專利名稱：制備抗病毒化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(a)制備化合物和其鹽的方法，所述化合物和其鹽尤其可用于抑制丙型肝炎病毒(HCV) ； (b)可用于制備該化合物和鹽的中間體；(c)包括該化合物或鹽的藥物組合物；和(d)這樣的組合物的使用方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎是由親肝的病毒(稱為HCV)所引起的血液播散、傳染性、病毒性疾病。迄今為止已知至少六種不同的HCV基因型(在每種基因型中具有若干亞型)。在北美洲中， HCV基因型Ia為主，隨后是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美國(guó)中，HCV基因型1、2和3是最常見(jiàn)的，其中約80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在歐洲中，HCV基因型Ib為主， 隨后是HCV基因型h、2b、2c和3a。在非洲中，幾乎僅僅發(fā)現(xiàn)了 HCV基因型4和5。如以下討論的，在確定患者對(duì)療法的潛在響應(yīng)和這樣的療法的所需持續(xù)時(shí)間中，患者的HCV基因型臨床上是重要的。HCV感染可能引起肝炎癥(肝炎)，其常常是無(wú)癥狀的，但結(jié)果是慢性肝炎可能導(dǎo)致肝的硬化(肝的纖維化疤)，肝癌，和/或肝功能衰竭。世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界約170 百萬(wàn)(一億七千萬(wàn))人長(zhǎng)期感染HCV，并且每年全世界約3至約4百萬(wàn)人是新感染的。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心，在美國(guó)約四百萬(wàn)人感染HCV。與人類免疫缺陷性病毒(HIV)的共同感染是常見(jiàn)的，并且在HIV陽(yáng)性人群之中的HCV感染的比例是較高的。存在著小概率的自發(fā)地清除病毒，而在沒(méi)有治療的情況下大部分具有慢性丙型肝炎的患者將不會(huì)清除它。用于治療的適應(yīng)癥典型地包括已證明的HCV感染和持續(xù)異常的肝功能試驗(yàn)。存在兩種主要用于治療丙型肝炎的治療方案單一治療(使用干擾素藥劑常規(guī)的"或者長(zhǎng)效(longer-acting)聚乙二醇化的干擾素和聯(lián)合治療(使用干擾素藥劑和利巴韋林)。干擾素，其被注射到血液中，通過(guò)支持對(duì)HCV的免疫響應(yīng)起作用；和利巴韋林，其被口服，據(jù)信通過(guò)防止HCV復(fù)制起作用。單獨(dú)采取的，利巴韋林沒(méi)有有效地抑制HCV水平， 但是與單獨(dú)的干擾素相比，干擾素/利巴韋林組合是更有效的。典型地，丙型肝炎用聚乙二醇化的干擾素α和利巴韋林的組合治療達(dá)對(duì)或48周的時(shí)間，這取決于HCV基因型。治療的目標(biāo)是持續(xù)的病毒響應(yīng)一這是指在完成治療后，在血液中HCV不是可測(cè)量的。在用聚乙二醇化的干擾素α和利巴韋林的組合治療后，在對(duì)周的治療中在具有HCV基因型2和3的人中出現(xiàn)約75%或更好的持續(xù)治愈率(持續(xù)病毒響應(yīng))，用48周的治療在具有HCV基因型1的人中為約50%，而在48周的治療中在具有HCV基因型4的人中為約65%。治療可能是身體上需要的(physically demanding)，特別地對(duì)于具有藥物或酒精濫用的先前歷史的那些來(lái)說(shuō)，因?yàn)楦蓴_素和利巴韋林都具有許多的副作用。常見(jiàn)的干擾素-相關(guān)的副作用包括流感狀癥狀，極端疲勞，惡心，食欲不振，甲狀腺問(wèn)題，高血糖，毛發(fā)損失，和在注射部位的皮膚反應(yīng)。可能的嚴(yán)重的干擾素-相關(guān)的副作用包括精神異常(例如自殺行為)，心臟問(wèn)題(例如心臟病發(fā)作，低血壓)，其它內(nèi)臟器官損壞，血液?jiǎn)栴}(例如血球計(jì)數(shù)下降到危險(xiǎn)地低)，和新的或惡化的自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。利巴韋林-相關(guān)的副作用包括貧血，疲勞，興奮性，皮疹，鼻不通氣，竇炎，和咳嗽。利巴韋林還可能引起先天缺陷，所以在治療期間以及其后六個(gè)月，必須避免女性患者和男性患者的女伴的懷孕。因?yàn)樯鲜龅膰?yán)重的副作用，一些患者沒(méi)有完成治療；其它患者(非響應(yīng)者)盡管治療，仍然具有可測(cè)量的HCV水平；和另外其它患者(復(fù)發(fā)者)在治療期間“清除“病毒，但在結(jié)束治療方案后的某一時(shí)間病毒返回。因此，仍然需要備選的組合物和治療方法 (與干擾素藥劑和/或利巴韋林組合使用或者代替干擾素藥劑和/或利巴韋林使用)以便減輕丙型肝炎的癥狀，由此提供部分或完全的緩解。本發(fā)明提供了制備一種這樣的化合物一(E) -N- (4- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-嘧啶-1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺)(化合物I)-和其鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于制備(E)-N-(3-叔丁基-5-(2，4_ 二氧代_3，4_ 二氫嘧啶-1 OH)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)或其鹽的方法，其中該方法包括還原N- (4- ((3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶_1 (2H)-基)_2_甲氧基-苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)。本發(fā)明還涉及通過(guò)上述方法制備的化合物I和其鹽。本發(fā)明還涉及一種用于制備化合物6的方法。本發(fā)明還涉及化合物6。本發(fā)明還涉及可用于制備化合物6的各種中間體以及用于制備那些中間體的方法。本發(fā)明還涉及包括通過(guò)上述方法制備的化合物I或其鹽的組合物(包括藥物組合物)。任選地，該組合物可包括一種或多種另外的治療劑。本發(fā)明還涉及上述組合物用于例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括HCV)的復(fù)制或治療通過(guò)抑制HCVRNA聚合酶可治療的疾病(包括丙型肝炎)的使用方法。通過(guò)閱讀本專利申請(qǐng)，申請(qǐng)人的發(fā)明的進(jìn)一步的益處將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式以下的詳細(xì)說(shuō)明僅僅意圖使本領(lǐng)域其它技術(shù)人員認(rèn)識(shí)申請(qǐng)人的發(fā)明，其原理和其實(shí)際應(yīng)用使得本領(lǐng)域其它技術(shù)人員可以以其許多形式改變和應(yīng)用本發(fā)明，因?yàn)樗鼈兛梢苑浅＿m合于特定用途的要求。該說(shuō)明和其特定的實(shí)例僅僅意圖于舉例說(shuō)明。因此，本發(fā)明不局限于在本專利申請(qǐng)中所描述的實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種不同的改變。A.用于制備(E)-N-(3-叔丁 基-5-(2，4- 二氧代 _3，4_ 二氫嘧啶-1 OH)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)的方法。
