專利名稱：特別地用于醫(yī)學用途的新型多功能肽酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型物質和化合物，所述新型物質和化合物能夠協(xié)同地抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有類似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效應(“類似的酶效應”)的肽酶和(iia)丙氨?；彪拿窷(APN)以及(iib)具有類似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效應(“類似的酶效應”)的肽酶(“雙重抑制劑”)。所述新型物質還能夠單獨地抑制酶(ia) 二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有類似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效應的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有類似于丙氨?；彪拿窷(APN)的酶效應的肽酶(“單一抑制劑”)。此外，本發(fā)明涉及制備所述新型DPIV和APN雙重抑制劑的方法。本發(fā)明還涉及如上所述的新型化合物在醫(yī)學領域中的用途。此外，本發(fā)明涉及如上所述的雙重抑制劑的用途，所述用途用于預防和治療自身免疫性疾病、表現(xiàn)出過度的免疫應答和/或具有炎癥起源的疾病、神經(jīng)元疾病和大腦損傷、腫瘤疾病、皮膚病、I型糖尿 病和SARS，所述用途還用于制備預防和治療上述疾病的藥物。
背景技術：
酶二肽基肽酶IV(DPIV，⑶26，EC 3. 4. 14. 5)是普遍存在的絲氨酸蛋白酶，并且特異性地在N末端第二位置上的脯氨酸之后和(在較小的程度上)在丙氨酸之后，或(具有限制性地)在其它氨基酸如絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸和甘氨酸之后催化肽水解。屬于具有類DPIV的酶效應的酶基因家族的酶是(尤其是)DP II、DP 8、DP 9和FAP/s印rase[T. Chen等人Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003]。對于 attractin (小鼠)(mahagony 蛋白)，同樣發(fā)現(xiàn)類似于DPIV的底物特異性[J. S. Duke-Cohan等人J. Immunol. 156,1714,1996]。所述酶同樣受到DPIV抑制劑的抑制。屬于丙氨酰基氨肽酶組(同樣是普遍存在的)的是主要作為II型膜蛋白出現(xiàn)的氨肽酶N(APN，⑶13，EC 3. 4. 11. 2)和胞質溶膠可溶性丙氨?；彪拿?EC 3. 4. 11. 14、嘌呤霉素敏感性氨肽酶、氨肽酶PS、腦磷脂降解性氨肽酶)。丙氨?；彪拿敢蕾囉诮饘?例如依賴于鋅)而發(fā)揮作用，并且在寡肽的N末端氨基酸之后催化肽鍵的水解，在APN的情況下，優(yōu)選處于 N 末端的丙氨酸[A. J. Barrett 等人Handbook of Proteolytic Enzymes,Academic Press 1998]。氨肽酶N的所有抑制劑同樣抑制胞質溶膠的丙氨?；彪拿?盡管存在有胞質溶膠的氨肽酶的特異性抑制劑[M. Komodo等人Bioorg. and Med. Chem. 9,121,2001]。對于兩組酶而言，在不同的細胞系統(tǒng)中證明了其重要的生物功能。這適用于免疫系統(tǒng)[U. Lendeckel 等人Intern. J. Mol. Med. 4,17,1999 ；T. Kahne 等人Intern. J. Mol.Med. 4, 3,1999 ；I. De Meester 等人Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002 ；國際專利申請?zhí)朩O 01/89,569 ;國際專利申請?zhí)朩O 02/053，170 ;國際專利申請?zhí)朠CT/EP 03/07,199]、神經(jīng)元系統(tǒng)[國際專利申請?zhí)朩O 02/053，169和德國專利申請No. 