專利名稱：一類苯并咔唑酰胺類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物、其制備方法以及作為抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。拓撲異構酶抑制劑是目前臨床上應用最多的五大類抗腫瘤藥物之一，由于對消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌等多種實體瘤療效確切，已成為惡性腫瘤藥物治療的臨床一線藥物。常用的拓撲異構酶II抑制劑包括依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(印irubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。長期的臨床藥物應用確證了拓撲異構酶II作為抗癌靶點的有效性。但現(xiàn)有藥物的毒副作用往往限制其使用。多柔比星是臨床廣泛應用的拓撲異構酶II抑制劑，對多種腫瘤均有很好的治療效果，但它除了抑制拓撲異構酶II的作用外，還產(chǎn)生羥基自由基；由于心肌對羥基自由基的損傷作用非常敏感，因此多柔比星易對心臟產(chǎn)生累積性損傷而致命，嚴重限制了它的應用。米托蒽醌抗腫瘤活性高于環(huán)磷酰胺、長春新堿和氟尿嘧啶，對乳腺癌有明顯療效，對惡性淋巴瘤療效也較好。但米托蒽醌存在充血性心力衰竭和繼發(fā)性白血病的危險。因此臨床上迫切需要更加安全、有效的拓撲異構酶抑制性抗腫瘤藥物。氨萘非特(amonafide)是1，8-萘酰亞胺類DNA嵌入劑，該化合物能有效嵌入DNA分子的堿基對之間，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的長度，解旋DNA，抑制細胞內(nèi)拓撲異構酶II、導致DNA雙鏈斷裂。氨萘非特治療乳腺癌的研究曾進入II期臨床試驗，但未能進入III期臨床試驗。其中一個重要原因就是該化合物的氨基在體內(nèi)N-乙?；D(zhuǎn)移酶II(NAT2)的作用下生成乙酰化產(chǎn)物；通常情況下，藥物的乙?；a(chǎn)生乙?；a(chǎn)物，具有解毒作用；但氨萘非特的乙?；a(chǎn)物卻是毒性產(chǎn)物，可導致骨髓抑制和腎毒性。N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶II在人體內(nèi)的含量具有高度的個體差異，含量越高，產(chǎn)生的氨萘非特乙酰化產(chǎn)物越多，毒性可能越大。因此，雖然多數(shù)藥物的毒性是由于慢乙?；斐傻?，但氨萘非特在快乙酰化的患者中毒性較大(見參考文獻FEDERIC0 INNOCENTI, LALITHA IYER, AND MARKJ. RATAIN. DRUG METAB0LISMAND DISPOSITION, 2001,29 (4)，596-600)。氨萘非特代謝轉(zhuǎn)化的這一特性，使得其毒性難以預測，嚴重妨礙了其進一步的臨床開發(fā)。為了消除氨萘非特的氨基乙?；a(chǎn)生的毒性，本發(fā)明人設計合成了一類IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物，用稠合的吲哚環(huán)替代氨萘非特的氨基，杜絕了乙酰氨萘非特的產(chǎn)生，獲得了一類新型的抗腫瘤化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型IlH-苯并[a]咔唑_5_甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其具有通式(I)所示的結(jié)構。
權利要求
1. 一類通式(I)所示的IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽；
2.根據(jù)權利要求1所述的IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其中 和民各自獨立地不存在或者各自獨立地為氫、C1-C4烷基、或羥基取代WC1-C4烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其特征在于，該化合物及其生理上可接受鹽選自以下化合物中
4. 一種IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法，該方法通過下列步驟實施
5. 一種IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法，該方法通過下列步驟實施
6.權利要求1所述的IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括肺癌和結(jié)腸癌。
8.—種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種權利要求1的IlH-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物或其生理上可接受鹽以及藥學上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類通式(I)所示的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物、其制備方法以及作為抗腫瘤藥物的用途。
文檔編號C07C51/41GK102584679SQ20111000681
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權日2011年1月13日
發(fā)明者丁健, 楊春皓, 王玉勤, 繆澤鴻, 賀茜, 陳奕 申請人:中國科學院上海藥物研究所