專利名稱：制備桂哌齊特游離堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及桂哌齊特游離堿的合成方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
桂哌齊特化學(xué)名為反式-Kl-吡咯烷羰基)甲基}-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰 基)-哌嗪。其鹽馬來酸桂哌齊特是一種末梢血管擴張劑，臨床上用于治療心腦血管疾病。專利文獻1(US 3634411)最早報道了桂哌齊特的合成路線，如圖1所示以反 式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-哌嗪乙酰基吡咯烷(III)為原料，無水甲苯 為溶劑，NaHCO3*縛酸劑，發(fā)生酰化反應(yīng)，制得桂哌齊特。隨后專利文獻JP2180876A、 CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A 和徐娟、王林[中國新藥雜志，2003， 12(8) 625-626]均采用類似的合成方法。專利CN101362738A公開了桂哌齊特的新的合成方法如圖2所示由哌嗪或六水 合哌嗪在醇類溶劑中和等當量的無機酸反應(yīng)得到哌嗪的單無機酸鹽(IV)，與由反式-3， 4，5_三甲氧基肉桂酸和氯化亞砜反應(yīng)制得的反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制得反 式-l-(-3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪(V)；再與由氯乙酰氯和吡咯烷反應(yīng)得到的氯乙 酰吡咯烷反應(yīng)制備桂哌齊特游離堿(III)。在所有的合成路線中都用到了中間體反式-3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，而該化合 物的合成都用到了氯化亞砜。反應(yīng)過程中有大量酸性、刺激性氣體(氯化氫、二氧化硫)產(chǎn) 生，給三廢處理帶來了很大壓力。后處理過程中，過量的氯化亞砜由蒸餾除去，對設(shè)備要求 較高，腐蝕比較嚴重，加大了工業(yè)化設(shè)備的投入，加快設(shè)備折舊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了桂哌齊特游離堿的新的制備方法。該方法包括如下過程3，4，5_三 甲氧基肉桂酸酯與哌嗪或哌嗪衍生物，在強堿存在的條件下，胺解，反應(yīng)結(jié)束后，加入水淬 滅強堿終止反應(yīng)。經(jīng)過萃取分離，最終得到桂哌齊特游離堿。反應(yīng)式圖3所示本發(fā)明提供制備桂哌齊特游離堿的制備方法特征為1、3，4，5_三甲氧基肉桂酸酯在干燥的有機溶劑中，反應(yīng)溫度為50-180°C。干燥溶 劑防止酯水解成酸。2、加入強堿，奪取與氮相連的氫原子，增強了氮原子的親核性，有利于反應(yīng)的進 行。3、在堿性條件下反應(yīng)，避免了 α，β-不飽和酯在酸性條件下，可能存在的雙鍵異 構(gòu)化可能。 4、反應(yīng)可在無溶劑條件下進行。本發(fā)明的制備方法具有以下優(yōu)點簡易，方便，分離方法簡單。生產(chǎn)過程對環(huán)境污染少，得到產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。


圖1是桂哌齊特的合成方法1路線2是桂哌奇特的合成方法2路線圖 圖3是本發(fā)明采用的合成路線圖
具體實施例方式實施例1 將3，4，5_三甲氧基肉桂酸甲酯5. lg(0. 02mol)與無水哌嗪5. 16g(0. 06mol) 混合于IOOml單頸瓶，加入5ml干燥N，N- 二甲基甲酰胺，攪拌，水浴下，加入 妝!1(65%)2.28(0.0611101)，加入后，待無氣泡產(chǎn)生后。加熱回流反應(yīng)10小時。停止加熱， 冰浴下，滴加20ml水。4M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH= 1_2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相 冰浴下，NaOH調(diào)節(jié)PH= 12左右，二氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有機相，飽和碳酸鈉水溶液 (15ml*2)萃取，有機相濃縮得淡黃色油狀物3. 67g，為桂哌齊特中間體(收率60% )。實施例2:將3，4，5_三甲氧基肉桂酸甲酯5. lg(0.02mol)與7.89g 1_哌嗪乙?；量┩?(0. 04mol)混合于IOOml單頸瓶，加入5ml干燥N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，水浴下，加入 NaH(65%) 2. 2g(0. 06mol)，加入后，待無氣泡產(chǎn)生后。加熱回流反應(yīng)10小時。停止加熱，冰 浴下，滴加20ml水。4M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH = 1-2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相冰 浴下，NaOH調(diào)節(jié)PH= 12左右，二氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有機相，醋酸水溶液(醋酸 水=15 100) (15ml*2)萃取，有機相濃縮得到淺紅棕色油狀物4. 58g，為桂哌齊特游離堿 (收率55% )0實施例3:將3，4，5_三甲氧基肉桂酸苯甲酯8.2g(0.025mol)與9.9g 1_哌嗪乙酰基吡咯烷 (0. 05mol)混合于IOOml單頸瓶，攪拌加入NaH(65% ) 2. 95g(0. 08mol)，緩慢加熱，至固體溶 解。保持溫度t = 105 110°C反應(yīng)8小時，停止加熱，冰浴下，滴加20ml水。4M鹽酸水溶液 調(diào)節(jié)PH= 1-2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相冰浴下，氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH = 12左右，二 氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有機相，醋酸水溶液(醋酸水=15 100) (15ml*2)萃取，有 機相濃縮得淺紅棕色油狀物4. 35g，為桂哌齊特游離堿(收率41 % )。
權(quán)利要求
一種制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的方法其中R＝氫，(1 四氫吡咯羰基)甲基該化合物由3，4，5 三甲氧基肉桂酸酯與哌嗪或哌嗪衍生物，在強堿存在的條件下，胺解得到。F2009102638514C00011.tif
2.權(quán)利要求1中，當R= (1-四氫吡咯羰基)甲基，所示化合物為桂哌齊特游離堿。當 R = H化合物與鹵代烷反應(yīng)得到桂哌齊特游離堿。
3.權(quán)利要求1中，3，4，5_三甲氧基肉桂酸酯為3，4，5_三甲氧基肉桂酸與醇得到的酯， 醇包括，但不限于下列醇甲醇、乙醇、苯甲醇，優(yōu)選甲醇。
4.權(quán)利要求1中，反應(yīng)溶劑為干燥有機溶劑，或無溶劑。
5.權(quán)利要求1中，強堿包括但不限于以下化合物氫化鈉，堿金屬醇鹽，丁基鋰，LDA。
6.權(quán)利要求2中，鹵代烷為2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
7.權(quán)利要求3中，干燥有機溶劑包括但不限于下列N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙 酮、四氫呋喃等。優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
8.權(quán)利要求3中，無溶劑反應(yīng)為加熱熔融狀態(tài)下反應(yīng)。
全文摘要
一種馬來酸桂哌齊特的制備方法.其特征包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸酯與哌嗪或哌嗪衍生物，在強堿存在的條件下，胺解，最終制得桂哌齊特游離堿。
文檔編號C07D295/185GK101979386SQ20091026385
公開日2011年2月23日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者孫公保, 洪建輝, 葛亞伯 申請人:海南康虹醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司