103 37 074. 9]、纖維母細胞[德國專利申請?zhí)?03 30 842. 3]、角質細胞[國際專利申請?zhí)朩O 02/053,170]、皮脂腺細胞/皮脂細胞(sebaceous gland cells/sebocytes)[國際專利申請?zhí)朠CT/EP03/02，356]、腫瘤以及病毒引起的感染(例如冠狀病毒感染)[D.P. Kontoyiannis等人Lancet 361,1558,2003]。DPIV的特異性滅活內(nèi)分泌激素GIP和GLP的能力引起了治療葡萄糖代謝紊亂的新治療概念的發(fā)展[D.M.Evans =Drugs 5，577，2002]。對于兩組酶而言，已知其具有不同的抑制劑[D. M.Evans :Drugs 5，577，2002;和M. -C.Fournie-Zaluski 和 B. P. Roques J. Langner 和 S. Ansorge Ectopeptidases,KluwerAcademic/Ple-num Publishers, p. 51,2002 提供綜述]。丙氨?；彪拿负投幕拿窱V的單獨抑制以及具有類似的底物特異性的酶的抑制，特別是兩組酶的聯(lián)合抑制導致免疫細胞的DNA合成的強烈抑制，并因此，導致細胞增殖的強烈抑制以及導致細胞因子生產(chǎn)的改變，特別地導致免疫抑制細胞因子TGF-P I的誘導[國際專利申請?zhí)朩O 01/89，569 ;國際專利申請?zhí)朩O 02/053, 170]以及導致THl型炎癥細胞因子，例如，白介素_2(IL-2)，和TH2型炎癥細胞因子，例如，白介素-4(IL-4)的 產(chǎn)生和釋放的抑制[國際專利申請?zhí)朩O 02/053，170和德國專利申請?zhí)?01 02 392.8]。丙氨?；彪拿敢种苿┮鹫{(diào)節(jié)性T細胞中TGF-P I的強烈誘導[國際專利申請?zhí)朠CT/EP 03/07, 199]和調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制表現(xiàn)型的活化[德國專利申請?zhí)?0 2006 703942]。在神經(jīng)元系統(tǒng)中，通過兩個酶系統(tǒng)的抑制證明了急性和慢性大腦損傷過程的減少或延遲[國際專利申請?zhí)朩O 02/053，169和德國專利申請?zhí)?03 37 074.9]。此外，對于纖維母細胞[德國專利申請No. 103 30 842. 3]、角質細胞[國際專利申請?zhí)朩O 02/053，170]和皮脂腺細胞[國際專利申請?zhí)朠CT/EP 03/02, 356]，證明丙氨?；彪拿窷和DPIV的聯(lián)合抑制引起細胞生長的抑制和細胞因子生產(chǎn)的改變。這導致令人驚訝的以下事實丙氨酰基氨肽酶和二肽基肽酶IV以及具有類似的酶效應的酶在不同的器官和細胞系統(tǒng)中執(zhí)行基本的主要生物功能，并且兩組酶的聯(lián)合抑制代表了對于治療各種炎癥和/或神經(jīng)退行性疾病的新的有效治療原則。慢性炎癥疾病如自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化癥、風濕性關節(jié)炎和牛皮癬)、過敏癥和異源移植排斥歸因于不需要的免疫應答，特別是通過引起細胞和組織損傷的活化淋巴細胞群的作用。例如，與它們的選擇性細胞因子結合，在自身免疫性疾病的病理過程中主要涉及T輔助細胞I(TH1)和T輔助細胞17 (TH17)淋巴細胞，在過敏癥，例如支氣管哮喘的病理過程中主要涉及T輔助細胞2 (TH2)淋巴細胞。