專利名稱：一種制備2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及-
-種制備抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸
(Minodronate)中間體2-[咪唑并(l，2_a)批啶_3_基]乙酸的方法。
背景技術(shù)：
米諾膦酸(Minodronate)是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的新型雜環(huán)雙膦酸類化合物， 用于治療由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高鈣血癥。于2009年1月21日在日本首次獲準(zhǔn) 上市，商品名分別為Recalbon (小野藥品)和Bonoteo (Astellas制藥)。2_[咪唑并 (1,2-a)吡啶-3-基]乙酸是合成米諾膦酸的重要中間體。米諾膦酸的合成方法在歐洲專利EP0354806中已有報(bào)道，但該專利并沒(méi)有關(guān)于 2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]乙酸的合成方法的報(bào)道。在非專利文獻(xiàn)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè) 雜志，35(4)，2004，P193 194 和 J Med. Chem.，1969，12(1)P122 126 中報(bào)道了以咪唑并 (1,2-a)吡啶為原料，經(jīng)5步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]乙酸的方 法，具體化學(xué)反應(yīng)如下，該方法不但反應(yīng)步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，而且還使用了劇毒的氰化鈉及 溴乙烷，對(duì)環(huán)境及操作人員造成極大的危害。
權(quán)利要求
一種制備式(I)所示的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸的方法，該方法包括如下步驟(1)使式(III)所示的4 氯代乙酰乙酸酯和2 氨基吡啶在縛酸劑存在下、在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(II)所示的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸酯；以及(2)將步驟(1)制得的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸酯在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解，得到所述2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸其中，R為烷烴，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。FSA00000334200600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述縛酸劑選自三乙胺、碳酸氫鈉和碳酸 鈉中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自脂肪族醇、二氧六 環(huán)、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述脂肪族醇選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙 醇、丁醇和異丁醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟⑴中，所述4-氯代 乙酰乙酸酯與所述2-氨基吡啶的摩爾比為0.5 1 2 1，優(yōu)選為0.8 1 1.2 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述縛酸劑 與所述4-氯代乙酰乙酸酯的摩爾比為1 1 10 1，優(yōu)選為1.1 1 3 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應(yīng)溫度為 0°C 150°C，優(yōu)選為 0°C 100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為 3 30小時(shí)，優(yōu)選為10 24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法，該方法包括使4-氯代乙酰乙酸酯和2-氨基吡啶在縛酸劑存在下、在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸酯；以及將制得的2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸酯在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解，得到所述2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸。本發(fā)明的方法原料穩(wěn)定性好，價(jià)廉易得，沒(méi)有使用劇毒氰化物或高腐蝕性且不穩(wěn)定的溴化物，反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單，安全環(huán)保，無(wú)需特殊設(shè)備，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101973993SQ201010533260
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者羅振福, 趙世明 申請(qǐng)人:天津藥物研究院