專利名稱：制備吉西他濱鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸吉西他濱的方法。
背景技術(shù)：
CN1047177C公開了一種制備鹽酸吉西他濱的方法，該方法包括a)在不加入任何水的條件下，在甲醇或乙醇存在下用0. 1-0. 5摩爾當量的具有 I-SfC1-Qg基的有機胺將β-1- ’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲?；?D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脫保護；b)用鹽酸和一種選自丙酮、乙腈、四氫呋喃、丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇，和異丙醇的溶劑處理得到的溶液；和c)回收生成的固體吉西他濱鹽酸鹽。驗證該方法，發(fā)現(xiàn)其收率難以重現(xiàn)，甚至遠低于專利中所公開的水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備鹽酸吉西他濱的方法，該方法包括a)在不加入任何水的條件下，在甲醇存在下用0. 6-0. 7摩爾當量的二乙基胺將 β-1- ’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脫保護，其中每克甲醇0-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲?；?0-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用55 65ml甲醇，優(yōu)選使用60ml ；b)用鹽酸和異丙醇的溶劑處理得到的溶液；和c)回收生成的固體吉西他濱鹽酸鹽。優(yōu)選地，甲醇和異丙醇的比例為1 1。較現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明極大地提高了鹽酸吉西他濱的產(chǎn)率，取得了意料不到的技術(shù)效果。
具體實施例方式為了詳盡的說明本發(fā)明，特給出如下實施例，但不意味著對本發(fā)明的限定。參考例一β -1-(2，-脫氧-2，，2，- 二氟-3，，5，- 二 -0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (7mL)中攪成淤漿?；旌臀镌跀嚢柘录訜岬?0°C至60°C持續(xù)6小時。為離析產(chǎn)品，混和物冷卻到室溫，加入異丙醇(7mL)，通過加濃鹽酸(0. 30mL)調(diào)節(jié)混和物PH到pH 1.5。攪拌2 3分鐘后，形成沉淀。在0°C至5°C下繼續(xù)攪拌1小時；然后過濾混和物，形成的產(chǎn)品(0.09g)收率為59重量百分比?？梢?，重復(fù)CN1047177C實施例5的操作，但是難以重現(xiàn)其產(chǎn)量及收率。實施例一
β -1-(2’ -脫氧-2’，2’ - 二氟-3’，5’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (13. 2mL)中攪成淤漿?；旌臀镌跀嚢柘录訜岬?0°C至60°C持續(xù)6小時。為離析產(chǎn)品，混和物冷卻到室溫，加入異丙醇(13. 2mL)，通過加濃鹽酸(0. 30mL) 調(diào)節(jié)混和物PH到pH 1.5。攪拌2 3分鐘后，形成沉淀。在0°C至5°C下繼續(xù)攪拌1小時； 然后過濾混和物，形成的產(chǎn)品(0. 107g)收率為70重量百分比。實施例二β -1- (2 ’ -脫氧-2 ’，2 ’ - 二氟-3 ’，5 ’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (14. 4mL)中攪成淤漿?；旌臀镌跀嚢柘录訜岬?0°C至60°C持續(xù)6小時。為離析產(chǎn)品，混和物冷卻到室溫，加入異丙醇(14. 4mL)，通過加濃鹽酸(0. 30mL) 調(diào)節(jié)混和物PH到pH 1.5。攪拌2 3分鐘后，形成沉淀。在0°C至5°C下繼續(xù)攪拌1小時； 然后過濾混和物，形成的產(chǎn)品(0. 132g)收率為86重量百分比。實施例三β -1- (2 ’ -脫氧-2 ’，2 ’ - 二氟-3 ’，5 ’ - 二 -0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (15. 6mL)中攪成淤漿?；旌臀镌跀嚢柘录訜岬?0°C至60°C持續(xù)6小時。為離析產(chǎn)品，混和物冷卻到室溫，加入異丙醇(15. 6mL)，通過加濃鹽酸(0. 30mL) 調(diào)節(jié)混和物PH到pH 1.5。攪拌2 3分鐘后，形成沉淀。在0°C至5°C下繼續(xù)攪拌1小時； 然后過濾混和物，形成的產(chǎn)品(0. 122g)收率為80重量百分比。
權(quán)利要求
1.制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，包括a)在不加入任何水的條件下，在甲醇存在下用0.6-0.7摩爾當量的二乙基胺將 β _1-(2’ -脫氧-2’，2’ - 二氟-3’，5’ - 二-0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脫保護，其中每克β-1-(2’_脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用55 65ml甲醇；b)用鹽酸和異丙醇的溶劑處理得到的溶液；和c)回收生成的固體吉西他濱鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中每克甲醇β-1-(2'-脫氧-2’，2’ - 二氟-3’， 5’ - 二 -0-苯甲?；?D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用60ml甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中甲醇和異丙醇的比為1 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸吉兩他濱的方法，包括a)在不加入任何水的條件下，在甲醇存在下投入原料進行反應(yīng)；b)用鹽酸和異丙醇的溶劑處理得到的溶液；和c)回收生成的固體吉西他濱鹽酸鹽，本發(fā)明極大地提高了鹽酸吉西他濱的產(chǎn)率。
文檔編號C07H1/00GK102453064SQ20111018120
公開日2012年5月16日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者李強, 洪文華, 肖軍 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司