專利名稱：二肽基肽酶iv抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
公開的是式(I)化合物，它們的衍生物、類似物、互變異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體、多晶型、水合物、溶劑合物、中間體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組合物、代謝產(chǎn)物和其前藥。
權(quán)利要求
1.式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)烷氧基基團(tuán)存在時(shí)，該烷氧基基團(tuán)選自甲氧基、 乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；當(dāng)芳氧基基團(tuán)存在時(shí)，該芳氧基基團(tuán)選自苯氧基和萘氧基；當(dāng)鹵素存在時(shí)，該鹵素是氟、氯、溴或碘；當(dāng)烷基基團(tuán)存在時(shí)，該烷基基團(tuán)為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；當(dāng)烯基基團(tuán)存在時(shí)，該烯基基團(tuán)是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、I" 丁烯基或2- 丁烯基；當(dāng)炔基基團(tuán)存在時(shí)，該炔基基團(tuán)是乙炔基、丙炔基或丁炔基；當(dāng)環(huán)烷基基團(tuán)存在時(shí)，該環(huán)烷基基團(tuán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、全氫萘基、金剛烷基、橋連的環(huán)的基團(tuán)或螺二環(huán)基團(tuán)；當(dāng)環(huán)烯基基團(tuán)存在時(shí)，該環(huán)烯基基團(tuán)選自環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；當(dāng)雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)存在時(shí)，該雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)是雜環(huán)基基團(tuán)，所述基團(tuán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二喊烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環(huán)戊基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮雜革基、吩嗪基、 吩噻嗪基、吩喊嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、2-氧代氮雜革、氮雜革、吡咯基、胡椒基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、噁唑啉基、三唑基、茚滿基、異喊唑基、異喊唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并喊二唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并喊唑基、 喊二唑基、苯并吲唑基、吲唑基、苯基哌啶基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌啶并哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶酮基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、喊唑烷基、色滿基、異色滿基、氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷、 3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛酮、3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷_2，4-二酮和3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷；當(dāng)芳基基團(tuán)存在時(shí)，該芳基基團(tuán)是苯基、萘基、蒽基、茚滿基或聯(lián)苯基；當(dāng)亞烷基基團(tuán)存在時(shí)，該亞烷基基團(tuán)是亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基；當(dāng)羥基烷基基團(tuán)存在時(shí)，該羥基烷基基團(tuán)是羥甲基或羥乙基；當(dāng)鹵代烷基基團(tuán)存在時(shí)，該鹵代烷基基團(tuán)是三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基；當(dāng)鹵代烷氧基基團(tuán)存在時(shí)，該鹵代烷氧基基團(tuán)選自氯甲氧基、氯乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氯甲氧基；當(dāng)雜環(huán)基烷基存在時(shí)，該雜環(huán)基烷基基團(tuán)選自喊二唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、嗎啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、1，2-噻嗪烷1， 1- 二氧化物-基甲基和異噻唑烷基1，1- 二氧化物-基甲基；當(dāng)雜芳基烯基基團(tuán)存在時(shí)，該雜芳基烯基基團(tuán)選自吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基和三唑基乙烯基；且當(dāng)雜芳基炔基基團(tuán)存在時(shí)，該雜芳基炔基基團(tuán)選自吡啶基乙炔基和噻吩基乙炔基。
3.如在權(quán)利要求1中所述的式(I)的化合物，其選自、1.(2S，4S)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；、2.(2S，4R)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、3.(2S，4S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；、4.(2S，4S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、5.(2S，4R)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、6.(S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；、7.(S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、8.(S)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；、9.(S)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-l，2，4-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、10.(2S，4S)-l-(2-((lR，3S)-3-G2H-l，2，3-三唑-2-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；、11.(2S，4S)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-l，2，3-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；、12.(2S，4Q-l-(2-((lS，3R)-3-G2H-l，2，3-三唑-2-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；、13.(2S，4S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-l，2，3-三唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；、14.(25，45)-4-氟-1-0-((1札35)-1，2，2-三甲基-3-(哌啶-1-羰基)環(huán)戊基氨基) 乙?；?吡咯烷-2-腈；、15.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lR,3S)-3-((4-(羥甲基)-1Η_1，2，3_ 三唑-1-基)甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；、16.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS,3R)-3-((4-(羥甲基)-1Η_1，2，3_ 三唑-1-基)甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；、17.N- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷基)~2~ 氧代乙氨基)-2，·2，3-三甲基環(huán)戊基)甲基)甲磺酰胺；18.N- (((1R，3S) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3-三甲基環(huán)戊基)甲基)甲磺酰胺；19.N- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；20.N- (((1R，3S) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；21.N- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基)-2-氟苯甲酰胺；22.N- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基)-4，4_ 二氟環(huán)己烷甲酰胺；23.N- (((1R，3S) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基)-4，4_ 二氟環(huán)己烷甲酰胺；24.6- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3-三甲基環(huán)戊基)甲氨基)煙腈；25.6- (((1R，3S) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3-三甲基環(huán)戊基)甲氨基)煙腈；26.2- (((1S，3R) -3- (2- ((2S, 4S) -2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)~2~ 氧代乙氨基)-2， 2，3-三甲基環(huán)戊基)甲氨基)煙腈；27.(25，4幻-4-氟-1-(2-((11 ，35)-1，2，2-三甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶 _2_ 基氨基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；28.(2S，4S)-l-(2-((lR，3S)-3-[(l，l-二氧代異噻唑烷-2-基)甲基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；29.