国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      喹啉類化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應用

      文檔序號:8424710閱讀:712來源:國知局
      喹啉類化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應用
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明涉及喹啉類化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應用。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 糖尿病是一類嚴重威脅人類健康的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道,全世界約有1. 8 億糖尿病患者,其中90%為2型糖尿病,預計到2030年這一數(shù)字還將翻倍。目前2型糖尿 病的治療以小分子口服藥為主,磺酰脲類、格列奈類、雙胍類和噻唑烷二酮類是2型糖尿病 的常用治療藥物,但長期使用這些降糖藥物會導致患者發(fā)生低血糖、體重增加 、β -細胞功 能損傷等不良反應。DPP-4抑制劑的發(fā)現(xiàn),可有效的避免傳統(tǒng)口服降糖藥物的不足,DPP-4 被普遍認為是最有希望的治療2型糖尿病的新靶點。
      [0003] DPP-4也稱⑶26,1966年首次在大鼠肝臟中分離得到,2003年其蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu) 確定,DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶,它的天然底物是胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)。GLP-I具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑 制高血糖素的分泌、促進胰島β細胞再生和修復和延緩餐后胃排空等功能,GIP同樣具有 促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內(nèi)的GLP-I和GIP使之失活。DPP-4抑制劑通過 競爭性結(jié)合DPP-4活化部位,降低酶的催化活性,從而增加體內(nèi)GLP-I和GIP的量達到促進 胰島素分泌的作用。DPP-4抑制劑可穩(wěn)定控制血糖,改善β細胞功能,而且不會引起患者體 重的增加,并可避免低血糖風險,在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢,是一類很有前景的藥 物。
      [0004] 自2003年DPP-4的晶體結(jié)構(gòu)報道之后,近年來許多新結(jié)構(gòu)類型、強效、選擇性高的 DPP-4抑制劑相繼上市,如默克公司研發(fā)的磷酸西格列?。╯itagliptin phosphate, 2006 年10月,分子式1),諾華公司研究開發(fā)的維格列汀(vildagliptin,2007年9月,分子式 2)及百時美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發(fā)的沙格列?。╯axagliptin,2009年8月, 分子式3),武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4月,分子式4),勃 林格殷格翰公司的利格列汀(Linagliptin,2011年5月,分子式5),Mitsubishi Tanabe Pharma 公司的特力利?。═eneligliptin,2012 年 6 月,分子式 6),LG Life Sciences 公 司的吉格列?。℅emigliptin, 2012年6月,分子式7)及Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的 Anagliptin (2012 年 9 月,分子式 8)。
      [0005]
      【主權(quán)項】
      1. 一種如式1所示的喹啉類化合物或其鹽,
      其中,R1為甲基或甲氧基;R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2, 4-三唑基、苯巰基、4-氟 苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基。
      2. 化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VIII、化合物XIII或 化合物IX,其結(jié)構(gòu)式如下所示:
      化合物II中,R1為甲基或甲氧基,R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2, 4-三唑基、苯巰 基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基; 化合物III中,R1為甲基或甲氧基,R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2, 4-三唑基、苯 巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基; 化合物IV中,R1為甲基或甲氧基,R2為乙氧基、叔丁氨基、1,2, 4-三唑基、苯巰基、4-氟 苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基,R3為乙基;或者,R1為甲基或甲氧基,R 2為甲 氧基,R3為甲基; 化合物V中,R1為甲基或甲氧基;X為Cl或Br ; 化合物VI中,R1為甲基或甲氧基; 化合物VIII中,Y為Cl或Br ; 化合物XIII中,R1為甲基或甲氧基,R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2, 4-三唑基、苯 巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基; 化合物IX中,R1為甲基或甲氧基。
      3. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類化合物或其鹽,其特征在于:所述的喹啉 類化合物的鹽是指如式I所示的喹啉類化合物與酸反應形成的鹽;所述的酸為無機酸或有 機酸。
