一類黃烷化合物，其制備方法及降糖活性的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，一類黃烷化合物，其制備方法及其在抗糖尿病方面的 藥物和保健品用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種常見的內分泌代謝紊亂行疾病，糖尿病及其并發(fā)癥是威脅人類健康 的主要疾病，死亡率僅次于腫瘤和心血管疾病。目前，糖尿病血管病變的發(fā)生機制尚未完全 確定，主要的理論有非酶糖化學說、氧化應激學說和新號傳導學說。目前已上市的降糖藥 主要分為以下幾種類型：a _葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷酮類、雙胍類、磺酰脲類、瑞格列奈 類、二肽基肽酶_4抑制劑，它們均顯示不同的毒副作用，比較典型的為噻唑烷酮類的吡格 列酮，目前FDA已禁用。因此，尋找高效低毒的降糖藥具有重要的意義。
[0003] a-葡萄糖苷酶位于小腸內皮刷狀緣內，其主要作用是促進腸道對淀粉糊精、多 糖、蔗糖及麥芽糖的分解和吸收，并將其它低聚糖分解為右旋葡萄糖、半乳糖和右旋果糖 等。ct -葡萄糖苷酶抑制劑通過可逆性抑制刷狀緣a -葡萄糖苷酶（包括淀粉酶、麥芽糖酶、 蔗糖酶、異麥芽糖酶等）延遲多糖、雙糖轉化成可吸收的單糖，減輕餐后血糖的升高。另外， 正常情況下低位小腸已無食物成分，服用a _葡萄糖苷酶抑制類藥后，腸內碳水化合物、月旨 肪、蛋白質等食糜可進入回腸遠端，該部位是小腸胰升糖素樣肽-I(GLP-I)貯量最豐富的 位置，可以刺激GLP-I分泌增加，刺激胰島素的釋放，從而降低餐后血糖濃度，ct-葡萄糖苷 酶抑制劑是比較成熟的治療糖尿病藥物，已廣泛應用于臨床。
[0004] 黃烷及其聚合物是廣泛存在于傳統(tǒng)藥用植物中的一類化學成分，藥理活性研究結 果表明，黃烷類化合物具有降糖、神經保護、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎等方面的活性，而黃 烷聚合物近年來雖有活性方面的報道，但其研究尚未成熟，且其結構復雜，單體化合物不易 提純。文獻報道，黃烷聚合物可以通過硫解的方法進行降解，得到4位被硫代的黃烷衍生 物，但由于產物比較復雜，不易分離純化，因此目前已報道的黃烷衍生物中4位被雜原子取 代的衍生物較少。
[0005] 本課題在前期研究的基礎上，發(fā)現(xiàn)紅景天中黃烷聚合物的聚合單元比較單一，且 其黃烷3位均被沒食子?；蚪夂螽a物比較單一，易分離純化，目前尚未有此類黃烷衍生 物在藥理活性方面的報道，因此對此類聚合物進行了進一步的衍生化合成，得到一系列已 黃烷為母核的硫代衍生化物，并對其抗糖尿病活性進行了評價，藥理結果顯示此類衍生物 具有較好的a -葡萄糖苷酶抑制活性，在對小鼠口服蔗糖耐量的影響方面，與阿卡波糖的 作用類似，黃烷衍生物JP-3、JP-7、JP-12、JP-16、JP-22、JP-47可明顯減少正常小鼠蔗糖負 荷后的血糖升高，使血糖-時間曲線下面積AUC值明顯降低。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類黃烷化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供一類黃烷化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種藥物組合物，其包括至少一個上述黃烷化合物及 藥用載體和/或賦形劑。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于提供一類黃烷化合物在制備用于預防和/或治療肥胖癥 的藥物和保健品中的應用。
[0010] 本發(fā)明的又一目的在于提供一類黃烷化合物在制備用于預防和/或治療糖尿病 和糖耐量異常的藥物和保健品中的應用。
[0011] 為解決本發(fā)明的技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0012] 本發(fā)明所述的一類黃烷化合物如通式I所示：
[0013]
[0014] 其中，通式I中R1選自-H、-OH;
[0015] 其中，通式I中R選自取代的芐基，取代或非取代的芳雜環(huán)乙基，取代或非取代的 芳雜環(huán)甲基，取代或非取代的苯，取代或非取代的脂肪基，取代或非取代的羧酸酯；
[0016] 上述的"取代的芐基"指的是取代基個數(shù)為1~5的芐基，其取代基選自氫、Cp5 的烷基、C1^5 的烯基、C1^5 的烷氧基、_NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、_CN、-NO2;
