專利名稱：在治療自身免疫性疾病和炎性疾病中作為s1p激動劑的取代的噁二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及用作SlP1激動劑的雜環(huán)化合物。本申請?zhí)峁┝穗s環(huán)化合物、包含所述化合物的組合物以及它們的使用方法。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療SlP1激動相關(guān)的病癥，諸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證實鞘氨醇-1-磷酸鹽(SlP)引起許多細胞效應(yīng)，包括導(dǎo)致血小板聚集、細胞增殖、細胞形態(tài)學(xué)、腫瘤細胞侵入、內(nèi)皮細胞和白細胞趨化作用、內(nèi)皮細胞體外血管發(fā)生以及淋巴細胞運輸?shù)募毎?yīng)。因此SlP受體為針對各種治療應(yīng)用諸如腫瘤生長抑制、血管疾病和自身免疫疾病的有效靶標(biāo)。經(jīng)一組G蛋白偶聯(lián)受體名為SlP1或S1P1、S1P2或S1P2、 SlP3 或 S1P3、S1P4 或 S1P4 以及 SlP5 和 S1P5 (以前分別稱為 EDG_1、EDG-5、EDG-3、EDG_6 和 EDG-8)將SlP部分信號傳導(dǎo)至細胞。SlP對整個人體來說是重要的，因為其也是血管和免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)劑。在血管系統(tǒng)中，SlP調(diào)節(jié)血管發(fā)生、血管穩(wěn)定性和滲透性。在免疫系統(tǒng)中，認(rèn)為SlP是T細胞和 B細胞運輸?shù)闹饕{(diào)節(jié)劑。免疫細胞由淋巴樣器官(諸如胸腺和淋巴結(jié))中流出而進入淋巴管的過程需要SlP與其受體SlP1的相互作用。因此，顯示出SlP受體的調(diào)節(jié)對免疫調(diào)節(jié)來說是重要的，且SlP受體調(diào)節(jié)劑是新的免疫抑制劑。SlP1受體在許多組織中表達。SlP1受體為在淋巴細胞中表達的主要家族成員且在淋巴細胞運輸中發(fā)揮重要作用。SlP1受體的下調(diào)擾亂淋巴細胞遷移及向許多組織的歸巢 (homing)。這導(dǎo)致淋巴器官內(nèi)的淋巴細胞的隔離并由此減少了能夠遷移至受影響的組織的循環(huán)中的淋巴細胞的數(shù)目。因此，開發(fā)一種抑制淋巴細胞向與自身免疫和異常炎癥過程相關(guān)的靶部位遷移的SlP1受體藥物能夠在許多自身免疫和炎性疾病狀態(tài)中有效。在五種SlP受體中，SlP1具有廣泛的分布且在內(nèi)皮細胞中非常豐富，在所述內(nèi)皮細胞中其與SlP3共同調(diào)節(jié)細胞遷移、分化和屏障作用。通過非選擇性SlP受體調(diào)節(jié)來抑制淋巴細胞的再循環(huán)會產(chǎn)生防止移植排斥的臨床免疫抑制，但所述調(diào)節(jié)也導(dǎo)致短暫的心動過緩。研究顯示SlP1活性顯著地與循環(huán)中的淋巴細胞的缺失相關(guān)。相反，SlP3受體激動作用對有效性來說不是必須的。取而代之的是，SlP3活性在觀察到的非選擇性SlP受體激動劑的急性毒性中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致不想要的心血管效應(yīng)，諸如心動過緩和高血壓(參見例如 Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3501 (2004) ；Sanna et al.，J. Biol. Chem.， 279 :13839(2004) ；Anliker et al. , J.Biol. Chem. ,279 :20555(2004) ；Mandala et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，309 :758 (2004).)。SlP1激動劑的一個實例是FTY720。該免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080(^6_A) 已經(jīng)顯示減少人和動物的循環(huán)中的淋巴細胞，并在器官排斥和免疫病癥的動物模型中具有疾病調(diào)節(jié)活性。FTY720在人類中的使用能夠有效地減少人腎移植的器官排斥的速率并增加復(fù)發(fā)性延遲性多發(fā)性硬化癥的緩解速率(參見Brinkman et al.，J. Biol. Chem.，277 21453(2002) ；Mandala et al.，Science,296 :346(2002) ；Fujino et al.，J. Pharmacol, and Exp. Ther.，305 :45658(2003) ；Brinkman et al.，Am. J. Transplant.，4 :1019(2004)； Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 108(2004) ；Morris et al. , Eur.J. Immunol., 35 :3570(2005) ；Chiba, Pharmacology & Therapeutics，108 :308 (2005) ；Kahan et al., Transplantation, 76 :1079(2003)；禾口Kappos et al. ,N. Engl. J. Med.，335 :1124 (2006))。 在上述發(fā)現(xiàn)之后，已經(jīng)證實FTY720為一種前藥，其在體內(nèi)經(jīng)鞘氨醇激酶磷酸化成為對SHV S1P3、S1P4和SlP5受體有激動劑活性的更具生物活性的藥物。FTY720在動物和人體內(nèi)的藥理作用在很大程度上取決于其對SlP受體家族的活性。臨床研究已經(jīng)顯示用FTY720進行治療在最初的M小時治療中導(dǎo)致心動過緩 (Kappos et al. , N. Engl. J. Med.，335 1124 (2006))。普遍認(rèn)為觀察到的心動過緩是由于 SlP3受體的激動作用。上述結(jié)論基于很多基于細胞和動物的實驗得出。