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      具有抗腫瘤活性的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):3502195閱讀:314來源:國知局
      專利名稱:具有抗腫瘤活性的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的金絡(luò)合物DCH及其可藥用衍生物,還涉及這些化合物及其可藥用衍生物的制備方法和用途。
      背景技術(shù)
      腫瘤目前仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病,近幾年來,我國癌癥發(fā)病率呈明顯上升趨勢,在發(fā)病率中排列第二,死亡率約占總死亡人數(shù)的20%。我國不僅腫瘤患者死亡率呈明顯上升趨勢,而且兼有發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家高發(fā)譜并存的特點(diǎn)。我國惡性腫瘤患者能夠得到規(guī)范治療的不足一半,由于缺乏有效治療,我國腫瘤患者五年生存率不足百分之二十五,京津滬等大城市也僅為百分之四十。但是,目前化療對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤的療效是非常不能令人滿意的,其中的原因之一是許多抗腫瘤藥物都是細(xì)胞毒類的藥物,它們作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA、微管蛋白等部位。在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí),也會(huì)影響了正常組織的生長、代謝,于是產(chǎn)生了許多嚴(yán)重的毒副作用,限制了它們抗腫瘤作用進(jìn)一步發(fā)揮。近年來隨著腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展,腫瘤的基礎(chǔ)科學(xué)取得了一系列重大成果。例如惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo),細(xì)胞周期的調(diào)控,細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo),腫瘤血管的生成,以及細(xì)胞和胞外基質(zhì)相互作用等,已經(jīng)在以酵母、線蟲、果蠅、小鼠直至人等多種生物模型的實(shí)驗(yàn)中獲得了證實(shí),它們的基本過程也已經(jīng)得到闡明。隨之而來的是一些以腫瘤細(xì)胞的增殖分化相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子,特別是以關(guān)鍵酶為靶點(diǎn),尋找作用于特定靶點(diǎn)的抗腫瘤作用強(qiáng)、毒性低的靶點(diǎn)特異性新藥,這一趨勢已成為當(dāng)前世界上抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向。但是隨著臨床研究的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)特異性藥物治療作用一般說來不很強(qiáng),腫瘤易復(fù)發(fā),并易產(chǎn)生耐藥性。可能由于1.該類酪氨酸激酶過度表達(dá)超出了藥物能夠抑制的有效濃度;2.產(chǎn)生了點(diǎn)突變,妨礙了酪氨酸激酶抑制劑與該型酪氨酸激酶的結(jié)合;3.體內(nèi)一些蛋白例如糖蛋白可以結(jié)合并抑制酪氨酸激酶抑制劑的活性。為此,近幾年來又提出了多靶點(diǎn)抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑,希望通過抑制二種或二種以上信號(hào)傳導(dǎo)通路,更有效的抑制腫瘤的生長。甚至通過一個(gè)具有多靶點(diǎn)特異性的酪氨酸激酶抑制劑,既抑制腫瘤細(xì)胞的生長,又抑制腫瘤的新生血管的生成,即作用于二種細(xì)胞多個(gè)靶點(diǎn)。臨床結(jié)果顯示多靶點(diǎn)抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點(diǎn)抑制劑,因此使多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)成為腫瘤治療和藥物開發(fā)的新的發(fā)展方向。近年來美國FDA批準(zhǔn)數(shù)個(gè)多靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥上市,在臨床上取得了很好的效果。幾年來靶點(diǎn)特異性或多靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥物在臨床上已廣泛應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)這類藥物有如下的特點(diǎn)1.具有靶向性;2.不具有通常的細(xì)胞毒類藥物的副作用;3.具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用;4.臨床應(yīng)用不一定非要達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量。但是也發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥物一些不足之處,例如一般說來靶點(diǎn)特異性藥物在臨床上可能抗癌譜比較窄,抗腫瘤活性不是很強(qiáng),易復(fù)發(fā),并且易產(chǎn)生耐藥性,靶點(diǎn)特異性藥物并非沒有毒性,而只是毒性的作用譜與臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細(xì)胞毒類藥物有很大區(qū)別。為解決這些問題,目前臨床研究證明與常規(guī)的放療和化療聯(lián)合應(yīng)用效果更好。但是如何把多種有效的藥物合理的聯(lián)合應(yīng)用以最大限度的提高抗腫瘤效果是臨床上面臨的新的重要課題。根據(jù)上述臨床非臨床研究結(jié)果,國內(nèi)國外都有人提出,如果一個(gè)藥物既具有靶點(diǎn)特異性,又有細(xì)胞毒作用,但是對(duì)正常細(xì)胞的毒性又在一個(gè)合理范圍之內(nèi),今后在臨床上是否會(huì)取得更好的進(jìn)展,這是目前正在關(guān)注的發(fā)展方向。但是至今尚無一個(gè)有強(qiáng)大抗腫瘤作用的藥物上市。順鉬(順式二氨二氯鉬)自1972年開始應(yīng)用于臨床,并且以后因高效止吐劑和水化療法的應(yīng)用,使它在臨床上得以推廣。