[0017]上述的"取代或非取代的芳雜環(huán)乙基"指的是雜原子個數(shù)為1~3的五元或六元 芳雜環(huán)乙基，其芳雜環(huán)的雜原子選自N、0、S，取代基選自氫、Cp5的烷基、Cp5的烯基、Cp 5的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-NO2 ;
[0018] 上述的"取代或非取代的芳雜環(huán)甲基"指的是雜原子個數(shù)為1~3的五元或六元 芳雜環(huán)甲基，其芳雜環(huán)的雜原子選自N、0、S，取代基選自氫、Cp5的烷基、Cp5的烯基、Cp 5的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-NO2 ;
[0019] 上述的"取代的苯"指的是取代基個數(shù)為1~5的苯基，其取代基選自氫、Cp5的 烷基、C1^5 的烯基、C1^5 的烷氧基、_NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、_CN、-NO2;
[0020]上述的"取代或非取代的脂肪基"中脂肪基選自C1~5的直鏈或支鏈烷基、Cp5 的直鏈或支鏈烯基、c5~6的環(huán)烷基，其取代基選自氫、C1 的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、 氣、氣、漠、_CN、-NO2;
[0021] 上述的"取代或非取代的羧酸酯"指的是羧酸鏈和酯基鏈均為Cp5的直鏈或支鏈 烷基、Cp5的直鏈或支鏈烯基，其中羧酸鏈和酯基鏈可以相同，也可以不同，其取代基選自 氧、C1^5 的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-NO2;
[0022] 其中，上述的"Ra"指的是Cp5的直鏈或支鏈烷基、Cp5的直鏈或支鏈烯基。
[0023] 以下提供本發(fā)明化合物各種基團的定義，除另行定義外，它們在說明書和權利要 求書中統(tǒng)一使用。
[0024] "取代基個數(shù)為1~5"指的是取代基個數(shù)為1、2、3、4、5個。
[0025] "Cp5的直鏈或支鏈烷基"指的是含有1、2、3、4、5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu) 選甲基、乙基、丁基、異丙基。
[0026] "Cp5的直鏈或支鏈烯基"指的是含有1、2、3、4、5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu) 選稀丙基。
[0027] "Cp5的烷氧基"指的是含有1、2、3、4、5個碳原子的直鏈或支鏈烷烴通過與氧原 子相連，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基。
[0028] "C5~6的環(huán)烷基"指的是含有5、6個碳原子的環(huán)狀烷基，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的化合物包括，但不限定于通式Ia所示的化合物：
[0030] 其中，R1 選自H、0H;
[0031] 其中，R2、R3、R4、R5、R6獨立的選自氫、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基，并且r2、r3、r4、R5、R6不同時為氫。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的R包括，但不限定于取代或非取代的吡嗪乙基、取 代或非取代的嘧啶乙基、取代或非取代的哌嗪乙基、取代或非取代的吡啶乙基、取代或非取 代的呋喃乙基、取代或非取代的吡咯乙基、取代或非取代的噻吩乙基、取代或非取代的噻唑 乙基；
[0033] 其中，取代基選自氫、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的化合物包括，但不限定于通式Ib所示的化合物：
[0035]
[0036] 其中，R1 選自H、0H;
[0037] 其中，R7、Rs、R9獨立的選自氫、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的R包括，但不限定于取代或非取代的吡嗪甲基、取 代或非取代的嘧啶甲基、取代或非取代的哌嗪甲基、取代或非取代的吡啶甲基、取代或非取 代的呋喃甲基、取代或非取代的吡咯甲基、取代或非取代的噻吩甲基、取代或非取代的噻唑 甲基；
[0039] 其中，取代基選自氫、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的化合物包括，但不限定于通式Ic所示的化合物：
[0041]
[0042] 其中，R1 選自H、0H;
[0043] 其中，R1Q、Rn、R12獨立的選自氫、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的化合物包括，但不限定于通式Id所示的化合物：