因此，治療慢性炎癥疾病的策略基于三種主要的藥理學干預(I)減少T細胞的生長(增殖)；(2)抑制炎癥細胞因子(如Y -干擾素、IL-17和IL-4)的產(chǎn)生；和(3)活化能夠抑制輔助細胞和效應細胞的所謂的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。眾所周知的抗炎/免疫抑制藥物為，例如，環(huán)孢菌素A和雷帕霉素。兩種化合物分別通過阻斷T細胞增殖和DNA合成以及通過抑制通常由T細胞活化誘導的幾種細胞因子基因的表達來發(fā)揮它們的藥理學作用[C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Shlomchick Immunobiology, Garland Publishing, New York(2001), pages 553 to 566]。而且，雷帕霉素還能夠活化Treg細胞(D. A. A. Vignali, L. ff. Collison,C.J.WorkmanHow regulatory cells work, Nature Review Immunology 8,523-532(2008)]。在可接受的動物模型中，本申請人同時能夠說明，特別是聯(lián)合施用兩組所述肽酶的抑制劑導致不同細胞系統(tǒng)生長的抑制，以及同樣導致體內(nèi)過度的免疫應答、慢性炎癥過程和大腦損傷的抑制[國際專利申請?zhí)朩O 01/89，569]。單獨施用單一的已知抑制劑導致減弱的作用。以往報道的結果主要是借助于丙氨?；彪拿窷和二肽基肽酶IV的單獨的已知抑制劑而獲得的(所述已知抑制劑在文獻中有所描述并且有一部分是商業(yè)可得的)，但是特別是借助于兩組酶的抑制劑的聯(lián)合而獲得的。在歐洲專利申請?zhí)?6 829 004. 8中報道了新型的、主要為非肽類的低分子量物質，所述物質可以被用作前藥并且可以在生理學和病理學的條件下作為有效試劑或有效試 劑的混合物，并且所述物質以雙重方式抑制丙氨酰基氨肽酶N和具有類似的底物特異性的酶，以及二肽基肽酶IV和具有類似的底物特異性的酶。通過-S-S-或-Se-Se-橋的還原，優(yōu)選通過細胞硫醇(具有-SH-基團的化合物)指導前藥的轉換。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的為提供適合于作為上述兩組氨肽酶的多功能雙重抑制劑的新型物質(“雙重抑制劑”)，所述兩組氨肽酶即(ia) 二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有類似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效應(“類似的酶效應”)的肽酶和(iia)丙氨?；彪拿窷(APN)以及(iib)具有類似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效應(“類似的酶效應”)的肽酶，所述新型物質適合于用于醫(yī)學領域，例如能夠有用于預防和治療自身免疫性疾病、表現(xiàn)出過度的免疫應答和/或具有炎癥起源的疾病、神經(jīng)元疾病和大腦損傷、腫瘤疾病、皮膚病、I型糖尿病和SARS。因此，本發(fā)明涉及能夠特異性抑制斷裂Ala-對硝基酰苯胺的肽酶以及斷裂Gly-Pro-對硝基酰苯胺的肽酶(“雙重抑制”)并因此在僅僅一個物質中聯(lián)合兩組肽酶的協(xié)同抑制能力的新型物質。當然，所述新型物質也能夠抑制每一個單組肽酶，即斷裂Ala-對硝基酰苯胺的肽酶或斷裂Gly-Pro-對硝基酰苯胺的肽酶(“單一抑制”)。本文所述的多功能肽酶抑制劑是新型物質。它們能夠通過抑制T細胞生長(增殖)并與抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生相聯(lián)合來對抗炎癥。而且，這些新型化學化合物還能夠活化Treg細胞，這個事實使得這些物質和包含這些物質的試劑成為用于治療炎癥疾病的有力的藥物候選物。并且，本發(fā)明涉及新型物質，所述新型物質可以被用于預防和治療具有過度的免疫應答的疾病(自身免疫性疾病、過敏癥和移植排斥、敗血癥)、其它慢性炎癥疾病(包括動脈粥樣硬化、神經(jīng)元疾病和大腦損傷、皮膚病(特別是痤瘡和牛皮癬))、腫瘤疾病和特異性病毒感染(尤其是SARS)以及I型糖尿病，但所述新型物質也可以被用作其它物質的起始原料用于預防和治療上述疾病。本發(fā)明涉及通式⑴的化合物，3H/N^VSp'zR2
