專利名稱：一種依澤替米貝和其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種依澤替米貝和其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
依澤替米貝(Ezetimibe，式III)，化學(xué)名為(3R，4S)-1-4-(4_ 氟苯基)-3- (3S) -3- [3- (4-氟苯基)-3-羥苯基丙基]-4- (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是先靈葆雅公司與默克公司合作，共同研制開發(fā)的一種新型的降血脂藥，于2002年底經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Zetia。專利US5631365和US6627757報(bào)道，依澤替米貝可由化合物I_a，在催化量的Corey試劑存在下，用硼烷還原后，再經(jīng)鈀碳脫芐得到(路線I)。此方法中，還原后得到的產(chǎn)物中含有8-10%的異構(gòu)體如式ΙΙ-b所示。其中，ΙΙ-a是需要的依澤替米貝中間體，而ΙΙ-b是不需要的中間體構(gòu)型，且這種構(gòu)型的中間體很難除去。如果要得到純度很高的依澤替米貝原料藥，后處理就很困難。
權(quán)利要求
1.一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機(jī)堿的作用下，將化合物I和氫氣進(jìn)行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可； 其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護(hù)酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護(hù)基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎(jiǎng)得主日本科學(xué)家野依良治發(fā)明的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的釕-雙膦-雙胺催化劑中，所述的雙膦配體為BINAP，TangPhos, SEHGPHOS, DuPhos或它們的衍生物；所述的雙胺化合物為1，2-二胺類化合物，其為手性或非手性。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的雙胺化合物為(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-l，2-二苯基乙二胺。
4.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑為 RuCl2 [ (R)-xylbinap] ((R)-daipen),其結(jié)構(gòu)如下所示
5.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的R為保護(hù)酚羥基的娃基保護(hù)基、烷基保護(hù)基、芳烷基保護(hù)基或?；Ｗo(hù)基。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的硅基保護(hù)基為叔丁基二甲基娃基或三甲基硅基。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的芳烷基保護(hù)基為芐基。
8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的烷基保護(hù)基為C1 C3烷基。
9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的?；Ｗo(hù)基為C1 C3烷基-?；?。
10.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和四氫呋喃中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與化合物I的體積質(zhì)量比為5暈升I克 20暈升I克。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與化合物I的質(zhì)量比為10暈升I克 15暈升I克。
14.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為I : 5 I : 50。
16.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為 I : 10 I : 20。
17.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為I : 100 I : 10000。
18.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為I : 500 I : 3000。
19.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時(shí)的氫氣的壓力為10 40atm。
20.如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時(shí)的氫氣的壓力為2O 30atm。
21.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為20 50°C ;所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間以HPLC監(jiān)測原料反應(yīng)完為止。
22.如權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為 30 40°C。
23.一種如式III所示的依澤替米貝的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)按照權(quán)利要求I 22任一項(xiàng)所述的制備方法制備化合物II(2)將步驟(I)得到的化合物II進(jìn)行脫去酚羥基的保護(hù)基R的反應(yīng)，即可；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟有機(jī)溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機(jī)堿的作用下，將化合物I和氫氣進(jìn)行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可；其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護(hù)酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護(hù)基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎(jiǎng)得主日本科學(xué)家野依良治發(fā)明的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的光學(xué)純度、收率及純度均很高，后處理操作方便，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/08GK102952055SQ20111023488
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者白君林, 張曉娟, 熊飛, 李文革 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司