專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗病毒化合物中間體1-?；?吡唑-3-羧酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的化學(xué)合成方法，特別是具有抗病毒化合物的中間體的制 備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為抗病毒藥物的核苷類(lèi)化合物一般都以嘌呤，鳥(niǎo)嘌呤，嘧啶以及其類(lèi)似物等為 堿基，他們作為抗病毒藥物常常在最初的使用階段有較好的抗病毒效果，但隨著用藥時(shí)間 的增加，會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥性，或停藥后出現(xiàn)病情的反彈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供可作為抗病毒藥物或農(nóng)藥合成、具有好的抗耐藥性的一種中 間體化合物一1-?；?吡唑-3-羧酸。本發(fā)明所述1-?；?吡唑-3-羧酸的分子結(jié)構(gòu)式為 式中，R為C1_C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；或者C1-C20的直 鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。本發(fā)明所述化合物可作為抗乙肝病毒藥物和抗病毒農(nóng)藥生產(chǎn)的中間體，例如，它 是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動(dòng)劑(Skinner, P. J ；BMCL ；17 (20) ；5620 ；2007)，另外 對(duì) DNA 片段具有特殊的結(jié)合能力(Laemmli, Ulrich ；US2002169296 ；07/11/2001)。由于 R 基團(tuán)的多種選擇，在組合化學(xué)中本發(fā)明化合物可用來(lái)引入多樣性；由于雜環(huán)的取代具有加 速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學(xué)中本發(fā)明化合物可用來(lái)進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。本發(fā) 明產(chǎn)品與其他核苷類(lèi)化合物一樣具有特異性的結(jié)合NDA和RNA的能力，并且具有更好的偽 飾性，能夠阻斷RNA聚合酶的活性，對(duì)于病毒的復(fù)制有很好的阻斷作用，同時(shí)具有好的抗耐 藥性，利于長(zhǎng)期使用。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。先將吡唑-3-羧酸叔丁酯與?；噭┖蛪A反應(yīng)，生成1-?；苌?，再將1-?；?衍生物在酸作用下脫去叔丁基，得到1-?；?吡唑-3-羧酸。具體操作步驟是1)將吡唑-3-羧酸叔丁酯溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、?；噭┖痛呋瘎㎞， N-二甲基吡唳，在0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件下，發(fā)生I-N-?；磻?yīng)生成1-?；苌?；
2)在0°C至溶劑沸點(diǎn)溫度的條件下，將1-酰化衍生物與酸發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，生成 1-?；?吡唑-3-羧酸；3)將步驟2)反應(yīng)液的pH調(diào)整至2-4，取有機(jī)相，依次經(jīng)水和鹽水洗滌，再經(jīng)干燥、過(guò)濾，得到1-?；鵢吡唑-3-羧酸。以上的1-酰化衍生物粗產(chǎn)品可以直接進(jìn)行后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)，也可將1-?；?生物粗品洗滌后，經(jīng)過(guò)干燥、過(guò)濾，得到1-酰化衍生物純品，再將1-?；苌锛兤放c酸發(fā) 生脫保護(hù)反應(yīng)。以上所述酰化試劑為酰氯RCOCl或氯甲酸酯RCOCl ；所述酰氯RCOCl中的R基團(tuán) 為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；所述氯甲酸酯RCOCl中的R基團(tuán)為 C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。含氮的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)或1，5_ 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)中的任一種。溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋 喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種；優(yōu)選二 氯甲烷。酸為1 12M鹽酸、0. 5 6M硫酸或體積百分?jǐn)?shù)為50 100%的三氟乙酸水溶液 中的任一種。1-?；?吡唑-3-羧酸的母體吡唑-3-羧酸可看作一種氨基酸，但由于其芳香性， 1-位N的堿性和親核性弱于普通的胺基。由于吡唑-3-羧酸的上述特殊性，以及分子中游 離羧基的存在，吡唑-3-羧酸直接?；療o(wú)法得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。例如，按照公知技 術(shù)保護(hù)氨基酸的方法，吡唑-3-羧酸在堿存在下用二叔丁基二碳酸酯處理，只能回收原料， 檢測(cè)不到1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸的生成。通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)一種1-酰化_吡唑-3-羧酸酯的正交脫保護(hù)方法。步驟1)中吡唑-3-羧酸叔丁酯與酰化試劑的投料摩爾比為1 1 1.5，吡 唑-3-羧酸叔丁酯與含氮的有機(jī)堿的投料摩爾比為1 1.2 2。步驟2)中1-?；苌锱c酸的投料摩爾比為1 1. 5 10。羧基由叔丁基保護(hù)的吡唑-3-羧酸酯?；傻?-酰化衍生物可在酸性條件 下高選擇性脫去叔丁基，也得到游離羧酸——I"?；鵢吡唑-3-羧酸，即本發(fā)明的制備方 法。該方法適用的R基團(tuán)范圍包括C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；以 及C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基，但不包括叔丁氧基等酸性敏感的 基團(tuán)。本發(fā)明從化合物出發(fā)，合成抗病毒有效的先導(dǎo)化合物，合成步驟短，操作條件溫和 便捷，同時(shí)可以通過(guò)本發(fā)明的化合物出發(fā)合成不同的該類(lèi)活性的化合物。另外，該化合物的 制備涉及到正交水解沖突的問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)可在氫解條件下高選擇性脫去芐基，得到游 離羧酸——1-酰基_吡唑-3-羧酸。