[0045]
[0046] 其中，R1 選自H、0H;
[0047] 其中，R13、R14、R15、R16、R17獨立的選自氧、甲基、氣、氣、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、硝基，并且r13、 R14、R15、R16、R17 不同時為氫。
[0048] 本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的R包括，但不限定于甲基、乙基、丁基、異丙基、丙烯基、 異丙烯基、丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3-甲基丁基-2-基。
[0049] 本發(fā)明優(yōu)選的通式I所示的R包括，但不限定于如下羧酸酯類取代基：
[0050] 羧酸酯類取代基
[0051]
I;
[0052] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括，但不限定于以下結構：
[0053] R1 =H的化合物結構與名稱
[0054]





[0062] 本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明黃烷化合物的方法。
[0063] 該類衍生物是通過對天然產物中的黃烷聚合物進行衍生化反應后分離純化得到 的。具體通過以下幾個步驟實現(xiàn)：
[0064] 1)該部位的提取參照之前中國專利，專利申請?zhí)枮?01010587820. 7的紅景天有 效部位的提取方法，將含有黃烷聚合物的中藥材粉碎，用6-12倍量的有機溶劑提取2-5次； 將提取液過濾后進行減壓濃縮，除去溶劑，即得藥材總提取物；
[0065] 2)將藥材總提取物進行大孔吸附樹脂柱分離，洗脫液減壓濃縮，經冷凍干燥后即 得黃烷聚合物部位；
[0066] 3)將黃烷聚合物部位通過加入不同的硫代試劑（R-SH)進行硫解反應。
[0067] 步驟1)中優(yōu)選的有機溶劑選自甲醇、乙醇或丙酮。甲醇、乙醇或丙酮的優(yōu)選濃度 為30-95% (和水的混合物的質量比）；
[0068] 步驟1)中為加快提交效率，提取方式優(yōu)選采用50-80°C ;
[0069] 步驟1)中優(yōu)選的含有黃烷聚合物的中藥材選自原料藥材選自大花紅景天、狹葉 紅景天、高山紅景天、玫瑰紅景天、德欽紅景天、喜馬紅景天、帕里紅景天、菱葉紅景天、四裂 紅景天、云南紅景天、大株紅景天、長鞭紅景天、唐古特紅景天、圣地紅景天、小叢紅景天、庫 頁紅景天兒茶、虎杖、大黃、密花豆、桂皮、鉤藤、金雞納皮。
[0070] 步驟2)中大孔吸附樹脂柱所選流動相優(yōu)選為純水-95%乙醇梯度系統(tǒng)；每個梯度 的洗脫體積為2-4個柱體積；
[0071] 步驟2)中優(yōu)選的大孔樹脂選自弱極性或中性大孔樹脂；
[0072] 步驟 2)中更優(yōu)選的大孔樹脂選自DiaionHP-10、20、30、40、50、DM301、NKA-9、 AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18、D312。
[0073] 步驟3)中的反應通式如路線1所示：
[0074]
[0075] 其中，R、R1的定義與通式I中的KR1相同；
[0076] 步驟3)中還包括分離純化步驟：取一定量的黃烷聚合物溶于質量比1:30的無水 甲醇中，然后加入質量比1:0. 5的硫代試劑，質量比1:0. 5的48%的HBr水溶液，加熱攪拌 于60°C條件下反應4h后，HPLC監(jiān)測反應完畢。向反應液中加入與反應液質量比5:1的蒸 餾水，乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，有機層經無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干燥得到粗品。 粗品經200-300目的硅膠柱粗分后，進行LH-20柱色譜分離，用質量分數(shù)MeOH:H2O= 30%~ 70%的甲醇水溶液為流動相，高壓制備液相得到相應的4-位被硫代的黃烷衍生物，其中質 量比1:30指的是黃烷聚合物和無水甲醇的質量比，質量比1:0. 5指的是黃烷聚合物和硫代 試劑的質量比，質量比1:0. 5指的是黃烷聚合物和48%氫溴酸水溶液的質量比；
[0077] 步驟3)中所述R的定義與通式I的R相同。
[0078] 本發(fā)明第三方面涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物 可根據(jù)本領域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體 或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥 物組合物中的含量通常為〇. 1-95重量％。
