脫氣工藝條件優(yōu)選真空狀態(tài)、20 60°C下進(jìn)行。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1 a、青霉素G亞砜溶于有機(jī)溶液，加入酯化劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)；向帶有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亞砜100g，甲苯1300ml，N， N-雙三甲基硅脲(酯化劑)120g，升溫至50 士 2°C，酯化反應(yīng)lhr ；b、在上述酯化反應(yīng)液中加入催化劑吡啶氫溴酸鹽23g、升溫回流2hr，降溫至 80°C，加入100ml水，攪拌lOmin，降溫至45 50°C，加入氨水溶液調(diào)PH = 7. 5 7. 6，得重 排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)溶液；c、將上述重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)液，靜置分相，分別獲得得7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷 酸銨水相溶液和有機(jī)相溶液；有機(jī)相溶液用于下一輪生產(chǎn)中的a步工序中，用于溶解青霉 素G亞砜。d、取上述水相溶液，分為A、B兩等份。A份采用傳統(tǒng)方法進(jìn)行重結(jié)晶；B份采用本發(fā)明方法中d工序所述方法進(jìn)行。具體方法為
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取A份溶液，在40 50°C，用20%硫酸調(diào)PH = 2. 3，降溫至30°C，過濾，適量水洗， 得晶體CETO，干燥得42. 5g。取樣測(cè)得:425nm吸光值0. 85，純度98. 2%，溶殘0. 25%。取B份溶液1000ml 加入含有0. 2 %四辛基溴化銨的甲苯溶液300ml，于40°C， 攪拌lOmin，靜置分相，水相在真空狀態(tài)、40°C條件下脫氣處理，得可直接進(jìn)行裂解工序的 7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸銨水溶液；有機(jī)相溶液用于下一輪生產(chǎn)的d步工序。取樣測(cè)得:425nm吸光值0. 15 ；純度(HPLC) 99. 5% ；溶殘(GC) :3ppm。實(shí)施例2 向帶有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亞砜100g，乙酸丁酯1300ml， N，N-雙三甲基硅脲(酯化劑)120g，升溫至50士2°C，酯化反應(yīng)lhr，加入吡啶氫溴酸鹽(催 化劑)23g，升溫回流2hr，降溫至80°C，加入100ml水，攪拌lOmin，降溫至45 50°C，加入 氫氧化鈉溶液調(diào)PH = 7. 5 7. 6，靜置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸鈉水溶液， 分為A、B、C三等份。A份溶液于40 50°C下，用20%硫酸調(diào)PH = 2. 3，降至30°C，過濾，適量水洗， 抽干，干燥得晶體CETO 28g。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 90純度(HPLC) :98. 4%溶殘0.27%B份溶液1000ml 加入含有0. 2%雙十八烷基二甲基氯化銨的乙酸乙酯溶液250ml 于40°C攪拌5min，靜置分相，機(jī)相，水相經(jīng)脫氣處理，得可直接進(jìn)入裂解工序的7-苯乙酰氨 基-3-甲基頭孢烷酸鈉水溶液；有機(jī)相溶液用于下一輪生產(chǎn)的d步工序中溶解青霉素G亞 砜。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 17純度(HPLC) :99. 3%溶殘(GC) :5ppmC份溶液1000ml 加入含有0. 5%四庚基氯化銨的二氯甲烷溶液200ml，于40°C攪 拌5min，靜置分去有機(jī)相，水相經(jīng)脫氣得可直接進(jìn)入裂解工序的7-苯乙酰氨基_3_甲基頭 孢烷酸鈉水溶液。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 15純度99. 4%溶殘3ppm實(shí)施例3 向帶有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亞砜100g，二甲苯1300ml，N， N-雙三甲基硅脲120g，升溫至50士2°C，酯化反應(yīng)lhr，加入二甲基吡啶氫溴酸鹽24g，升溫 回流2hr，降溫至80°C，加入100ml水，攪拌lOmin，降溫至45 50°C，加入氨水溶液調(diào)PH =7. 5 7. 6，靜置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸銨水溶液，分為四等份。A份溶液300ml 于40 50°C下，用20 %硫酸調(diào)PH = 2. 3，降至30°C，過濾，適量 水洗，抽干，干燥得晶體CEre 21 g。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 92