圖1為本發(fā)明的兩步合成步驟圖。
具體實(shí)施例方式一、如圖1所化合物I可通過(guò)兩步反應(yīng)制備步驟一將吡唑-3-羧酸叔丁酯(IV)溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、?；噭┖痛?化劑N，N- 二甲基吡啶，在0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件下，發(fā)生I-N-?；磻?yīng)生成1-酰化衍 生物(V)。其中吡唑-3-羧酸叔丁酯與?；噭┑耐读夏柋葹? 1 1.5，吡唑-3-羧 酸叔丁酯與含氮的有機(jī)堿的投料摩爾比為1 1.2 2。步驟二 可以將步驟一制得的1-?；苌?V)直接用于下一步脫保護(hù)在0°C 至溶劑沸點(diǎn)溫度的條件下，將1-酰化衍生物(V)與酸發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，生成ι-?；?吡 唑-3-羧酸(I)；再將反應(yīng)液的pH調(diào)整至2-4，取有機(jī)相，依次經(jīng)水和鹽水洗滌，再經(jīng)干燥、 過(guò)濾，得到1-?；?吡唑-3-羧酸(I)。其中，1-?；苌锱c酸的投料摩爾比為1 1.5 10。也可將制得的1-?；苌?V)洗滌后，經(jīng)過(guò)干燥、過(guò)濾，得到1-?；苌?V) 純品，再將1-酰化衍生物(V)純品與酸發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)。下面以實(shí)施例詳述本發(fā)明。1、制備1-芐氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯將0. 840克吡唑-3-羧酸叔丁酯和1. 90毫升三乙胺溶于10毫升二氯甲烷，冰水 冷卻下滴加0. 952克氯甲酸芐酯，再加入0. 061克催化劑N，N-二甲基吡啶，自然升0°C至 溶劑沸點(diǎn)的溫度，攪拌反應(yīng)3小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)，制得1-芐氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯粗
P
ΡΠ O純化在1-芐氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯粗品中加入5毫升水，以乙酸乙酯稀 釋?zhuān)来斡糜袡C(jī)相飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，使濾液濃 縮，剩余物用硅膠快速柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚=1/6淋洗，得產(chǎn)物1-芐氧羰基-吡 唑-3-羧酸叔丁酯1. 434克，95%產(chǎn)率，白色晶體。2、制備1-芐氧羰基_吡唑-3-羧酸將0. 299克1-芐氧羰基-吡唑_3_羧酸叔丁酯溶于3毫升二氯甲烷，冰水冷卻下 加入0. 4毫升三氟乙酸，在0°C至溶劑沸點(diǎn)溫度的條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，薄層層析顯示原 料消失，反應(yīng)結(jié)束。加入固體碳酸氫鈉調(diào)整反應(yīng)液的pH值為2-4，乙酸乙酯提取，取有機(jī)相經(jīng)水洗、鹽 水洗，再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，使濾液濃縮，剩余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物 1-芐氧羰基-吡唑-3-羧酸0. 169克，80%產(chǎn)率，白色晶體。以上酰化試劑可以為酰氯RCOCl或氯甲酸酯RCOCl。其中，酰氯RCOCl中的R基團(tuán) 為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；氯甲酸酯RCOCl中的R基團(tuán)為C1-C20 的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。含氮的有機(jī)堿可以選自三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、DBU(1，8_ 二氮雜環(huán)[5， 4,0] i^一烯-7)或DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬_5_烯)中的任一種。溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯(IV)的溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙 腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一 種。 酸可選自1 12M鹽酸、0. 5 6M硫酸或體積百分?jǐn)?shù)為50 100%的三氟乙酸水溶液中的任一種。以同樣的方法，可制備不同的1-?；?吡唑-3-羧酸(I)。二、應(yīng)用 化合物1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸可作為藥物和農(nóng)藥生產(chǎn)的中間體，例如， 它是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動(dòng)劑(Skinner, P. J ;BMCL ； 17 (20) ；5620 ；2007), 另外對(duì)DNA片段具有特殊的結(jié)合能力(Laemmli，Ulrich ；US2002169296 ；07/11/2001)，它 的衍生物具有抗丙肝病毒NS5B RNA聚合酶的作用，其ID50可以達(dá)到0. 