一種10-甲氧基-4H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯[1,2-b]噻唑-4-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮 的方法，特別涉及一種利用固體堿催化9, 10-二氫-9, 10-二溴-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯 [1，2-b]噻唑-4-酮甲氧基化的方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮是合成馬酸酮替芬的關(guān) 鍵中間體。馬酸酮替芬是一種強效口服過敏介質(zhì)阻釋劑，它能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺和過 敏的慢反應(yīng)物質(zhì)，同時兼有強大的H1受體拮抗作用。此外，它亦能拮抗5-羥色胺和過敏的 慢反應(yīng)物質(zhì)。還可直接拮抗組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)對支氣管平滑肌的收縮作用。臨床用于外源 性、內(nèi)源性及混合性哮喘的防治，對由運動、藥物及其它原因引起的哮喘也有防治作用。
[0003] 目前10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的合成方法為：以 2-[2-(乙烯基）噻吩基]苯甲酸為原料，加氫后酸化，制備出2-[2-(2_乙基）噻吩基]苯甲 酸，然后在多聚磷酸作用下進行環(huán)合，制備出9, 10-二氫-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b] 噻唑-4-酮。再溴化得到9, 10-二溴-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮，最后 甲氧基化得到產(chǎn)物10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮。
[0004] 合成路線：
【主權(quán)項】
1. 一種10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制備方法，其特征 在于所述的方法為：首先將原料9, 10-二氫-9, 10-二溴-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b] 噻唑-4-酮與無水甲醇混合，攪拌回流2~6h后，向反應(yīng)液中加入固體堿催化劑，繼續(xù)回 流反應(yīng)2~6h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液分離純化，回收固體堿催化劑，獲得產(chǎn)物10-甲氧 基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮；所述固體堿催化劑以堿金屬氧化物為活 性組分，以金屬氧化物為載體，分子組成為R2〇/MexOy，其中：R為堿金屬元素，MexOy為金屬氧 化物載體，Me為金屬元素，0為氧元素，x、y分別為金屬氧化物載體分子中金屬元素與氧元 素的個數(shù)，所述活性組分的質(zhì)量負(fù)載量為10%~50%。
2. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制 備方法，其特征在于所述R為鋰、鈉或鉀。
3. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制 備方法，其特征在于所述MexOy為下列一種或多種的混合：氧化鋁、氧化鋅、氧化鈣、氧化鋯、 氧化鎂、氧化鐵或鎂鋁水滑石。
4. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制備 方法，其特征在于所述固體堿催化劑為下列之一：K20/Mg0、K20/A1203、Na20/Ca0、Li20/Ca0、 Na20-Li20/Zn0 或 K2OAl2O3-MgO。
5. 如權(quán)利要求1-4之一所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮 的制備方法，其特征在于所述固體堿催化劑中活性組分的質(zhì)量負(fù)載量為20%~40%。
6. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制 備方法，其特征在于所述無水甲醇的體積用量以9, 10-二氫-9, 10-二溴-4H-苯并[4, 5] 環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮物質(zhì)的量計為5~10L/mol。
7. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的制備 方法，其特征在于所述固體堿催化劑的質(zhì)量用量以9, 10-二氫-9, 10-二溴-4H-苯并[4, 5] 環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮質(zhì)量用量計為2%~10%。
8. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的 制備方法，其特征在于所述反應(yīng)液分離純化的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，獲得濾 液a和濾餅a，濾餅a用去離子水洗滌3~5次，干燥，即得回收的固體堿催化劑；濾液a減 壓濃縮至原體積的20~30%后，冷卻至0~5°C，攪拌結(jié)晶20~40min，過濾，獲得濾液b 和濾餅b，濾餅b加入到2~3倍體積的乙二醇單甲醚中，升溫至90~100°C并攪拌20~ 40min，然后冷卻至0~5°C，攪拌結(jié)晶0. 5~lh，過濾，獲得濾餅c和濾液c，將濾餅c烘干， 即得10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮。
9. 如權(quán)利要求1所述10-甲氧基-4H-苯并[4, 5]環(huán)庚三烯[1，2-b]噻唑-4-酮的 制備方法，其特征在于所述固體堿催化劑的制備方法為：以金屬氧化物為載體，將載體烘干 后浸漬于堿金屬氫氧化物鹽水溶液或堿金屬鹽水溶液中，在常溫下超聲浸漬12~36h，加 熱至80~90°C條件下攪拌蒸至粘稠狀，于空氣氣氛下，在90~150°C干燥12~36h后， 300~500°C焙燒2~7h，焙燒后研磨至80~120目，獲得所述固體堿催化劑，所述堿金屬 氫氧化物鹽水溶液或堿金屬鹽水溶液的濃度為10_150g/L，所述堿金屬氫氧化物鹽水溶液 或堿金屬鹽水溶液的用量以堿金屬氧化物質(zhì)量計，所述堿金屬氧化物質(zhì)量為金屬氧化物質(zhì) 量的10%~50%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種10-甲氧基-4H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯[1,2-b]噻唑-4-酮的制備方法，所述的方法為：首先將原料9,10-二氫-9,10-二溴-4H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯[1,2-b]噻唑-4-酮與無水甲醇混合，攪拌回流2～6h后，向反應(yīng)液中加入固體堿催化劑，繼續(xù)回流反應(yīng)2～6h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液分離純化，回收固體堿催化劑，獲得產(chǎn)物10-甲氧基-4H-苯并[4,5]環(huán)庚三烯[1,2-b]噻唑-4-酮；本發(fā)明使用固體堿催化，該技術(shù)易操作，不腐蝕設(shè)備，三廢少，后處理方便，固體堿可重復(fù)使用，是經(jīng)濟實用的綠色環(huán)保技術(shù)。
【IPC分類】C07D333-80, B01J23-06, B01J23-04
【公開號】CN104817532
【申請?zhí)枴緾N201510095528
【發(fā)明人】裴文, 楊濤, 孫莉, 王海濱, 楊振平
【申請人】浙江工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月4日