(2S，4S)-l-(2-((lS，3R)-3-[(l，l-二氧代異噻唑烷-2-基)甲基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；30.(2S, 4S)-1-(2- ((1S，3R) -3- [(1,1-二氧代 _1，2-噻唑烷 _2_ 基)甲基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；31.(2S，4S)-l-(2-((lR，3S)-3-((lH-四唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基) 乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；32.(2S，4S)-l-(2-((lS，3R)-3-((lH-四唑-1-基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基) 乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；33.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-(嗎啉基甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；34.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-(嗎啉基甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；35.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-(嗎啉基甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈二甲磺酸鹽；36.(25，45)-4-氟-1-0-((1札35)-1，2，2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；37.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；38.(2S, 4S) -4-氟-1-(2- ((1R，3S) -3- (((R) -3-羥基吡咯烷基)甲基)_1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；39.(2S，4S)-4-氟-1-Q-((1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-(哌啶-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；40.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-(哌啶-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；41.(25，4幻-4-氟-1-(2-((11 ，35)-3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；42.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-G4-(甲磺?；?苯磺?；?甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；43.(2S，4R)-4-氟-1-(2_((1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-G4-(甲磺?；?苯磺?；?甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；44.(幻-1-(2-((11 ，35)-1，2，2-三甲基-3-((4-(甲磺?；?苯磺酰基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；45.QS，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3I )-l，2，2-三甲基-3-G4-(甲磺?；?苯磺?；?甲基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；46.(Q-l-(2-((lS，3R)-l，2，2-三甲基-3-G4-(甲磺酰基)苯磺?；?甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；47.(2S，4 -4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-G4-(甲磺?；?苯磺?；?甲基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；48.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1R，3S)-3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-喊二唑-5-基)-1，2， 2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；49.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1S，3R)-3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-喊二唑-5-基)-1，2， 2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；50.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lR,3S)-l,2,2-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4- 二喊 唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；51.(2S，4S)-4-氟-1-(2_((1S，3R)-1，2，2-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4- 二喊 唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；52.(2S, 4S) -4-氟-1-(2-((1R，3S) -3- (3-異丙基-1,2,4-碟二唑-5-基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；53.(2S，4Q-l-(2-((lR，3R)-3-(氰基甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；54.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lR,3R)-l,2,2-三甲基-3-((5-甲基-1,2,4-噁二 唑-3-基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；55.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS,3S)-l,2,2-三甲基-3-((5-甲基-1,2,4- 二喊 唑-3-基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈； 56.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1S，3S)-1，2，2-三甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；57.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1S，3S)-1，2，2-三甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；58.(2S, 4S)-1-(2- ((1S，3S) -3- ((5-叔丁基-1,2,4-噁二唑 _3_ 基)甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；59.(2S, 4S)-1-(2- ((1S，3S) -3- ((5-環(huán)己基-1,2,4-噁二唑 _3_ 基)甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈；60.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3S)-3-((5-(輕甲基)_1，2，4-喊二唑-3-基)甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；61.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3S)-3-((5-異丙基-1，2，4-喊二唑-3-基)甲基)_1， 2，2-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；62.QS，4S)-4-氟-1-(2-( (1S，3S)-3-( (5-(4-氟苯基)-1，2，4-喊二唑-3-基)甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；63.(2S, 4S) -4-氟-1-(2- ((1S，3S) -1，2，2-三甲基-3- ((5-(吡啶-4-基)-1，2，4-喊二唑-3-基)甲基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；64.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1R，3S)-3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-喊二唑-5-基)-2，2， 3-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈65.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((1S，3R)-3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-碟二唑-5-基)-2，2， 3-三甲基環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；66.(S)-1-(2-((1S，3R)-3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-碟二唑-5-基)-2，2，3-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽；67.(2S, 4S) -4-氟-1-(2- ((1S，3R) -3- (3-異丙基-1,2,4-喊二唑-5-基)-2，2，3-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；68.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3R)-2，2，3-三甲基-3-(3-(吡啶 _3_ 基)-1，2，4-喊二唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；69.(2S，4S)-4-氟-l-0-((lR，3S)-2，2，3-三甲基-3-(3-(吡啶 _3_ 基)-1，2，4-喊二唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；70.