R6 OR1 R7\
R3 ⑴其中-X1、X2、X3、X4和X5彼此可以相同或不同，并且選自-H、-OH、-NO2、-鹵素、-NH2、-OR4、-NHR4、-NR4R5' -CH2NHR4' -CH2NR4R5' -SH、-SR4、-CH2 (C = 0) R4、-P ( = 0) (OH) 2、-P ( = 0) (OH)(0R4)、-P ( = 0) (OR4) (0R5)、-P ( = 0) ( = 0) (OH)、-P ( = 0) ( = 0) (0R4)、-P ( = 0) ( = 0)(H)和-p( = 0) ( = 0) (R4)，同素環(huán)的和雜環(huán)的、芳香性的和非芳香性的、稠合的和非稠合的環(huán)系統(tǒng)，在雜環(huán)部分的情況下允許雜環(huán)具有一個、兩個或數(shù)個選自N、O、S、P的雜原子，被取代基R4和R5取代；其中R4和R5彼此可以相同或不同，并且選自-H、-0H、-NH2、-N02、含有零個、一個或多個碳碳雙鍵或三鍵并且含有I至29個碳原子的取代的和非取代的直鏈或者 單一或多重分支的脂肪烴、酯、酰胺、碳酸鹽和氨基甲酸鹽殘基，所述殘基可以在兩個鏈碳原子之間的鏈的任何化學上可能的位置具有O、S、NH或二級氨基部分，在二級氨基部分具有一條或兩條根據(jù)本文所述的主鏈的定義所建立的亞鏈；具有3至10個環(huán)成員的同素芳香性的或雜芳香性的或者非芳香性同素環(huán)的或雜環(huán)的稠合的或非稠合的脂肪烴殘基，并且在雜環(huán)部分的情況下，包括一個或數(shù)個相同的或不同的選自O、N、S和P的雜原子，并且在非芳香性環(huán)系統(tǒng)的情況下，具有零個或一個或數(shù)個碳碳或碳雜原子雙鍵或者具有零個、一個或數(shù)個碳碳三鍵；所述R4和R5殘基任選地具有一個、兩個或多個獨立地選自XpX2、X2、X4和X5的取代基或者在每一個可能的位置任選地具有一個或多個選自羰基、碳酸、碳酸酯、碳酰胺、碳酸鹽和氨基甲酸鹽的部分；條件是，允許根據(jù)R4和R5的定義所定義的取代基占據(jù)僅僅避免直接的-N-N-和-0-0-成組的位置；進一步的條件是，如果R4和R5結合至相同的碳原子或雜原子并且化合價情況允許的話，所述R4和R5取代基可以是螺環(huán)系統(tǒng)的一部分并且形成同素環(huán)的或雜環(huán)的、稠合的或非稠合的環(huán)，所述環(huán)是非取代的或由一個、兩個或多個的選自X1、X2、X3、X4和X5的取代基所取代；-R1、R2、R6和R7可以獨立地改變并且代表如上對于R4和R5所定義的殘基，或者取代基R1、! 2、R6和R7的所有排列的可能配對連同它們所結合的基本結構(I)中的原子一起形成5元至14元雜環(huán)的芳香性的(如果化學上可能的)或非芳香性的環(huán)結構，所述環(huán)結構可以是稠合的或非稠合的，非取代的或被一個或多個如上所定義的取代基R4取代；-Sp代表在主鏈中具有2至8個碳原子并且具有零個、一個或數(shù)個如上所述的取代基R4的脂肪烴鏈，由3至10個環(huán)原子組成并且具有零個、一個或數(shù)個如上所述的取代基R4或者具有-0-、-S-、-NH-、和-NR4-取代基的非芳香性同素環(huán)的或雜環(huán)的或者同素芳香性的或雜芳香性的非稠合的或稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中所述R4如上所定義；-L代表-CR13、> C = 0或> C = NR13，其中R13代表具有與上面R4相同含義的殘基，條件是，如果L代表> C = 0或> C = NR13 (其中R13如上面R4所定義)，R2是不存在的，或者L分別可以是氮或氧，條件是分子中各自部分的鍵合未生成直接的鍵-N-N-或-0-0-單元;