這包括使用31&敲除動物，這些動物不同于野生型小鼠，在給予FTY720以及使用SlP1選擇性化合物之后不能顯示心動過緩(Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 :3501 (2004) ；Sanna et al. , J. Biol. Chem.，279 :13839 (2004)；和 Koyrakh et al.，Am. J. Transplant.，5 :529 (2005))。下述申請已經(jīng)描述了作為SlP1激動劑的化合物W0 03/061567 (美國公開 2005/0070506)、WO 03/062248(美國專利 7，351，725)、WO 03/062252(美國公開 2005/0033055)、WO 03/073986 (美國專利 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、W006/131336、WO 2007/024922、WO 07/116866、 WO 08/023783(美國公開 2008/0200535)和 WO 08/074820。也參見 Hale et al.，J.Med. Chem. ,47 :6662(2004)。仍然需要用作SlP1激動劑而具有優(yōu)于SlP3的選擇性的化合物。申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有SlP1激動劑活性的有效化合物。此外，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有SlP1激動劑活性并優(yōu)于SlP3選擇的化合物。提供這些化合物以用作具有對它們藥物性 (drugability)來說重要的期望穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供式(I)的化合物或其藥用鹽來滿足上述需求
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為C3-C8環(huán)烷基，其任選取代有獨立選自下述的一至五個取代基=C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR4和/或鹵素。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為具有1至4個獨立選自0、Ν和/或S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其任選取代有獨立選自下述的一至五個取代基=C1-C6烷基、 C1-C4鹵代烷基、-OR4和/或鹵素。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為具有1至4個獨立選自0、Ν和/或S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選取代有獨立選自下述的一至五個取代基=C1-C6烷基、 C1-C4鹵代烷基、-OR4和/或鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述雜芳基為單環(huán)雜芳基，其任選取代有獨立選自下述的一至五個取代基=C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR4和/或鹵素。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥用鹽，其具有式(Id)
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥用鹽，其中m為0 ；且R3為氫、乙基、1-丙基、2-丙基、-CF3或-C (0) 0CH3。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽選自1-(4- (5- (3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-丙基-5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-異丙基-5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-乙基-5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-丙基-3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基) 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (4-(甲氧基羰基)-3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；和1-0-(5-(3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述藥用鹽為2，2，2-三氟乙酸鹽。
10.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽在制備用于治療自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其用于治療自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的療法中。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的化合物或其藥用鹽，其中Q為或R1為環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選取代有獨立選自下述的一至五個取代基C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR4和/或鹵素；且R2、R3、R4和n如本申請所定義。本發(fā)明也披露了使用所述化合物作為G蛋白偶聯(lián)受體S1P1的選擇性激動劑的方法，以及包含所述化合物的藥物組合物。這些化合物用于治療、預(yù)防或減慢各種治療領(lǐng)域中的疾病或病癥的進程，諸如血管疾病和自身免疫性疾病。
文檔編號C07D413/14GK102361869SQ201080013294
公開日2012年2月22日 申請日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者A.J.戴克曼, S.H.斯珀格爾, S.H.沃特森, W.J.皮茨 申請人:百時美施貴寶公司