專利名稱：索拉非尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種索拉非尼的制備方法。
背景技術(shù)：
索拉非尼(Sorafenib) (I)化學(xué)名為4_{4_[ ({[4_氯_3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德國拜耳(Bayer)公司研發(fā)，2005 年獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。商品名為蕾莎瓦(Nexavar)。本產(chǎn)品為口服多激酶抑制劑(multi-linaseinhibitor)，臨床用于治療肝癌和腎癌。
權(quán)利要求
1. 一種索拉非尼的制備方法，所述索拉非尼化學(xué)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述化合物II的制備中，所使用的無機(jī)堿為叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；所使用的有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；所使用的溫度范圍為25-150°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II可利用有機(jī)酸或無機(jī)酸在適合有機(jī)溶劑下制備得所述化合物II酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述化合物II酸鹽的制備中，所使用的有機(jī)酸為甲酸、醋酸、苯甲酸或馬來酸；所使用的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、含有1至4個碳的醇、乙腈、甲苯或二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯的制備中，所使用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；所使用的無機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀；所使用的反應(yīng)溫度為o-ioo°c，反應(yīng)時間為1-10小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機(jī)堿為三乙 胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；該反應(yīng)溫度范圍為0-200°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述化合物II酸鹽與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；該反應(yīng)溫度范圍為0-100°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述化合物II酸鹽與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯在有機(jī)堿及有機(jī)溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃； 該反應(yīng)溫度范圍為0-100°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于透過對甲基苯磺酸的添加，以進(jìn)一步制得屬于鹽類的索拉非尼。
全文摘要
本發(fā)明公開一種索拉非尼的制備方法，其利用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺或其酸鹽與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯或4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯在堿及有機(jī)溶劑下可制得索拉非尼堿，更進(jìn)一步制得索拉非尼。本發(fā)明具有操作方便性，且中間體容易純化與回收的特性，另外具有高產(chǎn)率、低成本及高品質(zhì)的優(yōu)勢，致使本發(fā)明具有商業(yè)化的價值。
文檔編號C07D213/81GK102311384SQ201010212039
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者劉清維, 施凱翔, 謝幼容 申請人:翔真生物科技股份有限公司