純度(HPLC) :98. 3%溶殘0.21%B份溶液300ml 加入含有0. 2%四庚基溴化銨的二甲苯溶液300ml于35°C攪拌 lOmin,靜置分去有機(jī)相，水相經(jīng)脫氣得可直接進(jìn)入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢 烷酸銨水溶液。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 12純度(HPLC) :99. 6%溶殘(GC) :3ppmC份溶液300ml 加入含有0. 15 %雙十八烷基二甲基氯化銨的二氯甲烷溶液 200ml，于35°C攪拌5min，靜置分去有機(jī)相，水相經(jīng)脫氣得可直接進(jìn)入7-苯乙酰氨基-3-甲 基頭孢烷酸銨水溶液。取樣測(cè)得425nm吸光值0. 15純度(HPLC) :99. 5%溶殘(GC) :4ppmD份溶液300ml 加入含有0.25%四辛基溴化銨的二甲苯、二氯甲烷(v v = 2 1)溶液150ml，于30°C攪拌5min，靜置分去有機(jī)相，水相經(jīng)脫氣得可直接進(jìn)入裂解工序 的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸銨水溶液.取樣測(cè)得425nm吸光值0. 13純度(HPLC) :99. 4%溶殘(GC) :4ppm
權(quán)利要求
一種7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、青霉素G亞砜溶于有機(jī)溶液，加入酯化劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)；b、在上述酯化反應(yīng)液中加入催化劑，進(jìn)行重排擴(kuò)環(huán)、水解反應(yīng)，用堿溶解；c、將上述重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)液，靜置分相，分別獲得得7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸鹽水溶液和有機(jī)溶液；d、取上述鹽水溶液，加入含有季銨鹽陽離子表面活性劑的有機(jī)溶媒，有機(jī)溶媒與所述鹽水溶液的用量比以體積比計(jì)為1∶0.1～5；季銨鹽陽離子表面活性劑與有機(jī)溶媒的用量比以按質(zhì)量體積比計(jì)為0.02～0.5％；在25～80℃，攪拌均，靜置分相；e、所得水相經(jīng)脫氣處理后，直接進(jìn)入裂解工序，得到7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸；有機(jī)溶液返回到d工序循環(huán)使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于所 述的季銨鹽陽離子表面活性劑為庚基溴化銨、四庚基氯化銨、四辛基溴化銨、雙十八烷基二 甲基氯化銨中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在 于所述d工序所述的有機(jī)溶媒為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一種，或其 混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在于所 述加入季銨鹽陽離子表面活性劑的量為0. 05 0. 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在 于所述d工序所述溫度為30 50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，其特征在 于所述e工序所述脫氣工藝條件是在真空狀態(tài)、20 60°C下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸的制備方法，它包括以下步驟a、青霉素G亞砜溶于有機(jī)溶液，加入酯化劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)；b、加入催化劑，進(jìn)行重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、水解、堿溶解；c、重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)液，靜置分相；d、鹽水溶液，加入含有季銨鹽陽離子表面活性劑的有機(jī)溶媒，拌均，靜置分相；e、所得水相經(jīng)脫氣處理后，直接進(jìn)入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基頭孢烷酸；有機(jī)溶液返回到d工序循環(huán)使用。發(fā)明大大提高CEFG的純度，有效避免了傳統(tǒng)工藝中對(duì)CEFG進(jìn)行結(jié)晶的過程，從而簡(jiǎn)化了制備CEFG的工藝，降低了生產(chǎn)制造成本，同時(shí)避免了廢水排放，減少了環(huán)境污染。
文檔編號(hào)C07D501/22GK101857600SQ20101016657
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者于輝, 劉云坡, 孫孟生, 張致一, 徐扣山, 楊夢(mèng)德, 梁雪智, 段志剛, 溫同禮, 王京, 王明波, 白永祥, 米振瑞, 鄭寶麗, 馬金玉, 高俊艷 申請(qǐng)人:華北制藥股份有限公司