專利名稱：制備抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的方法。
背景技術(shù)：
阿莫曲坦(Almotriptan)，化學(xué)名為3_[2_( 二甲胺)乙基]_5_ (卩比咯烷-I-基磺酰甲基)-IH-吲哚，系西班牙艾美羅公司研發(fā)的5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，用于治療有或無先兆的偏頭痛。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.制備抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的方法，其特征在干，包括如下步驟以N-保護(hù)-3，5- ニ取代吲哚衍生物為起始原料，分別脫除R1和R2，或者同時(shí)脫除R1和R2，然后從反應(yīng)體系中收集阿莫曲坦； 所述的N-保護(hù)-3，5-ニ取代吲哚衍生物的化學(xué)式如(I)所示； \
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的N-保護(hù)_3，5-ニ取代吲哚衍生物包括 III-I 2-[1_芐基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]こ腈、 II1-2 2-[I-三甲基硅こ氧甲基-3-(2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺?；量┩閉こ腈、 III-3 2-[1_三氟こ?；?3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙月青、 III-42-[I-對(duì)甲苯磺?；?3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺?；量┩閉乙月青、 IV-I1-[1_芐基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺?；量┩?、 IV-2 1-[1_三甲基硅こ基氧甲基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯燒、 IV-3 1-[1_三氟こ酰基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺?；量┩椤? IV-4 1-[1_對(duì)甲苯磺?；?3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺?；量┩?、
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，分別脫除R1和R2的方法，包括如下步驟 (1)將式(I)所示的化合物，在溶劑A中，與堿的水溶液加熱回流反應(yīng)12 24h，然后收集脫除了 R2的式(I)所示的化合物； (2)然后在溶劑B中，將步驟(I)獲得的產(chǎn)物，在催化劑存在下，_5°C 100°C反應(yīng)，IOmin 24h，脫除式(I)所示的化合物的R1，再從反應(yīng)產(chǎn)物中收集阿莫曲坦； 所述的催化劑選自路易斯酸、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇理、碳酸銫或氟化四丁基銨，當(dāng)所述的催化劑選自叔丁醇鉀四氫呋喃液時(shí)，通入氧氣，20 35°C反應(yīng)IOmin IOh ；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的溶劑A選自醇類，所述的溶劑B選自苯、甲苯、ニ氯甲烷、三氯甲烷、DMS0、四氫呋喃或甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的堿的水溶液選自氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸鉀水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的堿的水溶液的濃度為lmol/1 10mol/l，堿與式(I)所示的化合物的摩爾比為1 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸選自三氯化鋁、三溴化硼或三溴化磷。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，催化劑與步驟(I)的產(chǎn)物的摩爾比為I : I 10 : I。
9.根據(jù)權(quán)利要求3 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物為2-[I-芐基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基-2-磺?；量┩閉こ腈(III-I)或2-[I-三 甲基硅こ氧甲基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]こ腈(111-2)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，同時(shí)脫除R1和R2的方法，包括如下步驟 (I)將式(I)所示的化合物，在溶劑A中，與堿的水溶液加熱回流反應(yīng)12 24h，然后收集脫除了 R1和R2的式(I)所示的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的溶劑A選自醇類。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的堿的水溶液選自氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸鉀水溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的堿的水溶液的濃度為lmol/1 10mol/l，堿與式(I)所示的化合物的摩爾比為1 10。
14.據(jù)權(quán)利要求10 13任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物為2- [I-三氟こ?；?3- (2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺?；量┩閉こ腈或2- [I-對(duì)甲苯磺?；?3-(2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]こ臆。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的方法，包括如下步驟以N-保護(hù)-3，5-二取代吲哚衍生物為起始原料，分別脫除R1和R2，或者同時(shí)脫除R1和R2，然后從反應(yīng)體系中收集阿莫曲坦；本發(fā)明的方法，安全，反應(yīng)條件溫和，操作容易，收率較高，原料廉價(jià)易得，且三廢處理容易，便于工業(yè)化實(shí)施。所述的N-保護(hù)-3，5-二取代吲哚衍生物的化學(xué)式如(I)所示。
文檔編號(hào)C07F7/10GK102775391SQ20111012305
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者于圓圓, 李建其, 王偉, 金華 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院