專利名稱：比阿培南無菌粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種比阿培南及其無菌粉的制備方法。
背景技術(shù)：
比阿培南是新一代碳?xì)涿瓜╊惪股?，其化學(xué)名稱為6_[(4R，5S，6S)-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-2-羧基-7-氧代-I-氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚_2_烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α ] [1，2，4]三唑_4_鎗內(nèi)鹽，結(jié)構(gòu)如式I所示。其具有廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、需氧菌和厭氧菌均有較好的殺菌活性；對人DHP-I穩(wěn)定，無需和DHP-I抑制劑聯(lián)合使用，且對β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；藥物動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，毒性低，在治療感染性疾病領(lǐng)域有重要作用。目前，比阿培南的制備方法主要是使用式V的化合物為原料，脫除保護(hù)基而獲得，主要有以下幾種方法I.專利 CNlOl 121716 和文獻(xiàn) Toshio Kumagai，J. O. C.，1998,63 :8145-8149 報道了以鋅粉為催化劑，在PH為5. 6的磷酸鹽緩沖液中脫除保護(hù)基，后處理需經(jīng)吸附樹脂純化后得到產(chǎn)品，其中大量的洗脫液需要濃縮凍干，而碳?xì)涿瓜╊惢衔镌谌芤褐幸捉到?，很難大批量生產(chǎn)。2.文獻(xiàn) Kenneth J. Wildonger, Journal of antibiotics,1993,46 (12)1866-1882報道了以Pd(OH)2為催化劑，在磷酸鹽緩沖液中脫除保護(hù)基，經(jīng)離子交換樹脂Dowex 50-X4純化、濃縮、凍干后得到產(chǎn)品，收率低于30%。上述專利和文獻(xiàn)中的方法都需要樹脂純化方式處理，步驟繁瑣且收率較低，非常不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。提供一種操作簡單，收率較高的比阿培南制備方法是非常需要的。
權(quán)利要求
1.一種比阿培南的制備方法，其包括如下步驟 以式II的6-[ (4R，5S，6S) -6-[ (IR)-I-羥基乙基-4-甲基-2-對硝基芐氧羰基_7_氧代_1_氣雜二環(huán)[3. 2. O]庚_2_稀-3-基]硫基_6，7- 二氧-5H-卩比唑并[1，2- α ] [I, 2,4]三唑-4-鎗氯化物為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合液中，加入堿性物質(zhì)，以鈀碳為催化劑，與氫氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙醇，過濾收集式I的比阿培南粗品，
2.權(quán)利要求I所述的比阿培南的制備方法，其中，所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃。
3.權(quán)利要求I或2所述的比阿培南的制備方法，其中，所述的堿性物質(zhì)選自2，6-二甲基吡啶。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的比阿培南的制備方法，其中，反應(yīng)溫度為5-30°C，優(yōu)選10-20。。。
5.一種比阿培南無菌粉末的制備方法，包括如下步驟 a)以式II的6-[(41 ，55，65)-6-[(11 )-1-羥基乙基-4-甲基_2_對硝基芐氧羰基_7-氧代-I-氣雜_■環(huán)[3. 2. O]庚_2_稀-3-基]硫基-6, 7- _■氧-5H-卩比卩坐并[I，2_ α ][1,2,4]三唑-4-鎗氯化物為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合液中，加入堿性物質(zhì)，以鈀碳為催化劑，與氫氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙醇，過濾收集式I的比阿培南粗品； b)將步驟a中得到的比阿培南粗品溶于pH為3-6的注射用水，向其中加入活性炭，濾去活性炭后濾液用微孔濾膜過濾，濾液中加入乙醇，攪拌析晶，過濾得到比阿培南無菌粉。
6.權(quán)利要求5所述的比阿培南無菌粉末的制備方法，其中，步驟a中所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃。
7.權(quán)利要求5或6所述的比阿培南無菌粉末的制備方法，其中，步驟a中所述的堿性物質(zhì)選自2，6-二甲基吡啶。
8.權(quán)利要求5-7中任一項所述的比阿培南無菌粉末的制備方法，其中，步驟b中pH為3-6的注射用水使用乙酸調(diào)節(jié)其pH值；所述的pH值優(yōu)選4-4. 5。
9.權(quán)利要求5-8中任一項所述的比阿培南無菌粉末的制備方法，其中，步驟b中注射用水預(yù)先加熱到40-80度，優(yōu)選40-60度，更優(yōu)選60度。
10.權(quán)利要求5-9中人一項所述的比阿培南無菌粉末的制備方法，其中，步驟b中注射用水和乙醇的體積比為I : 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及比阿培南無菌粉的制備方法，具體為在比阿培南粗品的制備過程中，使用堿性物質(zhì)2，6-二甲基吡啶，使得反應(yīng)后處理簡便，收率較高；比阿培南無菌粉的制備過程中采用乙酸調(diào)節(jié)水的pH值，增加比阿培南在水中的溶解性和穩(wěn)定性，制備得到的比阿培南無菌粉收率較高，質(zhì)量可控。
文檔編號C07D519/06GK102617611SQ20111003067
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者夏春光, 張喜全, 張愛明 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司