      4. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類化合物或其鹽,其特征在于:所述的無機 酸為鹽酸、氫溴酸或磷酸;所述的有機酸為乙酸、三氟乙酸、富馬酸或酒石酸。
      5. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類化合物的制備方法,其特征在于包括以下 步驟:將化合物II進行氨解反應,得到化合物I即可;
      其中,化合物I的定義均如權(quán)利要求1所述;化合物II的定義如權(quán)利要求2所述。
      6. 如權(quán)利要求5所述的如式1所示的喹啉類化合物的制備方法,其特征在于包括以下 步驟:在有機溶劑中,堿存在的條件下,將化合物II進行氨解反應,得到化合物I即可。
      7. 如權(quán)利要求6所述的如式1所示的喹啉類化合物的制備方法,其特征在于:所述的 有機溶劑為醚類溶劑和/或芳烴類溶劑;所述的堿為水合肼、氫氧化鉀和2-氨基乙醇中的 一種或多種;所述的堿與所述的如式I所示的喹啉類化合物的摩爾比為1:1~50 :1。
      8. 如權(quán)利要求5所述的如式1所示的喹啉類化合物的制備方法,其特征在于:在如式I 所示的喹啉類化合物的制備方法中,所述的化合物Π 采用下述任一方法制備: 方法一:將化合物III與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生Mitsunobu反應,得到化合物II ;
      其中,R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述;再按照權(quán)利要求5所述的如式I所示的喹 啉類化合物的制備方法,制得如式I所示的喹啉類化合物即可。
      9. 化合物II的制備方法,其特征在于采用下述任一方法: 方法一:將化合物III與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生Mitsunobu反應,得到化合物II ;
      其中,R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述;各反應條件如權(quán)利要求8所述。
      10. 化合物XIII的制備方法,其特征在于:在有機溶劑中,將化合物III與鹵化試劑進 行鹵化反應得到化合物XIII ;
      其中,R1和R2的定義均如權(quán)利要求1所述。
      11. 化合物III的制備方法,其特征在于包括以下步驟:將化合物IV與還原劑進行還 原反應,得到化合物III ;
      其中,化合物III和化合物IV的定義如權(quán)利要求2所述。
      12. 化合物IV的制備方法,其特征在于包括以下步驟:將化合物V與親核試劑進行親 核取代反應,得到化合物IV;
      其中,化合物IV和化合物V的定義如權(quán)利要求2所述。
      13. 化合物V的制備方法,其特征在于包括以下步驟:將化合物VI與鹵代試劑,進行鹵 代反應,得到化合物V ;
      其中,化合物V和化合物VI的定義如權(quán)利要求2所述。
      14. 化合物VI的制備方法,其特征在于包括以下步驟:將化合物IX進行分子內(nèi)親核取 代反應,得到化合物VI ;
      其中,化合物VI和化合物IX的定義如權(quán)利要求2所述。
      15. 化合物IX的制備方法,其特征在于為下述任一方法: 方法1 :將化合物VIII與苯胺衍生物進行親核取代反應,得到化合物IX ;
      方法2 :將化合物XI與丙二酸二乙酯鹽進行親核取代反應,得到化合物IX ;
      其中,化合物VIII和化合物IX的定義如權(quán)利要求2所述,R1的定義如權(quán)利要求1所 述;Y為Cl或Br。
      16. 化合物VIII的制備方法,其特征在于包括以下步驟:在有機堿存在的條件下,將化 合物VII與鹵代試劑進行鹵代反應,得到化合物VIII ;
      其中,化合物VIII的定義如權(quán)利要求2所述,Y的定義如權(quán)利要求15所述。
      17. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類化合物和/或其鹽在制備用于治療和/ 或預防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖或胰島素抗性的藥物中的應用。
      18. -種藥物組合物,其特征在于:包括如權(quán)利要求1所述的如式1所示的喹啉類化合 物和/或其鹽,以及一種或多種藥學上可接受的載體。
      19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿 病、高血糖或胰島素抗性的藥物中的應用。
      【專利摘要】本發(fā)明公開了喹啉類化合物、其鹽、其中間體、制備方法及應用。本發(fā)明提供了一種如式1所示的喹啉類化合物或其鹽,其中,R1為甲基或甲氧基;R2為甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巰基、4-氟苯巰基、3-甲氧基苯巰基、苯氧基或異丙氨基;所述的喹啉類化合物的鹽是指如式I所示的喹啉類化合物與酸反應形成的鹽;所述的酸為無機酸或有機酸。本發(fā)明的喹啉類化合物具有良好的DPP-4抑制活性,制備方法簡單,收率較高,適合于工業(yè)化生產(chǎn),具有良好的市場開發(fā)前景。
      【IPC分類】C07D401-14, A61K31-4709, C07C229-34, A61P3-10, C07D215-54, A61K31-47, C07C67-343, C07D401-06, C07D215-22, A61K31-4704, A61K31-4706, C07D215-56, C07C227-18, C07D215-42, C07D215-233, C07D215-36, C07C69-65, C07D401-04
      【公開號】CN104744435
      【申請?zhí)枴緾N201310728229
      【發(fā)明人】孟祥國, 蔡正艷, 周偉澄, 郝群
      【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
      【公開日】2015年7月1日
      【申請日】2013年12月25日
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
      1