-R3代表下列(a)、(b)、(C)或(d)取代基之一
權利要求
1.通式(I)的化合物或其與有機和/或無機酸的鹽，
2.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 -由XpX2、X3、X4和X5代表的所述鹵素殘基可以選自_F、-Cl、-Br和-1，更優(yōu)選選自-Cl和-Br ;和/或其中 -或者所有的殘基Xp X2、X3、X4和X5是相同的(優(yōu)選其中所有的殘基Xp X2、X3、X4和X5代表-H);或者所述殘基Xp X2 > X3 > X4和X5中的至少三個，優(yōu)選它們中的四個，是相同的(更優(yōu)選代表《，并且所述殘基\、も、も、\和ん中的至少ー個(優(yōu)選的)或者甚至是兩個與其它的殘基不同(并且優(yōu)選代表選自鹵素(更優(yōu)選地，-Cl和/或-Br)、-0H、-C( = 0)OH、-NH2或NHR4的取代基，其中R4具有如上所定義的含義；和/或其中 -取代基R4可以直接鍵合至末端芐基殘基，優(yōu)選其中直接鍵合至所述末端芐基殘基的R4選自C1-至C18-烷基或-烯基殘基，優(yōu)選選自_(甲基)或-(こ基)，或者選自具有五個或六個環(huán)成員的同素芳香性的殘基，優(yōu)選可以是_(苯基)(其中，甚至更優(yōu)選地，可以是取代的)，或者可以選自具有五個或六個環(huán)成員并且具有一個或兩個選自N、O、S或P的雜原子的雜芳香性的殘基，更優(yōu)選其中R4選自殘基-(苯硫基)、_(吡啶基)和-(嘧啶基)，和/或其中 -作為取代基R4或R5的環(huán)系統(tǒng)是由ー個環(huán)組成的系統(tǒng)(優(yōu)選由一個作為同素芳香性六元環(huán)實例的苯環(huán)組成或者由一個作為雜環(huán)的六元環(huán)實例的哌啶環(huán)或一個作為雜環(huán)的五元環(huán)實例的四氫呋喃環(huán)組成，或者是由數(shù)個(任選地稠合的)環(huán)組成的系統(tǒng)(優(yōu)選由作為苯并稠合的雜芳香性環(huán)系統(tǒng)實例的吲哚環(huán)系統(tǒng)組成。
3.具有根據(jù)權利要求I或2所述的通式(I)的化合物，所述化合物如下
4.根據(jù)權利要求I至3中的一項或多于ー項所述的化合物，其被用于醫(yī)學中。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其作為抑制劑前體。
6.根據(jù)權利要求4或權利要求5所述的化合物，其作為ニ肽基肽酶IV和具有類似的酶效應的肽酶的雙重抑制劑，和作為丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有類似的酶效應的肽酶的抑制劑，以及作為ニ肽基肽酶IV和具有類似的酶效應的肽酶的雙重抑制劑的前體，和作為丙氨?；彪拿窷(APN)和具有類似的酶效應的肽酶的抑制劑的前體。
7.根據(jù)權利要求4或權利要求5所述的化合物，其被用作ニ肽基肽酶IV和具有類似的酶效應的肽酶的単一抑制劑，和被用作丙氨?；彪拿窷(APN)和具有類似的酶學效應的肽酶的抑制劑，以及被用作ニ肽基肽酶IV(DPIV)和具有類似的酶學效應的肽酶的單一抑制劑的前體，和被用作丙氨?；彪拿窷(APN)和具有類似的酶效應的肽酶的抑制劑的前體。
8.至少ー個根據(jù)權利要求I至7任一項所述的通式(I)的化合物的用途，所述用途用于預防和治療自身免疫性疾病、具有過度的免疫應答和/或炎癥起源的疾病，包括動脈粥樣硬化、神經(jīng)元疾病、大腦損傷、皮膚病、腫瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病。