[0079] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0080] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑（包 括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括〇/w型、w/o型和復乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、 粉針劑和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑（包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。
[0081] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0082] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0083] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0084] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0085] 為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、PH調劑劑、滲透壓調節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-(6-環(huán)糊精等；PH調劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氫氧化鈉等；滲透壓調節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0086] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0087] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0088] 本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的性質和嚴重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化 合物的每天的合適劑量范圍為〇. 001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 1-lOOmg/Kg體重，更優(yōu)選為 l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單 位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。
[0089] 本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對癥藥物合并使用。 當本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應根據(jù)實際情況調整它的劑量。
[0090] 本發(fā)明第四方面涉及上述黃烷化合物制備用于預防和/或治療肥胖癥、糖尿病和 糖耐量異常的藥物和保健品中的應用。
[0091] 實驗證明本發(fā)明所述的化合物在評價降糖藥物療效的動物模型如大鼠口服蔗糖 耐量的影響方面顯示出較好的降糖活性，該模型適用于肥胖癥、糖尿病和糖耐量異常。
[0092] 本發(fā)明化合物和藥物組合物的適應癥，主要包括一切與高血糖有關的疾病，如：肥 胖癥、糖尿病和糖耐量異常。
[0093] 有益技術效果：
[0094] 1.本發(fā)明的化合物結構新穎，均未見文獻報道，具有進一步開發(fā)成降糖方面新藥 的潛力。
[0095] 2.本發(fā)明的化合物具有較好的降糖活性，在對a-葡萄糖苷酶的抑制活性方面， 此類化合物均具有較好的藥理活性，此類化合物的IC5。均在10 i! M以下，而陽性對照藥的 IC5。為500 y M，在對小鼠口服蔗糖耐量的影響方面，與阿卡波糖的作用類似，黃烷衍生物 JP-3、JP-7、JP-12、JP-16、JP-22、JP-47可明顯減少正常小鼠蔗糖負荷后的血糖升高，使血 糖-時間曲線下面積AUC值明顯降低。目前，未見此類化合物在a-葡萄糖苷酶的抑制活 性方面的報道。
[0096] 3.此類化合物合成路線成熟，簡單易得。
【附圖說明】：
[0097] 圖1，本發(fā)明化合物對小鼠蔗糖負荷后的血糖水平的影響；
[0098] 圖2,本發(fā)明化合物對小鼠蔗糖負荷后血糖-時間曲線下面積AUC ;
[0099] 圖3,本發(fā)明化合物對小鼠蔗糖負荷后的血糖水平的影響；