在1985年,全世界順鉬產(chǎn)量高達(dá)150kg,成為抗癌藥物之首。時(shí)至今日,順鉬在臨床上仍廣泛應(yīng)用,主要用于治療生殖系統(tǒng)的腫瘤,頭頸部腫瘤以及膀胱癌、肺癌、惡性淋巴癌等。近年來,常和其他抗癌藥物,包括細(xì)胞毒類抗癌藥和靶點(diǎn)特異性抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用,取得良好的效果。但是,順鉬的毒性反應(yīng)較大,它除了骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)較突出外,尤其是腎毒性大,甚至可產(chǎn)生腎功能衰竭,以至死亡。另一項(xiàng)不足是腫瘤細(xì)胞易對(duì)它產(chǎn)生耐藥性,除了固有的耐藥,也易誘發(fā)產(chǎn)生耐藥性。于是在20世紀(jì)70、80年代,人們以減少順鉬毒性作用為目的合成了大量的順鉬類似物,進(jìn)行抗腫瘤活性篩選,其中有觀個(gè)化合物進(jìn)入臨床。但是最終僅有碳鉬于1986年首先在英國上市,并得到廣泛認(rèn)可。被認(rèn)為是第二代鉬類抗腫瘤藥物,其在生化特性,抗腫瘤活性和抗腫瘤譜與順鉬類似,與順鉬有交叉耐藥。但是它的腎毒性、消化道反應(yīng)以及耳毒性均較順鉬低。近二十年來,由于開辟了鉬類抗腫瘤化合物的新思路,獲得了在抗腫瘤活性,尤其是在耐藥性上優(yōu)于順鉬、碳鉬的新型鉬絡(luò)合物。在千余、 種的化合物中,有不到1 %進(jìn)入臨床。于是開展了四價(jià)鉬絡(luò)合物,具有活性配體的鉬絡(luò)合物, 生物載體為配體的靶向鉬絡(luò)合物的合成。并進(jìn)行了反式鉬絡(luò)合物,多核鉬絡(luò)合物的合成,得到了草酸鉬(奧沙利鉬)等數(shù)個(gè)第三代鉬。這一代的鉬類化合物,抗腫瘤活性強(qiáng)(例如草酸鉬8mg/kg和順鉬ang/kg藥物的抑瘤率相似)但毒性較低,半衰期長,它們與順鉬沒有交叉耐藥,對(duì)順鉬耐藥的腫瘤細(xì)胞仍存在較強(qiáng)的作用,但是第三代鉬仍舊毒性很大,而且也易產(chǎn)生耐藥性。實(shí)際上,自從順鉬被發(fā)現(xiàn)時(shí)起,人們就對(duì)非鉬類金屬絡(luò)合物的抗腫瘤作用進(jìn)行了探索。與鉬類化合物相比,非鉬類金屬抗腫瘤藥物的發(fā)展要緩慢得多,但是在第二代、第三代鉬類化合物上市后,由于它們的不良反應(yīng)及耐藥性,更是激起了對(duì)非鉬類金屬絡(luò)合物的研究興趣。幾十年來,通過不斷的探索,合成了許多種金屬的絡(luò)合物,例如鎳、鍺、鈦、鈷、銅、 鐵、鋅、釕、鈀等多種金屬絡(luò)合物?,F(xiàn)在已有數(shù)種已經(jīng)上市,但是抗癌譜窄。而且各自的毒性與它們的抗癌作用的劑量相比,并不小。因此,這類藥在臨床上并不受到重視,也沒有得到廣泛應(yīng)用??紤]到鉬類藥物及非鉬類的金屬絡(luò)合物有著強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用,考慮到鉬類藥物及非鉬類的金屬絡(luò)合物有著強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用,因此,我們對(duì)金絡(luò)合物和鉬類及非鉬類金屬絡(luò)合物進(jìn)行比較,篩選結(jié)果顯示出DCH不但可能是新型多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物,而且作為非鉬類金屬絡(luò)合物,具有較順鉬強(qiáng)大的抗腫瘤作用,但毒性較低,這在目前已上市的非鉬類金屬絡(luò)合物抗癌藥物中也是罕見的。
      DCH是靶點(diǎn)特異性抗腫瘤化合物,又具有細(xì)胞毒作用,其治療作用劑量與毒性劑量之間的比例明顯優(yōu)于順鉬DCH是一類金絡(luò)合物具很強(qiáng)的體內(nèi)外抗腫瘤活性、蛋白激酶抑制作用和較低的毒性。

      發(fā)明內(nèi)容
      鑒于上述說明,本發(fā)明的第一方面公開了具有下式I結(jié)構(gòu)的金絡(luò)合物,
      權(quán)利要求
      1.式I的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物,
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I金絡(luò)合物及其可藥用衍生物,其中所述Cy表示環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I金絡(luò)合物及其可藥用衍生物,其中所述Cy表示環(huán)己基。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I金絡(luò)合物及其可藥用衍生物,其中所述X表示鹽酸根。
      5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物的制備方法,包括使式II化合物與Bu4NAUX進(jìn)行反應(yīng)的步驟,其中Cy為環(huán)狀脂肪族基團(tuán),
      6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途,所述腫瘤選自結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌和肺癌。
      8.—種藥物組合物,包含治療有效量的作為活性成份的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的金絡(luò)合物或其可藥用衍生物與一種或多種藥用輔料的組合。
      9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于,其是片劑和注射劑。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的式I的金絡(luò)合物及其可藥用衍生物,其中所述Cy表示環(huán)狀脂肪族基團(tuán),X表示鹽酸根、氫溴酸根、硫酸根或硝酸根。本發(fā)明還涉及這些化合物及其可藥用衍生物的制備方法和用途。
      文檔編號(hào)C07F9/6509GK102464675SQ201010544880
      公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
      發(fā)明者劉全海, 劉珉宇, 劉 英, 吳學(xué)軍, 孫海燕, 張瑱, 彭程, 肖璘, 蔡立, 鄧軼方, 金立玲, 黃曉玲 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
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