3um,具有很好的 抗病毒活性(Deng, Yongqi ； Shipps, Gerald W. ；Wang, Tong ；Popovici-MulIer, Janeta ； Rosner,Kristin Ε. ； Siddiqui,M. Arshad ；Duca,Jose ；Cooper,Alan B. ；Cable,Michael. Discovery of 4H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-7-ones as potent inhibitors of hepatitis C virus polymerase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2009), 19(18), 5363-5367.), (Paruch, Kamil ；Guzi, Timothy J. ；Dwyer, Michael P. ；Shipps, Gerald W. Preparation of a novel class of pyrazolopyrimidines as inhibitors of protein and checkpoint kinases useful in treatment and prophylaxis of HCV infection and other diseases such as cancer. U. S. Pat. Appl. Publ. (2006),240PP., Cont.-in-part of U. S.Ser. No.452,400),(Shipps,Gerald W. ,Jr. ；Rosner,Kristin E.； Popovici-MulIer, Janeta ；Deng, Yongqi ；Wang, Tong ；Curran, Patrick J. Preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents against hepatitis C virus (HCV) infection. PCT Int.Appl. (2003)，249pp. CODEN :PIXXD2 WO 2003101993 Al 20031211)。在使用該化合物片段運(yùn)用在抗乙肝病毒的活性測(cè)試中，也發(fā)現(xiàn)有很好的生物活 性。由于R基團(tuán)的多種選擇，在組合化學(xué)中化合物I可用來(lái)引入多樣性；由于雜環(huán)的取 代具有加速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學(xué)中I可用來(lái)進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。
權(quán)利要求
一種抗病毒藥物化合物中間體1-?；?吡唑-3-羧酸，分子結(jié)構(gòu)式為式中，R為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；或者為C1-C20的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基。FSA00000155722000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述抗病毒藥物化合物中間體1-?；鵢吡唑-3-羧酸的制備方法，其 特征在于先將吡唑-3-羧酸叔丁酯與?；噭┖秃挠袡C(jī)堿反應(yīng)，生成1-酰化衍生物， 再將1-酰化衍生物在酸作用下脫去叔丁基，得到1-?；?吡唑-3-羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將吡唑-3-羧酸叔丁酯溶于溶劑，加入含氮的有機(jī)堿、?；噭┖痛呋瘎㎞，N-二甲 基吡啶，在0°C至溶劑沸點(diǎn)的溫度條件下，發(fā)生1-N-?；磻?yīng)生成1-酰化衍生物；2)在0°C至溶劑沸點(diǎn)溫度的條件下，將1-?；苌锱c酸發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，生成1-酰 基-吡唑-3-羧酸；3)將步驟2)反應(yīng)液的pH調(diào)整至2 4，取有機(jī)相，依次經(jīng)水和鹽水洗滌，再經(jīng)干燥、過(guò) 濾，得到1-?；鵢吡唑-3-羧酸；所述酰化試劑為酰氯RC0C1或氯甲酸酯RC0C1 ；所述酰氯RC0C1中的R基團(tuán)為C1-C20 的直鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基；所述氯甲酸酯RC0C1中的R基團(tuán)為C1-C20的直 鏈或支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴氧基；所述含氮的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0]十一 烯-7或1，5_ 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯中的任一種；所述溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋 喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種；所述酸為1 12M鹽酸、0. 5 6M硫酸或體積百分?jǐn)?shù)為50 100%的三氟乙酸水溶液 中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯的溶劑為二 氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于將1-?；苌锵礈旌螅?jīng)過(guò)干燥、過(guò) 濾，得到1-?；苌锛兤罚賹?-?；苌锛兤放c酸發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在所述步驟1)中吡唑-3-羧酸叔丁酯 與酰化試劑的投料摩爾比為1 1 1.5，吡唑-3-羧酸叔丁酯與含氮的有機(jī)堿的投料摩爾 比為1 1. 2 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在所述步驟2)中1-?；苌锱c酸 的投料摩爾比為1 1.5 10。
全文摘要
一種抗病毒化合物中間體1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。先將吡唑-3-羧酸叔丁酯與?；噭┖秃挠袡C(jī)堿反應(yīng)，生成1-?；苌?，再將1-酰化衍生物在酸作用下脫去叔丁基，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。本發(fā)明產(chǎn)品與其他核苷類(lèi)化合物一樣具有特異性的結(jié)合NDA和RNA的能力，并且具有更好的偽飾性，能夠阻斷RNA聚合酶的活性，對(duì)于病毒的復(fù)制有很好的阻斷作用，同時(shí)具有好的抗耐藥性，利于長(zhǎng)期使用。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101857570SQ20101019728
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者孫智華, 居小平, 王廣錄, 王濤, 王竝, 范爾康 申請(qǐng)人:揚(yáng)州康伊爾醫(yī)藥科技有限公司