(2S, 4S) -4-氟-1-(2- ((1S，3R) -2，2，3-三甲基-3- (3-(吡啶-4-基)-1，2，4-喊二唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；71.(2S, 4S) -4-氟-1-(2- ((1R，3S) -2，2，3-三甲基-3- (3-(吡啶-4-基)-1，2，4-喊二唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；72.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3R)-2，2，3-三甲基-3-(3-(吡嗪-2-基)-1，2，4-喊二唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；73.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lR,3S)-2,2,3-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4- 二喊 唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；74.(2S，4S)-4-氟-l-(2-((lS，3R)-2，2，3-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4- 二喊唑-5-基)環(huán)戊基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；·75.(S)-l-(2-((lR，5R)-3，5，8，8-四甲基-2，4-二氧代-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基 氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；·76.(2S, 4S) -4-氟-1- (2- ((1R，5R) -3，5，8，8-四甲基-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-1-基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；·77.(2S, 4R) -4-氟-1- (2- ((1R，5R) -3，5，8，8-四甲基-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-1-基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；·78.(S)-1-(2- ((1R，5R) -3，5，8，8-四甲基-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-1-基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；·79.(S)-l-(2-((lR，5R)-5，8，8-三甲基-2-氧代-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基氨基) 乙酰基)吡咯烷-2-腈；·80.(S)-l-(2-((lR，5R)-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基氨基)乙?；? 吡咯烷-2-腈；·81.(25，45)-4-氟-1-(2-((11 ，510-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 + 基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-腈；·82.(2S，4S)-4-氟-l-Q-((lS，5S)-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 + 基氨基)乙?；?吡咯烷-2-腈；和·83.(2S,4S)-1-(2-((IS, 3R)-3-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2,2,3-三甲基環(huán)戊基氨基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-腈。
4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物，其為它的游離的、鹽的或經(jīng)保護(hù)的形式，與式(III)的化合物偶聯(lián)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(II)化合物，其為它的游離的、鹽的或經(jīng)保護(hù)的形式
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(II)化合物，其選自式(11-1)、(11- 和(11- 的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(II)化合物，其選自式(11-4)、(11-5)、(11-6)、(ΙΙ-7)
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(II)化合物，其選自(1.(1S，3R)-甲基3-(叔丁氧基羰基氨基)_2，2，3-三甲基環(huán)戊烷羧酸酯；(2.叔丁基(1R，3S)-3-(羥甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基甲酸酯；(3.((lS，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2，3_三甲基環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯；(4.叔丁基(1R，3S)-3-(疊氮甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基氨基甲酸酯；(5.叔丁基[(1R，3S)-3-(氨基甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(6.(lS，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，2，3-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(7.叔丁基[(1S，3 -3-(氰基甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(8.甲基(lR，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，2，3-三甲基環(huán)戊烷羧酸酯；(9.叔丁基[(1S，3R)-3-(羥甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(10.甲磺酸(lR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2，2，3-三甲基-1-環(huán)戊烷甲酯；(11.叔丁基[(lS，3R)-3-(疊氮甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(12.叔丁基[(lS，3R)-3-(氨基甲基)-1，2，2_三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(13.(lR，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，2，3-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(14.叔丁基[(1S，3S)-3-(氰基甲基)-1，2，2-三甲基環(huán)戊基]氨基甲酸酯；(15.(1R，5R)-1-氨基-3，5，8，8-四甲基-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,4- 二酮；(16.(1札51 )-1-氨基-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-2-酮；(17.(1札51 )-1-氨基-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-2-酮；(18.(lR，5R)-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 + 胺和(19.(lS，5S)-5，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 + 胺。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑合物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、溶液、氣溶膠或混懸劑形式。
11.一種治療或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法，包括對有需求的患者給予如權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
12.—種治療代謝障礙；II型糖尿??；葡萄糖耐受不良；胰島素抵抗；食物攝取障礙； 肥胖癥；空腹血糖調(diào)節(jié)受損；血脂異常；高膽固醇血癥或糖尿病并發(fā)癥，其包括中風(fēng)、冠狀動脈疾病、高血壓、外周血管疾病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、非酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪性肝炎；神經(jīng)變性疾?。徽J(rèn)知障礙、抗焦慮性疾病的方法，包括給予如權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
13.一種用于(i)預(yù)防或治療高血糖癥(ii)減少體重(iii)創(chuàng)傷治愈(iv)免疫調(diào)節(jié) (ν)降低疼痛的方法，包括給予如權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
14.一種用于治療疾病的方法，該疾病是通過DPP-IV的抑制而被調(diào)節(jié)或正?；?，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或3的式(I)化合物給予至患有所述疾病的病人。
全文摘要
公開了新的式(I)化合物，它們的衍生物、類似物、互變異構(gòu)體形式、同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型、溶劑合物、中間體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組合物、代謝產(chǎn)物和其前藥。這些化合物有效降低血糖、血清胰島素、游離的脂肪酸、膽甾醇、甘油三酯水平；治療肥胖癥、炎癥、自身免疫疾病、例如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；治療和/或預(yù)防II型糖尿病。這些化合物更特別是二肽基肽酶(DPP IV)抑制劑。
文檔編號C07D207/10GK102272099SQ201080003840
公開日2011年12月7日 申請日期2010年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者A·拉賈玲阿姆, F·普帕蒂夏威爾, G·巴拉薩布拉馬尼安, G·賽恩, J·S·巴拉薩布拉馬尼安, J·庫拉辛格爾, J·穆坎, S·納拉亞南, S·薩卡姆日, S·達(dá)馬玲阿姆 申請人:幽蘭研究實(shí)驗(yàn)室有限公司