9.至少ー個根據(jù)權利要求I至7中的一項所述的通式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防和治療自身免疫性疾病、具有過度的免疫應答和/或炎癥起源的疾病，包括動脈粥樣硬化、神經(jīng)元疾病、大腦損傷、皮膚病、腫瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病的藥物。
10.根據(jù)權利要求8或權利要求9所述的用途，其中所述疾病和病癥是多發(fā)性硬化癥、克隆氏病、潰瘍性結腸炎和其它自身免疫性疾病以及炎癥疾病、支氣管哮喘和其它過敏性疾病、與皮膚和粘膜相關的疾病、牛皮癬、痤瘡以及伴有纖維母細胞的過度增殖和改變的變異條件的皮膚病學疾病、良性的纖維化和硬化皮膚病和惡性的過度増殖的纖維母細胞病癥、急性神經(jīng)元疾病、在局部缺血性中風或出血性中風之后由局部缺血引起的大腦損傷、顱腦損傷、心跳驟停、心臟病發(fā)作或者作為心臟外科手術的結果、慢性神經(jīng)元疾病例如阿爾茨海默癥、匹克病、進行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性、額顳葉型癡呆癥、帕金森氏癥，特別是與第17號染色體關聯(lián)的帕金森病、亨廷頓氏癥、由朊病毒引起的病癥或疾病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈炎、支架內(nèi)再狹窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤、轉移、前列腺癌、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、移植物抗宿主病(GvHD)和敗血癥和敗血癥樣病癥以及I型糖尿病，以及關于同種異體或異種移植的器官、組織和細胞如骨髄、腎臟細胞、心臟細胞、肝臟細胞、胰臟細胞、皮膚細胞或干細胞的移植和支架、血管氣球、關節(jié)埋植劑(膝關節(jié)埋植劑、髖關節(jié)埋植劑)、骨埋植劑、心律起搏器或其它埋植劑。
11.至少ー個根據(jù)權利要求I至7中的一項所述的通式(I)的化合物的用途，其用于制備化妝品制劑。
12.根據(jù)權利要求8至11任一項所述的用途，其中所述至少ー個根據(jù)權利要求I至7任一項所述的通式(I)的化合物產(chǎn)生至少ー個ニ肽基肽酶(DPIV)以及具有類似的酶效應的肽酶和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有類似的酶效應的肽酶的単一或雙重抑制劑。
13.根據(jù)權利要求10至12任一項所述的用途，其是在生理學或病理生理學條件下。
14.ー種方法，其為從至少ー個根據(jù)權利要求I至7任一項所述的通式(I)的化合物產(chǎn)生至少ー個ニ肽基肽酶(DPIV)以及具有類似的酶效應的肽酶和/或丙氨?；彪拿窷(APN)以及具有類似的酶效應的肽酶的単一或雙重抑制劑，其中將至少ー個通式(I)的化合物暴露于細胞、組織或生物體中。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中在體內(nèi)在細胞、組織或生物體中將至少ー個根據(jù)權利要求I至9任一項所述的通式(I)的化合物暴露于生理學條件中。
16.ー種藥物制劑，其包含至少ー個根據(jù)權利要求I至7任一項所述的通式(I)的化合物，任選地與一種或多種藥學上可接受的載體、輔助物質和/或佐劑組合。
17.一種化妝品制劑，其包含至少ー個根據(jù)權利要求I至7所述的通式(I)的至少ー個化合物，任選地與一種或多種化妝品上可接受的載體、輔助物質和/或佐劑組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物或其與有機和/或無機酸的酸加成鹽；還涉及通式(1)的化合物在藥物中的用途。
文檔編號C07C271/20GK102695697SQ201080046054
公開日2012年9月26日 申請日期2010年8月26日 優(yōu)先權日2009年9月2日
發(fā)明者F·斯特里格, K·諾德霍夫, M·塔格爾, P·羅納特, S·安佐格, S·斯泰芬, U·班克 申請人:Imtm股份有限公司