一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。該6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，包括以下步驟：2-氨基-5溴-吡啶與40%的氯乙醛水溶液在25~50℃時，反應(yīng)經(jīng)2~24小時制得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶。采用本發(fā)明制備6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【專利說明】—種6-溴咪唑并[1, 2-a]吡啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶是奧普力農(nóng)關(guān)鍵中間體。奧普力農(nóng)(olprinone)是選擇性地阻礙環(huán)磷酸腺苷的特異的roEIII抑制劑，對人心臟PDE III的抑制作用具有高選擇性。奧普力農(nóng)作為PDE III抑制劑，適用于治療急性心衰或心臟外科手術(shù)后早期心衰。同時，還可應(yīng)用于治療哮喘、增強呼吸衰竭時的膈肌收縮力。由于其增加CAMP，抑制炎癥細(xì)胞聚集以及炎癥因子的產(chǎn)生，因此還具有抗炎和對抗IRI的作用。預(yù)防各種病理生理情況下各臟器I/R損傷。可見，未來該藥物的臨床應(yīng)用范圍將明顯擴大，臨床應(yīng)用前景可觀。
[0003]目如,6-溴咪唑并[1，2-a]吡唳常用的制備方法是以2_氨基_5_溴吡卩定和溴代乙醛縮二乙醇為原料，以正丁醇為溶劑，回流24小時以上，發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到粗品；粗品溶于水并加入堿調(diào)節(jié)pH，然后用有機溶劑萃取，萃取后的有機相濃縮、干燥后溶于乙醇脫色，再次濃縮、干燥后得到略粘的深棕色固體，即為6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶產(chǎn)品。該方法反應(yīng)時間長，反應(yīng)溫度高，能耗較大，而且副反應(yīng)較多，后續(xù)處理程序復(fù)雜，產(chǎn)品質(zhì)量較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種能夠應(yīng)用于實驗室及工業(yè)化合成的
6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶的 合成方法。
[0005]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
一種6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟:
以2-氨基-5溴-吡啶和40%的氯乙醛水溶液為原料，在溶劑中，堿的作用下，于25~50°C溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。
[0006]所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
[0007]所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
[0008]所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯:正己烷=1: 1，以上為體積比。
[0009]所述原料用量為:2_氨基-5溴-吡啶:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:1.2或者
2-氨基-5溴-吡啶:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:0，以上為摩爾比。
[0010]所述溶劑用量為2-氨基-5-溴吡啶:溶劑=4.5:5.8或者2_氨基_5_溴吡啶:溶劑=4.5:0，以上為重量比。
[0011]本發(fā)明的有益效果是:采用本發(fā)明制備6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高?！揪唧w實施方式】
[0012]實施例1:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸氫鈉(30.2g, 360mmol)和66.9g乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2X200mL)，合并有機相后用無水Na2S04干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得45.6g類白色晶體，產(chǎn)率72.0%，熔點.:76.5~78.(TC，IHNMR(400Hz，CDCl3)δ:8.19 (s, 1H)，7.65 (s, 1H)，7.28 (m, 2H), 7.21 (d, 1H)。
[0013]實施例2:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸鈉(15.0g, 180mmol)和66.9g乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2 X 200mL)，合并有機相后用無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得40.1g淺褐色晶體，產(chǎn)率67.8%，熔點:76.3~78.2°C。
[0014]實施例3:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、氫氧化鈉(14.4g, 360mmol)和66.9g甲醇。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2 X 200mL)，合并有機相后用無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得黑色油狀物，該油狀物冷凍得黑色固體，將此黑色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得20.8g淺褐色晶體，產(chǎn)率35.2%，熔點.:75.6^78.2°C。
[0015]實施例4:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g,360mmol)、三乙胺(36.4g, 360mmol)和66.9g水。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2 X 200mL)，合并有機相后用無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得31.6g淺褐色晶體。產(chǎn)率53.4%，熔點:76.3~77.8V。
[0016]實施例5:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g，360mmol)。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2X200mL)，合并有機相后用無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得42.Sg淺褐色晶體。產(chǎn)率 72.4%，熔點:76.5~77.8°C。
[0017]實施例6:
在250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶(51.9g，300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g,360mmol)和66.9g水。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2X200mL)，合并 有機相后用無水Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得19.7g褐色晶體。產(chǎn)率33.4%，熔點:76.8~78.5°C。
【權(quán)利要求】
1.一種6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: 以2-氨基-5溴-吡啶和40%的氯乙醛水溶液為原料，在溶劑中，堿的作用下，于25~50°C溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯:正己烷=1:1，以上為體積比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述原料用量為'2-氨基-5溴-吡唳-AO0Zo的氯乙醒水溶液:喊=1:1.2:1.2或者2-氨基-5溴-批啶:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:0，以上為摩爾比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-溴咪唑并 [l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述溶劑用量為2-氨基-5-溴吡啶:溶劑=4.5:5.8或者2-氨基-5-溴吡啶:溶劑=4.5:0，以上為重量比。
【文檔編號】C07D471/04GK103788092SQ201410076183
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月4日
【發(fā)明者】樊紅莉, 李鑫, 來新勝, 曹驚濤 申請人:定陶縣友幫化工有限公司