如上所述的，本發(fā)明部分地涉及一種用于制備(E)-N-(3-叔丁基-5-(2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 QH)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物 I)或其鹽的方法。該方法包括還原^0-((3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)
權(quán)利要求
1. 一種用于制備(E)-N44-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 OH)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)或其鹽的方法，其中該方法包括還原N- (4- ((3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶_1 (2H)-基)-2-甲氧苯基) 乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用甲硅烷還原化合物6。
3.權(quán)利要求2的方法，其中甲硅烷選自三乙基甲硅烷，苯基甲硅烷，二苯基甲硅烷， 三丙基甲硅烷，三苯基甲硅烷，三芐基甲硅烷，1，1，1，3，5，5，5-七甲基三硅氧烷，三丁基甲硅烷，二叔丁基甲硅烷，二乙基氧基甲硅烷，二甲氧基甲硅烷，苯基二乙氧基乙基甲硅烷，二甲基甲硅烷，鹵代甲硅烷，和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使用乙硅烷還原化合物6。
5.權(quán)利要求4的方法，其中乙硅烷選自六甲基乙硅烷，六苯基乙硅烷，1，2-二苯基四甲基乙硅烷，1，2- 二甲基-1，1，2，2-四苯基乙硅烷，1，1，2，2-四甲基乙硅烷，1，2- 二乙氧基-1，1,2, 2-四甲基乙硅烷，1，2-二甲氧基-1，1,2, 2-四甲基乙硅烷，和六甲氧基乙硅烷。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中化合物6在催化劑的存在下被還原。
7.權(quán)利要求6的方法，其中催化劑是鈀催化劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中催化劑選自四(三苯膦)鈀(0)，二氯雙(三-ο-甲苯基膦)鈀(II)，乙酸鈀(II)，[1，1’_ 雙(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂鐵]二氯鈀(II)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，二氯(二亞芐基丙酮)二鈀(II)，二氯三(環(huán)己基膦)_鈀(II)，二氯雙(三苯膦)鈀(II)，和氯(η 3-烯丙基)鈀(II) 二聚物-三苯膦。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中化合物6在溶劑的存在下被還原。
10.權(quán)利要求9的方法，其中溶劑選自四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中化合物6是通過(guò)使1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶_2，4(1H，3H)_ 二酮(化合物4)與化合物2反應(yīng)制備的，所述化合物2選自N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(化合物加)，^(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(化合物 2b)，N-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物2c)，N-(4-[(芳基磺酰)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2d)，和N-(4-[(全氟烷基磺?；?氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物加)
12.權(quán)利要求11的方法，其中化合物4和化合物2在堿的存在下反應(yīng)。
13.權(quán)利要求11和12中任一項(xiàng)的方法，其中化合物4和化合物2在溶劑的存在下反應(yīng)C
14.權(quán)利要求11-13中任-乙炔基三甲基甲硅烷
15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中化合物6是通過(guò)以下過(guò)程制備的N44-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物幻與化合物3反應(yīng)，所述化合物3選自1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮(化合物3a)，1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧苯基)嘧啶_2，4(1H，3H)_ 二酮(化合物北)，和1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮(化合物 3c)，由此形成 N- (4- ((3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)
16.權(quán)利要求15的方法，其中化合物5通過(guò)以下過(guò)程制備
17. 一種化合物或其鹽，其中該化合物在結(jié)構(gòu)上相應(yīng)于下式
18.ー種化合物或其鹽，其中該化合物在結(jié)構(gòu)上相應(yīng)于下式
19.ー種化合物或其鹽，其中該化合物在結(jié)構(gòu)上相應(yīng)于下式
20.ー種化合物或其鹽，其中該化合物在結(jié)構(gòu)上相應(yīng)于下式
全文摘要
本發(fā)明涉及(a)制備化合物和其鹽的方法，所述化合物和其鹽尤其可用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)；(b)可用于制備該化合物和鹽的中間體；(c)包括該化合物或鹽的藥物組合物；和(d)這樣的組合物的使用方法。
文檔編號(hào)C07D311/08GK102361858SQ201080013374
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者C.L.貝克爾, J.J.納皮爾, J-C.卡利法諾, 虞素 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司