專利名稱：一種5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯的合成方法美國專利US2008/318935 Al主要是通過由2，2-二甲氧基乙酸乙酯經(jīng)過胺酯交換，脫水，關(guān)環(huán)，脫保護，還原氨化，氯代反應(yīng)，烷基化，脫芐反應(yīng)得到5，6，7，8-四氫-咪唑并 [1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。這一條合成方法主要存在以下問題(1)反應(yīng)路線長，收率較低；(2)純化困難；(3)實驗操作不便；(4)總體收率較低。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯的制備方法，包括以下步驟(1)2-甲硫基吡嗪的制備將2-氯吡嗪溶解于四氫呋喃中，然后加入甲硫醇鈉水溶液， 反應(yīng)液在回流狀態(tài)下反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，冷卻，萃取，水洗，干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得到目標(biāo)產(chǎn)物2-甲硫基吡嗪；(2)甲硫基的氧化反應(yīng)步驟將2-甲硫基吡嗪溶解于四氫呋喃、甲醇和水的混合溶劑中，然后在0°C -10°C下將的氧化劑過硫酸氫鉀分批加入其中，攪拌反應(yīng)完畢后，過濾，濾液濃縮，在攪拌下，加入乙酸乙酯和水稀釋，靜置分層，有機相用水洗兩次，飽和鹽水洗一次，無水Na2SO4干燥，濃縮后所得目標(biāo)化合物2-甲基砜基吡嗪的粗品；(3)甲基砜基的關(guān)環(huán)反應(yīng)步驟在0°C -10°C下，將2-甲基砜基吡嗪和異氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液滴加到攪拌下的NaH的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完畢后，反應(yīng)液在氮氣保護下，攪拌反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)混合物中加入適量水，二氯甲烷萃取，靜置分層，有機相用水洗兩次，飽和鹽水洗一次，無水Na2SO4干燥，濃縮后所得粗品經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯；(4)吡嗪的氫化還原反應(yīng)步驟將咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇中，然后加入催化劑Pd/C或Pd (OH)2,反應(yīng)液在室溫、氫氣加壓條件下，氫化至原料反應(yīng)完全， 過濾，濾液減壓濃縮后得到目標(biāo)產(chǎn)物5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制備方法，其特征是步驟1甲硫醇鈉質(zhì)量百分濃度為21%，回流反應(yīng)2小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制備方法，其特征是步驟2四氫呋喃、甲醇和水體積比2:2:1，過硫酸氫鉀加入量為1. 5 2.0當(dāng)量，室溫攪拌16小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制備方法，其特征是步驟3攪拌16小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制備方法，其特征是步驟4催化劑Pd/C或Pd(OH)2W入量為咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯重量的10% 50%，氫氣壓力20Psi 50Psi。
6.權(quán)利要求1所述的一種5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯衍生物的制備方法，其特征是5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯可以進(jìn)一步用烷基化，?；?，酯水解或酸胺縮合進(jìn)行化學(xué)修飾，得到不同的5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制備方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在收率不高，難純化，實驗操作不便等技術(shù)問題，本發(fā)明包括以下步驟(1)2-甲硫基吡嗪的制備；(2)甲硫基的氧化；(3)甲基砜基的關(guān)環(huán)；(4)吡嗪的氫化還原。反應(yīng)式如下，本發(fā)明獲得的5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯-衍生物為許多藥物合成的有用中間體或產(chǎn)品。
文檔編號C07D487/04GK102464661SQ20101054501
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者姜魯勇, 孫繼奎, 郭愛新, 陳曙輝, 陳綿綿, 馬建義, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司