[0100] 圖4,本發(fā)明化合物對小鼠蔗糖負荷后血糖-時間曲線下面積AUC
【具體實施方式】
[0101] 下面的實施例及藥理活性實驗用于進一步說明本發(fā)明，但這并不意味著對本發(fā)明 的任何限制。
[0102] 1.黃烷衍生物的制備方法
[0103] 制備例1黃烷聚合物部位的提取
[0104] 該部位的提取參照之前中國專利，申請?zhí)枮?01010587820. 7的紅景天有效部位 的提取方法，采集大花紅景天及狹葉紅景天各20kg，80%乙醇提取3次后濃縮，得到浸膏， 然后向浸膏中加入質量比10倍量的蒸餾水于KTC左右靜置96h，上清液濃縮后經依次經 水、5 %乙醇、50 %乙醇、95 %乙醇四個梯度進行大孔樹脂分離，取50 %水-乙醇部位，濃縮 冷凍干燥，得到兩種富含不同類型黃烷聚合物的部位。
[0105] 制備例2黃烷衍生物的制備
[0106] 取一定量大花或狹葉紅景天黃烷聚合物部位，按照1:30的質量比，溶解在無水 甲醇中，并按質量比1:0. 5的比例加入相應的硫代試劑，以及質量比1:0. 5的比例加入 48 %的HBr水溶液,在60°C條件下反應4h,反應液加入與反應液質量比5:1的蒸饋水混懸 后，以乙酸乙酯進行萃取3次，合并有機層，有機層干燥后減壓濃縮依次進行200-300目 的硅膠柱分離、LH-20柱色譜分離，以質量分數(shù)30~70%的甲醇水溶液，高效制備液相制 備得到4-位被硫代的黃烷衍生物，目前共得到51個新化合物，化合物結構式如下（表1 和表2):
[0107] 表1大花紅景天黃烷化合物的結構與名稱 [0108]





[0116] 實施例14-(S) _(2, 4-二氯芐硫基）_表兒茶素沒食子酸酯（JP-I)的制備
[0117] 制備方法同制備例2,所用黃烷聚合物原料為大花紅景天50 %部位，所用硫代試 劑的2, 4-二氯芐硫醇，高效制備液相70% (Me0H/H20體積比）得到化合物JP-I，淡紅色粉 末，收率32. 1%。化合物核磁數(shù)據(jù)如下：
[0118] [a]；； -87.9° (c0.1 MeOH) ；HR-ESI-MS (m/z633. 0386[M+H]+, calcd, 633. 0383)； 1H NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 :7. 65(1 H, s, 3 " ' -H) , 7. 62 (1H, dd, J = 8. 0,1-5, 5/7 ' -H), 7. 41(1H, d, J = 8. 0, 6/7 ' -H), 6. 87 (1H, d, J = I. 5, 2' -H), 6. 82 (2H, s ,2" ,6" -H)，6.72(lH，dd，J = 8.0，1.5,6' -H)，6.68(lH,d，J = 8.0,5' -H)，5.91(lH,d，J =2. 0, 8-H)，5. 83 (1H，d，J = 2. 0, 6-H)，5. 44 (1H，s，3-H)，5. 27 (1H，s，2-H)，4. 12 (1H，s，4-H ),4. 10 (2H, s, S-C-H) ；13C NMR (125MHz, DMS〇-d6) 8 ： 165. 2 (〇-C-〇), 158. I (C-5), 157. 2 (C-7) ，155.4(C-9)，145.4(C-3" ,5" ),144.9(C-3，，4，），138.9(C-4" )，135.4(C-2" ' )，134.1(C -4" ' ),132.4(C-6" ')，132.2(01'），128.9(C-3" ' ),127.3(C-1" '，5" ' ),118.4( C-1")，117.5(C-6，），115.2(C-5，），114.2(C-2，），108.6(C-2"，6")，96.6(C-10)，95.9(C- 6)，94. 0 (C-8)，72. 8 (C-2)，71. 3 (C-3)，40. 0 (C-4)，33. I (S-C) ?
[0119] 實施例24-(S)-(4-氯芐硫基）_表兒茶素沒食子酸酯（JP-2)的制備
[0120] 制備方法同制備例2,所用黃烷聚合物原料為大花紅景天50%部位，所用硫代試 劑為4-氯芐硫醇，高效制備液相65% (Me0H/H20體積比）得到化合物JP-2,白色粉末，收 率29. 8%?；衔锖舜艛?shù)據(jù)如下：
[0121] [a]^；MJf(c0.1 MeOH)；HR-ESI-MS (m/z599. 0782[M+H]+, calcd, 599. 0773)； 1H NMR (500MHz, DMS0-d6) S : 7. 48 (2H, m, 3"，，5 "，_H)，7. 39 (2H, m, 2"，，6 "，_H) ，6.86(lH，s，2，-H)，6.79(2H，s，2"，6" -H)，6.68(2H，m，5，，6，-H)，5.92(lH，d，J = 2. 0, 8-H)